EA030679B1 - Соединения и способы лечения гриппа - Google Patents
Соединения и способы лечения гриппа Download PDFInfo
- Publication number
- EA030679B1 EA030679B1 EA201270077A EA201270077A EA030679B1 EA 030679 B1 EA030679 B1 EA 030679B1 EA 201270077 A EA201270077 A EA 201270077A EA 201270077 A EA201270077 A EA 201270077A EA 030679 B1 EA030679 B1 EA 030679B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- virus
- influenza
- compound
- nitazoxanide
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 67
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 230000035800 maturation Effects 0.000 claims abstract description 18
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 18
- FDTZUTSGGSRHQF-UHFFFAOYSA-N Desacetyl-nitazoxanide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 FDTZUTSGGSRHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid [2-[[(5-nitro-2-thiazolyl)amino]-oxomethyl]phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 claims description 87
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 59
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 claims description 26
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 26
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 claims description 26
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 25
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 claims description 25
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 21
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 claims description 21
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical group CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 claims description 21
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 19
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 claims description 18
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 claims description 14
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 9
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 8
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 108010093857 Viral Hemagglutinins Proteins 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 claims description 5
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 claims description 5
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 4
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 claims description 4
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 claims description 3
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 claims description 3
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 206010069767 H1N1 influenza Diseases 0.000 claims 3
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 claims 3
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 claims 3
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 claims 3
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 claims 2
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 claims 2
- XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N peramivir Chemical compound CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N 0.000 claims 2
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 claims 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 135
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 47
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 47
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 47
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 47
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 26
- VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N (e)-n-[(2s,3r,4r,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5s,6s)-3-acetamido-5-amino-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[2-[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl]-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]-5-methylhex-2-enamide Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)C(O)C[C@@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H]([C@@H](O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)C=CC(=O)NC1=O VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N 0.000 description 25
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 25
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 24
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 22
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- -1 glucoheptanoate Chemical compound 0.000 description 20
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 15
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 14
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 description 10
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 10
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 9
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 8
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 8
- 101001051093 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 8
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 8
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 8
- 102000043555 human LDLR Human genes 0.000 description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 8
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 6
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 6
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 6
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 6
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 6
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 6
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N swainsonine Chemical compound C1CC[C@H](O)[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N 0.000 description 6
- 229960005566 swainsonine Drugs 0.000 description 6
- FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N swainsonine Natural products C1CCC(O)C2C(O)C(O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 6
- QLHLYJHNOCILIT-UHFFFAOYSA-N 4-o-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 1-o-[2-[4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-4-oxobutanoyl]oxyethyl] butanedioate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCC(=O)OCCOC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O QLHLYJHNOCILIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010090665 Mannosyl-Glycoprotein Endo-beta-N-Acetylglucosaminidase Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000334993 Parma Species 0.000 description 4
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 4
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 4
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000027380 protein glycosylation in Golgi Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 101100072149 Drosophila melanogaster eIF2alpha gene Proteins 0.000 description 3
- 108700041152 Endoplasmic Reticulum Chaperone BiP Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 101150112743 HSPA5 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 2
- 101000895926 Streptomyces plicatus Endo-beta-N-acetylglucosaminidase H Proteins 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBPHBLDGMYKMKY-BDVNFPICSA-N (2R,3R,4R,5S)-6-(methoxyamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CONC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO RBPHBLDGMYKMKY-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-L 4-nitrophenyl phosphate(2-) Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OP([O-])([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010055851 Acetylglucosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 241000004176 Alphacoronavirus Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100028735 Dachshund homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021451 Endoplasmic reticulum chaperone BiP Human genes 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017913 Gastroenteritis rotavirus Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229940121672 Glycosylation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000915055 Homo sapiens Dachshund homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNNRKMBDANLMQE-AOHLVXKPSA-N N[C@@H](CS)C(=O)O.N[C@@H](CC[35S]C)C(=O)O Chemical compound N[C@@H](CS)C(=O)O.N[C@@H](CC[35S]C)C(=O)O KNNRKMBDANLMQE-AOHLVXKPSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005877 Peptide Initiation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010044843 Peptide Initiation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000017304 Ruaghas Nutrition 0.000 description 1
- 241000554738 Rusa Species 0.000 description 1
- 101100111629 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) KAR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000019199 alpha-Mannosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010012864 alpha-Mannosidase Proteins 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000000531 effect on virus Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960001911 glucosamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150028578 grp78 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001894 hemadsorption Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000006658 host protein synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 230000010189 intracellular transport Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000001466 metabolic labeling Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- UQEIFYRRSNJVDO-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 UQEIFYRRSNJVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 230000006491 negative regulation of transport Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001048 orange dye Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007828 protein synthesis assay Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005829 trimerization reaction Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L31/00—Semiconductor devices sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation; Processes or apparatus specially adapted for the manufacture or treatment thereof or of parts thereof; Details thereof
- H01L31/12—Semiconductor devices sensitive to infrared radiation, light, electromagnetic radiation of shorter wavelength or corpuscular radiation and specially adapted either for the conversion of the energy of such radiation into electrical energy or for the control of electrical energy by such radiation; Processes or apparatus specially adapted for the manufacture or treatment thereof or of parts thereof; Details thereof structurally associated with, e.g. formed in or on a common substrate with, one or more electric light sources, e.g. electroluminescent light sources, and electrically or optically coupled thereto
- H01L31/125—Composite devices with photosensitive elements and electroluminescent elements within one single body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Изобретение относится к способам лечения и предотвращения инфекции гриппа посредством ингибирования процессов созревания HA вируса гриппа с применением соединений, выбранных изОно также относится к комбинациям для лечения и предотвращения инфекции гриппа, содержащим соединения по изобретению и другие средства.
Description
Изобретение относится к способам лечения и предотвращения инфекции гриппа посредством ингибирования процессов созревания HA вируса гриппа с применением соединений, выбранных из
030679 B1
Оно также относится к комбинациям для лечения и предотвращения инфекции гриппа, содержащим соединения по изобретению и другие средства.
030679
Перекрестные ссылки на родственные заявки
По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США № 61/220891, зарегистрированной 26 июня 2009 года, включенной в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.
Уровень техники
Изобретение относится к способам и продуктам, использующих тиазолиды для лечения и предотвращения инфекции гриппа.
Грипп, высоко контагиозное острое респираторное заболевание, действующее на все возрастные группы, вызывает приблизительно 36000 смертельных случаев и более 226000 случаев госпитализации в год только в США. Классифицируемые (как типы A, B и C) по антигенным различиям в их нуклеопротеине и белке матрикса, вирусы гриппа включают РНК-вирусы с отрицательной цепью; тип A является наиболее клинически важным. Многие субтипы вируса гриппа A отличаются по двум своим поверхностным гликопротеинам, гемагглютинину ("HA") и нейраминидазе ("NA"), являющимся основными мишенями защитного иммунного ответа, и их обозначают по типу гемагглютинина (обозначаемому числом H) и нейраминидазы (обозначаемому числом N). HA и NA непрерывно меняются в результате антигенного дрейфа и антигенной изменчивости. Известны шестнадцать субтипов H (или "серотипов") и девять субтипов N.
Появление высоко патогенных штаммов вируса гриппа A, таких как новый свиной грипп H1N1, представляет особенно серьезную угрозу для здоровья людей во всем мире. В дополнение к наблюдению и ранней диагностике, попытки контролировать новые штаммы гриппа ускорили разработку и эффективных вакцин, и новых противовирусных лекарственных средств.
Гемагглютинин вируса гриппа A является тримерным гликопротеином, содержащим 3-9 Nсвязанных сиквонов гликозилирования на субъединицу в зависимости от штамма. HA исходно синтезируется и гликозилируется в эндоплазматической сети как предшественник массой 75-79 кДа (HA0), собирающийся в нековалентно связанные гомотримеры. Тримеры быстро транспортируются в комплекс Гольджи и достигают цитоплазматической мембраны, где встраивание HA инициирует процесс сборки и созревание вновь образующихся вирусных частиц. Непосредственно до встраивания в цитоплазматическую мембрану или одновременно с ним каждую субъединицу тримера протеолитически расщепляют на два гликопротеина, HA1 и HA2, остающиеся связанными дисульфидной связью.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к способам лечения и предотвращения вирусной инфекции посредством блокирования созревания вирусного гемагглютинина на стадии, предшествующей достижению устойчивости к расщеплению эндогликозидазой. Лечение и предотвращение осуществляют введением соединения, выбранного из
или его фармацевтически приемлемой соли, в отдельности или в комбинации с другими средствами. Соединения по изобретению проявляют противовирусную активность посредством нового механизма селективного блокирования созревания вирусного поверхностного белка HA, таким образом, нарушая внутриклеточный транспорт и встраивание в цитоплазматическую мембрану клетки-хозяина. Предварительные результаты позволяют предполагать, что соединения по изобретению составляют новый класс противовирусных лекарственных средств, эффективных против инфекции гриппа A. Настоящее изобретение также относится к препарату, содержащему соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, и эффективное количество дополнительного противовирусного средства, или иммуностимулятора, или вакцины, в качестве комбинированного препарата для раздельного, одновременного
- 1 030679
или последовательного применения в противовирусной терапии.
Краткое описание
Изобретение относится к способам, фармацевтическим композициям и комбинированным препаратам с применением тиазолидов по изобретению для лечения и предотвращения инфекции гриппа посредством ингибирования созревания HA вируса гриппа. В комбинированных препаратах, фармацевтических композициях и способах лечения по настоящему изобретению противовирусное средство может содержать от 1 до 4 соединений или препаратов, а также может включать вакцину и/или иммуностимулятор.
В одном из вариантов осуществления данное изобретение относится к фармацевтической композиции или подразумевает под собой таковую, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к комбинации или подразумевает под собой таковое, применимое для лечения гриппа, содержащее соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, и другое противовирусное средство.
В более конкретном варианте осуществления данное изобретение относится к комбинации или подразумевает под собой таковое, применимое для лечения гриппа, содержащее соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор нейраминидазы.
В еще более конкретном варианте осуществления данное изобретение относится к комбинации или подразумевает под собой таковое, применимое для лечения гриппа, содержащее соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, и иммуностимулятор.
В еще более конкретном варианте осуществления данное изобретение относится к комбинации или подразумевает под собой таковое, применимое для лечения гриппа, содержащее соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, и пегилированный интерферон.
В еще более конкретном варианте осуществления данное изобретение относится к комбинации или подразумевает под собой таковое, применимое для лечения гриппа, содержащее соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, и слитый белок рекомбинантной сиалидазы.
В еще более конкретном варианте осуществления данное изобретение относится к комбинации или подразумевает под собой таковое, применимое для лечения гриппа, содержащее соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, и вакцину.
В еще более конкретном варианте осуществления данное изобретение относится к комбинации или подразумевает под собой таковое, применимое для лечения гриппа, содержащее соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, и антисмысловой олигонуклеотид.
В еще более конкретном варианте осуществления данное изобретение относится к комбинации или подразумевает под собой таковое, применимое для лечения гриппа, содержащее соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, и другое противовирусное средство, где два средства вводят, В основном, одновременно.
В еще более конкретном варианте осуществления данное изобретение относится к комбинации или подразумевает под собой таковое, применимое для лечения гриппа, содержащее соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, и другое противовирусное средство, где два средства вводят, в основном, последовательно.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к способам лечения и предотвращения вирусной инфекции посредством введения соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к способам лечения и предотвращения вирусной инфекции посредством введения соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с иммуностимулятором.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к способам лечения и предотвращения вирусной инфекции посредством введения соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с ингибитором нейраминидазы.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к способам лечения и предотвращения вирусной инфекции посредством введения соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с вакциной.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к способам лечения и предотвращения вирусной инфекции посредством введения соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с антисмысловым олигонуклеотидом.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к способам лечения и предотвращения вирусной инфекции посредством введения соединения по изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с аналогом адамантина.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к комбинированному пакету или набору, применимому для лечения гриппа, содержащему соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор нейраминидазы.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к комбинированному пакету или
- 2 030679
набору, применимому для лечения гриппа, содержащему соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, и иммуностимулятор.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к комбинированному пакету или набору, применимому для лечения гриппа, содержащему соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, и аналог адамантина.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к комбинированному пакету или набору, применимому для лечения гриппа, содержащему соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, и слитый белок рекомбинантной сиалидазы.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к комбинированному пакету или набору, применимому для лечения гриппа, содержащему соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, и антисмысловой олигонуклеотид.
Подробное описание изобретения
Как используют в настоящем документе, следующие термины обладают указанными значениями.
Как применяют в настоящем документе, если не указано иначе, термин "один или несколько заместителей" относится к числу возможных заместителей от одного до максимального числа на основании числа доступных участков связывания.
Как применяют в настоящем документе, термин "лечение" относится к реверсированию, облегчению, ингибированию прогрессирования или предотвращению нарушения или состояния, к которому применяют такой термин, или одного или нескольких симптомов такого состояния или нарушения. Как применяют в настоящем документе, термин "лечение" относится к действию лечения так, как обозначают "лечение" непосредственно выше.
Термины "комбинация", "комбинированное лечение" и "котерапия" включают введение соединения по изобретению и другого средства в качестве части конкретной схемы лечения, предназначенной для предоставления положительного воздействия от согласованного действия данных терапевтических средств. Положительное воздействие комбинации включает, в качестве неограничивающих примеров, фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное действие, обусловленное комбинацией терапевтических средств. Введение данных терапевтических средств в комбинации, как правило, осуществляют в течение определенного периода времени (как правило, минуты, часы, дни или недели, в зависимости от выбранной комбинации).
Как правило, "комбинированное лечение" не предназначено для включения введения двух или более из данных терапевтических средств в качестве части раздельных монотерапевтических схем лечения, случайно и произвольно приводящих к комбинации по настоящему изобретению. "Комбинированное лечение" предназначено для включения введения терапевтических средств, в основном, одновременным образом или последовательным образом. В основном, одновременное введение можно осуществлять, например, введением одной капсулы, содержащей фиксированное соотношение терапевтических средств, или введением одной капсулы для каждого из терапевтических средств. И последовательное, и, в основном, одновременное введение терапевтических средств можно осуществлять любым подходящим способом, включая в качестве неограничивающих примеров пероральные способы, внутривенные способы, внутримышечные способы и прямую абсорбцию через ткани слизистой оболочки. Терапевтические средства можно вводить одним и тем же способом или различными способами. Например, первое терапевтическое средство из выбранной комбинации можно вводить внутривенной инъекцией, в то время как другие терапевтические средства из комбинации можно вводить перорально. Альтернативно, например, все терапевтические средства можно вводить перорально или все терапевтические средства можно вводить внутривенной инъекцией. Порядок, в котором вводят терапевтические средства, может являться критичным или может являться некритичным. "Комбинированное лечение" также может включать введение терапевтических средств, как описано выше, в дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами (в качестве неограничивающих примеров, такими как различные противовирусные средства, вакцины или иммуностимуляторы), а также безмедикаментозными способами терапии, включая питательные добавки.
Термин "соли" применяют в его широчайшем смысле. Например, термин соли включает кислые и основные соли с ионами настоящего соединения. В некоторых вариантах осуществления термин соль может являться подклассом, обозначаемым как фармацевтически приемлемые соли, являющиеся солями настоящих соединений, обладающими фармакологической активностью и не являющимися биологически или иным образом нежелательными. Во всех вариантах осуществления с кислотами могут образовываться соли, такие как, в качестве неограничивающих примеров, кислые соли, галогениды, ацетат, адипинат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфоросульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид гидробромид, йодогидрат, 2гидроксиэтан сульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, никотинат, оксалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Во всех вариантах осуществления с основаниями могут образовываться соли, такие как, в качестве неограничивающих примеров, гидроксид, соли аммония, соли щелочных металлов, такие как литиевые, натриевые и калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как
- 3 030679
кальциевые, магниевые соли, соли алюминия, соли с органическими основаниями, такими как аммиак, метиламин, диэтиламин, этаноламин, дициклогексиламин, N-метилморфолин, N-метил-О-глюкамин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин и лизин.
Основные азотосодержащие группы можно кватернизировать средствами, включающими галогениды низших алкилов, такими как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; галогениды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенэтилбромиды.
Как применяют в настоящем документе, термины "терапевтически приемлемая соль" и "фармацевтически приемлемая соль" представляют соли и цвиттерионные соли соединений по настоящему изобретению, растворимые в воде или масле или дисперсные; подходящие для лечения заболевания без чрезмерной токсичности, раздражения и аллергического ответа;
соответствующие пригодному соотношению польза/риск; и эффективные для их предполагаемого применения. Соли можно получать при конечном выделении и очистке соединений или раздельно посредством реакции соответствующего соединения в форме свободного основания с подходящей кислотой. Общепринятые кислые соли присоединения включают ацетат, адипинат, альгинат, L-аскорбат, аспартат, бензоат, бензол сульфонат (бесилат), бисульфат, бутират, камфорат, камфоросульфонат, цитрат, диглюконат, формиат, фумарат, гентизинат, глутарат, глицерофосфат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, йодогидрат, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, малонат, DL-соль миндальной кислоты, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталенсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфонат, пикрат, пивалат, пропионат, пироглютамат, сукцинат, сульфонат, пируват, L-пируват, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат (п-тозилат) и ундеканоат. Кроме того, основные группы в соединениях по настоящему изобретению можно кватернизировать метил-, этил-, пропил- и бутилхлоридами, бромидами и йодидами; диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфатами; децил-, лаурил, миристил и стеарилхлоридами, бромидами и йодидами; и бензил- и фенэтибромидами. Примеры кислот, которые можно применять для образования терапевтически приемлемых солей присоединения, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Соли также можно получать координированием соединений с щелочным металлом или щелочноземельным ионом. Таким образом, настоящее изобретение подразумевает под собой натриевые, калиевые, магниевые и кальциевые соли соединений по настоящему изобретению и т.п.
Основные соли присоединения можно получать при конечном выделении и очистке соединений посредством реакции карбоксильной, фенольной или схожей группы с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат металла, или с аммиаком или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Катионы терапевтически приемлемых солей включают литий, натрий, калий, кальций, магний и алюминий, а также нетоксичные катионы четвертичных аминов, такие как аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, У^дибензилфенэтиламин, 1-эфенамин и Н№-дибензилэтилендиамин. Другие общепринятые органические амины, применимые для образования основных солей присоединения, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.
Термин "сольваты" применяют в его широчайшем смысле. Например, термин "сольваты" включает гидраты, образующиеся, когда соединение по настоящему изобретению содержит одну или несколько связанных молекул воды.
Термин "носитель" применяют в его широчайшем смысле. Например, термин "носитель" относится к любым носителям, разбавителям, эксципиентам, увлажнителям, буферным средствам, суспендирующим средствам, смазкам, адъювантам, средствам, системам доставки, эмульгаторам, разрыхлителям, абсорбентам, консервантам, поверхностно-активным веществам, красителям, ароматизаторам и подсластителям. В некоторых вариантах осуществления носитель может являться фармацевтически приемлемым носителем, термин - более узкий, чем носитель, т.к. термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает нетоксичный, являющийся пригодным для применения в фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в фармацевтически приемлемом носителе эффективное количество по меньшей мере одного соединения по изобретению.
Термин "эффективное количество" применяют в его широчайшем смысле. Например, термин относится к количеству, необходимому для получения желаемого эффекта.
Подробное описание изобретения
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение воздействует на созревание вирусного гемагглютинина и дает возможность нарушать продукцию инфекционных вирусных частиц на стадии, отличающейся от таковой, предусмотренной доступными в настоящее время противогриппозными лекарственными средствами. В другом варианте осуществления изобретение относится к способам лечения
- 4 030679
и предотвращения вирусной инфекции у людей и других млекопитающих посредством введения эффективных количеств соединения по изобретению или позволяют предполагать таковые. Одним таким соединением является нитазоксанид (1), лицензированный в США препарат для лечения инфекционного гастроэнтерита, в настоящее время проходящий фазу II клинических испытаний для лечения хронического гепатита C в США и за их пределами. Показано, что лекарственное средство является безопасным и эффективным даже при применении в течении года, и в любое время в будущем можно начинать фазу II клинических испытаний для лечения гриппа. В последнее время в клинических испытаниях продемонстрировали коммерчески доступные фармацевтические составы нитазоксанида для лечения ротавирусного гастроэнтерита и хронического гепатита B и C.
Экспериментальные способы Материалы и способы Материалы
Нитазоксанид (NTZ, 1), тизоксанид (TIZ, 2) и аналоги тиазолида и контрольное соединение свайнсонин (SW) (Sigma-Aldrich) растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO). Туникамицин (TM) и 1дезоксиманноджиримицин (DMJ) (Sigma-Aldrich) растворяли в водном растворе.
Способы для исследований гриппа
Культура клеток, обработка и трансфекция - клетки Мадин-Дарби почек собаки (MDCK) и альвеолярные типа II-подобные эпителиальные клетки человека A549, T-лимфобластные клетки Jurkat и моноцитарные лейкозные клетки U397 выращивали при 37°C в атмосфере 5% CO2 в RPMI 1640 (Invitrogen), дополненной 10% эмбриональной телячьей сывороткой (FCS), 2 мМ глутамином и антибиотиками.
Тестируемые соединения добавляли непосредственно после 1-часового периода адсорбции и хранили в среде для культивирования в течение всего времени эксперимента, если не указано иначе. Контроли получали эквивалентные количества средства, не влияющие на жизнеспособность клетки или репликацию вируса. Жизнеспособность клетки определяли посредством анализа превращения 3-(4,5диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромида (MTT) в MTT формазан (Sigma-Aldrich), как описано ранее. Микроскопическое исследование инфицированных имитацией или инфицированных вирусом клеток осуществляли с применением микроскопа Leica DM-IL, и изображения записывали на камеру Leica DC 300 с применением программного обеспечения Leica Image-Manager500.
Для экспериментов с трансфекцией клетки MDCK, высеваемые на камеры с покровными стеклами LabTekII (Nunch-Thermo Fisher Scientific Inc.), временно трансфицировали плазмидой с меченным зеленым флуоресцентным белком (GFP) дефектным по интернализации мутантом рецептора липопротеинов низкой плотности человека (hLDLR) (плазмида LDLR-A18-GFP, любезно предоставленная E. RodriguezBoulan, Cornell University New York, NY) с применением липофектамина 2000 (Invitrogen) по инструкциям производителя.
Получение вируса, инфицирование и титрование - для данного исследования применяли четыре различных вируса гриппа A, H1N1 A/PR/8/34 (PR8) и A/WSN/33 (WSN), и H3N2 A/Firenze/7/03 (A/FI) млекопитающих и низкопатогенный птичий штамм H5N9 A/Ck/It/9097/97 (A/Ck), а также вирус гриппа B, клинический изолят B/Parma/3/04. Вирусы гриппа A/Firenze/7/03, A/Ck/It/9097/97 и B/Parma/3/04 любезно предоставлены Dr. Isabella Donatelli, Istituto Superiore di Sanita', Rome, Italy. Птичий штамм A/Ck/lt/90 97/97 выделяли после исходного пассажа гомогенатов органов курицы в 10-дневные несодержащие специфических патогенов (SPF) яйца курицы с зародышем. Вирусы гриппа А выращивали в аллантоисной полости 8-дневных яиц с зародышем. После 48 ч при 37°C собирали аллактоисную жидкость и центрифугировали при 5000 об/мин в течение 30 мин для удаления продуктов распада клеток, и титры вируса определяли титрованием гемагглютинина и анализом розеткообразования в соответствии со стандартными способами. Конфлюэнтные клеточные монослои инфицировали вирусом гриппа в течение 1 ч при 37°C при множественности заражения (m.o.i.) 5 клеток HAU/105, если не указано иначе. После периода абсорбции (время 0) удаляли вирусный инокулят, и клеточные монослои три раза промывали фосфатно-солевым буфером (PBS). Клетки хранили при 37°C в среде для культивирования RPMI 1640, содержащей 2% эмбриональную телячью сыворотку. Для получения многоступенчатых кривых роста вируса инфицированные клетки инкубировали в той же среде, содержащей 1 мкг/мл трипсина IX (SigmaAldrich). Урожай вируса определяли титрованием гемагглютинина через 2:4 или 48 ч после инфицирования (p.i.). Для анализа инфективности вируса PR8 выращиваемые в 96-луночных планшетах клетки MDCK инокулировали серийными разведениями суспензии вируса в присутствии 1 мкг/мл трипсина в течение 48 ч при 37°C и определяли TCID50 (50% инфицирующую дозу в культуре ткани), как описано. Альтернативно, титры вируса определяли на клетках MDCK, подсчитывая количества флуоресцентных клеток после инфицирования и непрямого иммунофлуоресцентного окрашивания с антителами против
- 5 030679
гриппа A/PR/8/34 (анти-PRS, любезно предоставленные E. Rodriguez - Boulan, Cornell University New York, NY). Титры соответствующим образом выражали как ffu (вызывающие флуоресценцию единицы)/мл.
Метаболическое мечение, анализ синтеза белка и зестерн-блоттинг - инфицированные имитацией или инфицированные вирусом гриппа клетки метили 10 мкКи/мл [35S]-метионин-цистеина ([35S]Met/Cys, смесь для in vitro мечения клеток Redivue Pro-Mix 35S; GE Healthcare) в течение указанного времени после 30 мин выращивания на среде без метионина/цистеина. Для экспериментов по вытеснению метки клетки метили [35S]-Met/Cys (100 мкКи/мл) в течение 15 мин после 30 мин выращивания на среде без метионина/цистеина. В конце мечения клетки высевали в полную среду, содержащую 10 мМ холодного метионина и 1 мМ циклогексимида в течение различного времени в отсутствие или присутствии TIZ. Вытеснение метки прекращали, помещая клетки на лед. После лизиса клеток в буфере RIPA (150 мМ NaCl, 10 мМ Tris-HCl pH 7,5, 4 мМ ЭДТА, 1% Тритон Х-100, 600 мМ KCl), содержащем 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF) и смесь ингибиторов протеаз (PIC; Roche Diagnostics GmbH), образцы, обладающие одинаковой радиоактивностью, разделяли электрофорезом в ПААГ в присутствии SDS (3% концентрирующий гель, 10% разделяющий гель) и обрабатывали для авторадиографии, как описано. Авторадиографические паттерны визуализировали и количественно оценивали на Typhoon-8600 Imager (Molecular Dynamics, Amersham Pharmacia Biotech) и получали изображения с применением программного обеспечения ImageQuant (Amersham Pharmacia Biotech) (анализ MDP).
Для анализа встраиваемых в вирусные частицы белков инфицированные PR8 или инфицированные имитацией клетки MDCK, обработанные TIZ, ТМ или средством после адсорбции вируса метили, [35S]Met/Cys (25 мкКи/мл, 21-часовое мечение) через 3 ч p.i. в присутствии лекарственных средств. Через 24 ч p.i. собирали супернатанты культур клеток и подвергали центрифугированию при 13000 об/мин в течение 10 мин для удаления продуктов распада клеток и затем ультрацентрифугированию при 45000 об/мин (ультрацентрифуга Beckman XL-100K, ротор 70.1Ti; Beckman Coulter Inc.) в течение 2 ч. Содержащие вирусные частицы осадки ресуспендировали в буфере для образцов Лемли, и радиоактивно меченые белки разделяли электрофорезом в 10% ПААГ в присутствии SDS, и исследовали посредством авторадиографии после воздействия флюорографического реагента Amplify™ (GE Healthcare).
Авторадиографические паттерны визуализировали, как описано выше.
Для анализ вестерн-блоттингом клетки лизировали холодным солевым буфером для экстракции (HSB), содержащим 2 мМ дитиотреитола (DTT), 1 мМ PMSF, 1 мМ ортованданата, 20 мМ βглицерофосфата, 1 мМ п-нитрофенилфосфата (pNPP) и PIC, или буфером RIPA, содержащим 1 мМ PMSF и PIC. Экстракты из целых клеток (30 мкг) разделяли электрофорезом в ПААГ в присутствии SDS, проводили блоттинг с нитроцеллюлозой и инкубировали фильтры с поликлональными антителами против фосфо Ser51-eIF2a (p-eIF2a, Calbiochem), против eIF2a (FL-315, Santa Cruz Biotechnology) и антителами против гриппа A/PR/8/34 или моноклональными анти-HA (IVC102; Biodesign Inc.) и анти-Grp78/BiP (Stressgene) антителами с последующим добавлением меченных пероксидазой антител IgG против кролика или IgG против мыши (Super Signal detection kit; Pierce). Количественное определение белков проводили анализом Versadoc-1000 с применением программного обеспечения Quantity One, доступного в BIO-RAD Laboratories.
Иммунопреципитация HA0 - инфицированные PR3 или инфицированные имитацией клетки MDCK, обработанные 10 мкг/мл TIZ или контрольным разбавителем после адсорбции вируса, метили через 5 или 6 ч p.i. [35S] -Met/Cys (70 мкКи/мл, 4-часовое мечение) после 30 мин выращивания в среде без метионина/цистеина. После лизиса в буфере RIPA в присутствии PIC и 1 мМ PMSF продукты распада клеток удаляли центрифугированием на холоде при 13000 об/мин в течение 10 мин. Радиоактивно меченые лизаты (50 мкл) инкубировали с моноклональными антителами против HA (IVC102; Biodesign Inc.) в буфере RIPA, содержащем 1 мМ PMSF, PIC и протеин-Л-сефарозу (Sigma-Aldrich), при 4°C в течение 16 ч. После центрифугирования осадки 3 раза промывали буфером RIPA и элюировали в буфер для образцов Лемли (20) при 95°C в течение 5 мин. Иммунопреципитированные образцы подвергали расщеплению Endo-H (как описано ниже) и/или обрабатывали для электрофореза в ПААГ в присутствии SDS (3% концентрирующий гель, 10% разделяющий гель) и авторадиографии после воздействия флюорографического реа.гента Amplify™. Авторадиографические паттерны визуализировали на Typhoon-8600 Imager и получали изображения, как описано выше.
Анализ гликозилирования, тримеризации и процессинга гемагглютинина - инфицированные имитацией или инфицированные вирусом гриппа клетки метили 20 мкКи/мл ^Щ-маннозы или [3H]глюкозамина гидрохлорида (GE Healthcare) в течение 4 ч через 6 ч p.i. и затем обрабатывали для электрофореза в ПААГ в присутствии SDS (3% концентрирующий гель, 10% разделяющий гель) и авторадиографии, как описано выше. Для экспериментов по расщеплению эндогликозидазой клетки MDCK инфицировали вирусом гриппа PR8, промывали от несвязанного вируса и инкубировали в присутствии или отсутствие 10 мкг/мл TIZ. Через 5 ч p.i. клетки метили [35S]-Met/Cys (50 мкКи/мл, 4-часовое мечение) после 30 мин выращивания в среде без метионина/цистеина. В конце мечения удаляли радиоактивную среду и клетки помещали на лед. После лизиса в буфере L (100 мМ NaCl, 10 мМ Tris-HCl pH 7,5, 5
- 6 030679
мМ ЭДТА, 1% Тритон X-100, 0,1% SDS) в присутствии PIC и 1 мМ PMSF и центрифугирования на холоде при 13000 об./мин в течение 10 мин образцы, обладающие одинаковой радиоактивностью, обрабатывали для расщепления эндогликозидазой H (Endo-H) или пептид-Ы-гликозидазой F (PNGase-F). Для расщепления Endo-H иммунопреципитированные с моноклональными антителами против HA (как описано выше) образцы или неиммунопреципитированные образцы инкубировали в 100 мкл 0,1% SDS и 140 мМ β-меркаптоэтанола в 100 мМ цитрата натрия (pH 5,5) и нагревали в течение 5 мин при 95°C. После добавления 1 мМ PMSF и PIC образцы делили на две эквивалентные аликвоты, и одну аликвоту инкубировали с 5 мЕ Endo-H (Roche Diagnostics GmbH) в течение 16 ч при 37°C. Расщепление пэптид-Nгликозидазой осуществляли с 500 E PNGase-F по протоколу производителя (New England BioLaibs Inc.). Расщепление прекращали добавлением буфера для образцов Лемли. Образцы нагревали при 95°C в течение 5 мин до нанесения на гели для электрофореза в 10% ПААГ в присутствии SDS. Для анализа образования тримеров осуществляли поперечную сшивку HA посредством добавления 1:10 объема DMSO, содержащего 0,2 мМ EGS [этиленгликоль-бис(сукцинимидилсукцината); Pierce], к экстрактам целых клеток из инфицированных имитацией или инфицированных PR8 клеток MDCK. После 15 мин при 22°C реакции прекращали добавлением глицина при конечной концентрации 75 мМ, и образцы подвергали электрофорезу в ПААГ в присутствии SDS (6% разделяющий гель). Поперечно-сшитые продукты HA визуализировали исследованием с моноклональными антителами против HA или поликлональными антителами против PR8.
Иммунофлуоресцентная микроскопия - Инфицированные PR8 клетки MDCK и инфицированные WSN клетки A549, выращиваемые на покровных стеклах, фиксировали 4% параформальдегидом в фосфатно-солевом буфере в течение 20 мин при комнатной температуре через 16 или 24 ч p.i, соответственно. Инфицированные имитацией клетки обрабатывали схожим образом. Фиксированные клетки инкубировали с моноклональными антителами против HA (IVC102; Biodesign Inc.) в течение 1 ч при 37°C для окрашивания цитоплазматической мембраны или пермеабилизировали 0,1% Тритон X100-PBS в течение 10 мин при комнатной температуре и затем инкубировали с моноклональными антителами против HA и против p230 транс-Гольджи (клон 15; BD Biosciences) или поликлональными антителами против αтубулина (11H10; Cell Signaling, Technology Inc.) в течение 1 ч при 37°C с последующим добавлением конъюгированных с Alexa Fluor488 (Molecular Probes-Invitrogen) или конъюгированных с родамином (Pierce) IgG козла против мыши, и конъюгированных с родамином IgG козла против кролика (Pierce). Ядра окрашивали 4',6-диамидино-2-фенилиндолом (DAPI) или Хехст 33342 (Molecular Probes, Invitrogen). Изображения получали и восстанавливали из свертки на микроскопе Delta Vision (AppliedPrecision) с применением программного обеспечения Soft WoRx-2,50 (Applied-Precision). Контрольные инкубации не демонстрировали перекрестной реактивности между антииммуноглобулиновыми конъюгатами или между антииммуноглобулиновым конъюгатом и неродственным первичным антителом. Представлены изображения типичного эксперимента из трех со схожими результатами.
Для определения направленности рецептора липопротеинов низкой плотности человека (hLDLR) к цитоплазматической мембране помещенные в камеры с покровными стеклами клетки MDCK временно трансфицировали меченным GFP дефектным по интернализации мутантом hLDLR (плазмида LDLR-A 18-GFP) и через 8 ч обрабатывали TIZ (10 мкг/мл) или средством в течение схедующих 16 ч. После блокирования синтеза белка 100 мкг/мл циклогексимида (Sigma-Aldrich) в течение 1 ч цитоплазматические мембраны окрашивали с применением красителя для цитоплазматической мембраны CellMask™ Orange (Molecular Probes, Invitrogen). После окрашивания клетки исследовали с применением флуоресцентного микроскопа Leica DM-IL, оборудованного УФ-фильтрами возбуждения. Изображения получали на камере Leica DC-300 с применением программного обеспечения Leica Image-Manager500.
Анализ гемадсорбции - монослои инфицированных имитацией или PR8 клеток MDCK обрабатывали TIZ, TM или средством после адсорбции вируса. Для ингибирования активности нейраминидазы через 5 часов p.i. клетки три раза промывали PBS и инкубировали с 0,1% эритроцитами человека (RBC) в PBS в течение 20 мин при 4°C. После удаления несвязанных эритроцитов трехкратным промыванием PBS RBC, адсорбированные на поверхности клеток MDCK, определяли фазово-контрастной микроскопией. Изображения получали на микроскопе Leica DMLB, оборудованном камерой Leica DC300, с применением программного обеспечения Leica Image-Manager500. Прикрепленные эритроциты лизировали в 150 мМ буфере NH4Cl в течение 2 ч при комнатной температуре и количественно оценивали посредством измерения абсорбции гемоглобина при λ=540 нм.
Статистический анализ - статистический анализ осуществляли с применением критерия Стьюдента для непарных данных. Данные выражали как среднее + S.D. для параллельных образцов. P<0,05 считали значимыми.
Результаты
Противовирусная активность тиазолидов против различных штаммов вируса гриппа A. Исследовали эффект обработки тиазолидами на клетках человека и собаки после инфицирования четырьмя различными штаммами вируса гриппа A: вирусы млекопитающих H1N1 A/PR/8/34 (PR8), и A/WSN/33 (WSN), и H3N2 A/Firenze/7/03 (A/FT), и низкопатогенный птичий штамм H5N9 A/Ck/It/9097/97 (AJCk). Клетки
- 7 030679
Мадин-Дарби почек собаки (MDCK), инфицированные вирусами гриппа PR8, WSN или А/Ck, обрабатывали различными концентрациями NTZ, TIZ или средства непосредственно после периода адсорбции вируса и определяли урожай вируса, через 24 ч после инфицирования (p.i.). Обработка NTZ вызывала дозозависимое ингибирование репликации вируса с EC50 1, 0,5 и 1 мкг/мл для вирусов PR8, WSN и А/Ck, соответственно (фиг. 1B). TIZ являлся столь же активным против всех штаммов грилпа A с EC50 1 мкг/мл (PR8) и 0,5 мкг/мл (WSN и А/Ck) (фиг. 1B). TIZ также являлся очень эффективным в ингибировании репликации вирусов гриппа A H3N2 A/FI и гриппа B B/Parma/3/04 (фиг. 10 и 11). Ни NTZ, ни TIZ ни являлись цитотоксичными в эффективной противовирусной концентрации для неинфицированных клеток (CC50>50 мкг/мл). В дополнение к клеткам MDCK собаки, как правило, применяемым для исследований вируса гриппа, TIZ являлся эффективным в ингибировании репликации вируса гриппа А в субмикромолярных (EC50=0,3 мкг/мл) нетоксичных концентрациях в различных типах клеток человека, включая моноцитарные U937, T-лимфоцитарные клетки Jurkat и альвеолярные тип II-подобные клетки A549 (фиг. 1C). Противогриппозная активность TIZ не зависела от m.o.i. инфекции, и значительное блокирование репликации вируса H1N1 PR8 в равной степени определяли в условиях много- и одноступенчатого роста вируса (фиг. 10 C,D). Противовирусная активность некоторых тиазолидов против вируса гриппа A PR8 приведена в табл. 1. Обнаруживали, что среди исследуемых тиазолидов эффективными и селективными являются NTZ (1), TIZ (2), натриевая соль тизоксанида (3), соединения 14-16, 27, 28, 36 и 37. Соединения 27 и 28 являлись высокоселективными и в 10 раз более эффективными, чем NTZ и TIZ, каждый с EC50=0,1 мкг/мл и CC50>50 мкг/мл.
В табл. 1 представлены данные клеточного анализа, гриппа A для тиазолидов. Примеры 3, 17, 29-35 и 38, 39, 51-44, 59 и 63-66 в табл. 1 являются ссылочными и не включены в объем настоящего изобретения.
Таблица 1. Результаты клеточного анализа гриппа A (PR8, клетки MDCK)
| № | Урожай вируса | Токсичность | S. 1. | |
| ECso | ЕС» | LDhkmtt) | LD50/EC50 | |
| мкг/мл | мкг/мл | мкг/мл | ||
| 1 | 1 | 7 | >50 | >50 |
| 2 | 1 | 9 | >50 | >50 |
| 3 | 0.4 | 2.5 | >50 | >125 |
| 14 | 1 | 8 | 20 | 20 |
| 15 | 1 | 7 | 30 | 30 |
| 16 | 1 | 8 | 20 | 20 |
| 17 | 3 | 9 | >50 | >16.7 |
| 27 | 0.1 | 0.8 | >50 | >500 |
| 28 | 0.1 | 0.7 | >50 | >500 |
| 29 | 10 | >50 | >50 | >5 |
| 30 | 10 | >50 | >50 | >5 |
| 31 | >50 | >50 | >50 | ND |
| 32 | >50 | >50 | >50 | ND |
| 33 | >50 | >50 | >50 | ND |
| 34 | >50 | >50 | >50 | NT) |
| 35 | >50 | >50 | >50 | ND |
| 36 | 1 | 8 | >50 | >50 |
| 37 | 0.6 | 15 | >50 | >83.3 |
| 38 | 25 | >50 | >50 | >2 |
| 39 | 10 | 30 | >50 | >5 |
| 51 | 3.5 | 9 | 30 | 9 |
| 52 | 30 | >50 | >50 | >1.6 |
| 53 | 10 | >50 | >50 | >5 |
| 54 | 10 | >50 | >50 | >5 |
| 59 | 5 | 30 | >50 | >10 |
| 63 | 10 | >50 | >50 | >5 |
| 64 | >50 | >50 | >50 | ND |
| 65 | >50 | >50 | >50 | ND |
| 66 | >50 | >50 | >50 | ND |
- 8 030679
Тиазолиды действуют на уровне после проникновения. Для исследования того, может ли обработка тиазолидами до адсорбции вируса защищать клетки-хозяев от вирусной инфекции, клетки MDCK обрабатывали 10 мкг/мл TIZ в течение 12, 6 или 3 ч. В указанное время лекарственное средство удаляли и до инфицирования вирусом PR8 промывали монослои клеток три раза.
Как показано на фиг. 1D (pre), предварительная обработка клеток тизоксанидом (2) в течение до 12 часов до инфицирования вирусом не оказывает эффект на репликацию вируса гриппа. Кроме того, обработка вирусного инокулята (данные не приводят) или обработка клеток только в течение периода адсорбции не ингибирует репликацию вируса (фиг. 1D), свидетельствуя о том, что лекарственное средство не действует непосредственно ни на инфективность вируса, ни на его связывание или проникновение в клетки-мишени. Обработка TIZ, производимая между 0 и 3 ч p.i., являлась наиболее эффективной в ингибировании репликации вируса (фиг. 1D, post). Обработка, начатая в 6 часов p.i., являлась менее эффективной, но все еще способной ингибировать репликацию вируса, в то время как лекарственное средство являлось неэффективным при введении через 12 ч p.i. Однократное введение лекарственного средства после адсорбции вируса являлось эффективным в ингибировании репликации зируса в течени, по меньшей мере 48 ч после инфицирования (фиг. 1E).
Тиазолиды селективно изменяют созревание вирусного гемагглютинина. Для исследования того, вызвана ли противогриппозная активность тиазолидов изменениями синтеза белков, инфицированные имитацией или инфицированные PR8 клетки, обработанные TIZ вскоре после адсорбции вируса, метили [358]-метионин-цистеином ([3E5S]-Met/Cys) в различное время p.i. и анализировали белки электрофорезом в ПААГ в присутствии SDS и авторадиографией или анализом вестерн-блоттинга. Как показано на фиг. 2A, TIZ ни ингибирует синтез белка хозяина (внизу), ни вызывает определяемые изменения электрофоретического паттерна синтезируемых полипептидов (вверху); кроме того, TIZ не влияет на фосфорилирование эукариотического фактора инициации 2α (eIF2-a) (в середине) в неинфицированных или инфицированных PR8 клетках. Обнаруживали, что основные белки вируса гриппа синтезируются в больших количествах в необработанных клетках, начиная с 4 ч p.i.; но основные изменения в синтезе белков вируса определяли в обработанных клетках, за исключением исчезновения полосы, соответствующей молярной массе приблизительно 79 кДа, впоследствии идентифицированной как зрелая изоформа предшественника гемагглютинина, и одновременного появления движущейся быстрее полосы 74 кДа (фиг. 2A).
Для определения того, изменяет ли селективно обработка TIZ синтез HA, обработанные TIZ (10 мкг/мл) инфицированные имитацией или инфицированные PR8 клетки MDCK метаболически метили через 5 ч p.i. (4-часовое мечение), и радиоактивно меченые белки иммунопреципитировали моноклональными антителами против гемагглютинина, и затем обрабатывали для электрофореза в ПААГ в присутствии SDS и авторадиографии. Представленные на фиг. 2B данные указывают на белок, чью электрофоретическую подвижность изменяет TIZ, как на предшественник вирусного HA0. Для определения того, являлась ли TIZ-индуцируемая модификация HA0 временной, инфицированные имитацией или инфицированные PR8 клетки MDCK, обработанные TIZ (10 мкг/мл) или ингибитором N-гликозилирования туникамицином, (TM, 5 мкг/мл) метаболически метили через 3 часа p.i. в течение следующих 15 часов и анализировали белки электрофорезом в ПААГ в присутствии SDS и авторадиографией. Альтернативно, инфицированные PR8 клетки метили через 5 ч p.i. и затем вытесняли в присутствии 10 мМ холодного метионина и 1 мМ циклогексимида в течение следующих 3 ч p.i. Как показано на фиг. 2C, TIZиндуцируемая посттрансляционная модификация HA0 все еще являлась очевидной через 18 ч p.i., и, повидимому, отличалась от TM-индуцируемого изменения, на что указывает отличающийся паттерн электрофоретической подвижности двух форм HA0; кроме того, в то время как ТМ вызывал снижение накопления HA0, как описано выше, продолжительная обработка TIZ не снижала внутриклеточные уровни в инфицированных клетках. В отличие от TM, TIZ не индуцирует экспрессию регулируемого глюкозой белка шока Grp78/BiP, маркера ответа на свернутый белок, в клетках MDCK (фиг. 2C). Результаты экспериментов с вытеснением свидетельствовали о том, что в необработанных клетках HA0 достигает зрелой формы массой 79 кДа между 10 и 20 мин после синтеза, в то время как в присутствии TIZ движущаяся медленнее форма HA0 массой 74 кДа начинает появляться позднее (30 мин) после синтеза (фиг. 2D), и не определяли дальнейшего изменения в ее электрофоретической подвижности в следующие 2,5 часа (данные не представлены).
Для определения того, ингибирует ли TIZ гликозилирование HA0, инфицированные PR8 клетки обрабатывали TIZ или туникамицином после адсорбции вируса и через 6 ч p.i. метили [35S]-Met/Cys, [3H]глюкозамином или [3Щ-маннозой. Как показано на фиг. 3A, в то время как TM полностью предотвращал гликозилирование HA0, обработка TIZ не снижала глюкозамин и фактически повышала встраивание маннозы в незрелую форму HA0. Однако тиазолид, по-видимому, действует иначе, чем ингибиторы αманнозидазы I 1-дезоксиманноджирмицин и а-маннози,цазы II свайнсонин, на что указывает различная электрофоретическая подвижность TIZ-индуцированного незрелого HA0 по сравнению с формами HA0, присутствующими в обработанных двумя ингибиторами клетках (фиг. 3B).
Известно, что на созревание HA влияют механизм гликозилирования в клетке-хозяине и штамм ви- 9 030679
руса. Для определения того, является ли изменение HA0 специфичным для вируса PR8 или клеточнозависимым, клетки эпителия легкого человека A549 инфицировали штаммом WSN гриппа A человека, в то время как клетки MDCK инфицировали птичьим штаммом A/Ck. В обоих случаях определяли изменения в созревании HA0, аналогичные описываемым для штамма PR8 (фиг. 3, C и D), что свидетельствует о том, что TIZ способен ингибировать созревание HA0 независимо от типа клетки-хозяина и штамма гриппа A. В конечном итоге, как показано на фиг. 3E и F, нитазоксанид вызывал сходные изменения в гемагглютинине вирусов гриппа человека (E) и птиц (F).
Тизоксанид ингибирует транспорт HA к клеточной мембране и предотвращает выход вируса из клеток-хозяев. Гликозилирование HA, также как и других поверхностных гликопротеинов клетки, ингибируют в ER, добавляя "высокоманнозные" олигосахариды. Богатый маннозой сахарный компонент подвергается процессингу в аппарате Гольджи во время транспортировки к поверхности клетки, и концевое гликозилирование происходит в транс-цистернах аппарата Гольджи. Для исследования того, может ли TIZ влиять на прохождение HA0 через аппарат Гольджи, авторы подвергали аликвоты радиоактивно меченых белков и иммунопреципитированные образцы HA0 расщеплению ферментом эндо-в-Nацетилглюкозаминидазой H (Endo-H), удаляющим N-связанные углеводные цепи, не подвергнутые концевому гликозилированию, или пептид-Ы-гликозидазой F (PNGase-F), ферментом, удаляющим все Nгликаны. Как и ожидалось, обе формы белка являлись чувствительными к расщеплению PNGase-F; однако, в то время как HA0 контрольных клеток подвергался концевому гликозилированию, становясь устойчивым к Endo-H, HA0 из обработанных TIZ клеток оставался чувствительным к расщеплению протеазами до 4 ч после синтеза (фиг. 4, A и B). Как показано на фиг. 4C, TIZ-индуцируемые изменения не предотвращают способности HA0 образовывать тримеры.
Т.к. приобретение устойчивости к Endo-H является маркером транспорта в цис- и средний компартменты Гольджи, данные результаты свидетельствуют о том, что индуцируемое TIZ изменение может блокировать транспорт HA0 между ER и комплексом Гольджи, предотвращая его транспорт к цитоплазматической мембране. Ингибирование транспорта к компартменту транс-Гольджи, в основном, определяли иммунофлуоресценцией с применением специфических к транс-Гольджи антител (фиг. 4D). Для подтверждения того, что обработка TIZ ингибировала транспорт HA к цитоплазматической мембране клетки-хозяина, предотвращая выход зрелых вирусных частиц, инфицированные имитацией и инфицированные PR8 клетки MDCK обрабатывали TIZ (10 мкг/мл) или туникамицином (5 мкг/мл) после адсорбции вируса и определяли уровни вирусного гемагглютинина в цитоплазме (фиг. 5A) и цитоплазматической мембране (фиг. 5B) посредством иммунофлуоресценции через 16 ч p.i. Данные исследования подтверждали, что, в то время как цитоплазматические уровни HA0 в обработанных TIZ клетках являлись схожими с контролем (фиг. 5A), уровни вирусного белка в цитоплазматической мембране значительно повышались в обработанных TIZ клетках (фиг. 5B, вверху). Значительное повышение уровней HA в цитоплазматической мембране после обработки TIZ дополнительно подтверждали определением биологической функции встроенного в цитоплазматическую мембрану HA посредством анализа связывания рецептора (гемадсорбции эритроцитов) (фиг. 5B, внизу). В параллельных исследованиях после временной трансфекции клеток MDCK меченным GFP дефектным по интернализации мутантом рецептора липопротеинов низкой плотности человека (плазмида LDLR-A18-GFP) обнаруживали, что TIZ не ингибирует направленность LDLR к цитоплазматической мембране, позволяя предполагать селективный эффект тиазолидов (фиг. 11). Схожие результаты получали после временной трансфекции клеток MDCK и клеток HEK-293 другим клеточным гликопротеином цитоплазм.атической мембраны, Toll-подобным рецептором человека 4 (данные не приведены).
В параллельных образцах инфицированные имитацией и инфицированные PR8 клетки метаболически метили [35S]-Met/Cys через 3 ч p.i. в течение следующего 21 ч и очищали радиоактивно меченые вирионы от супернатанта инфицированных клеток. Встроенные в вирусные частицы белки анализировали электрофорезом в ПААГ в присутствии SDS и авторадиографией. Как показано на фиг. 5C, вирусные белки нельзя определить в супернатанте обработанных TIZ клеток. Значительное снижение вирусных частиц подтверждали определением урожаев вируса из параллельных немеченых образцов посредством анализа инфективности TCID50 (фиг. 5D, вверху) или анализа HAU (фиг. 5D, внизу) через 24 ч. p.i.
Исследования комбинаций с нитазоксанидом и ингибиторами нейраминидазы занамивиром и осельтамивиром против вируса гриппа A PR8 демонстрируют синергичную активность. Для определения противовирусной активности NTZ в комбинации с клиническими ингибиторами гриппа авторы тестировали комбинации NTZ с занамивиром и комбинации NTZ с осельтамивиром в различных концентрациях. Занамивир и осельтамивир являются ингибиторами нейраминидазы (NA), нарушающими эффективное высвобождение вирусов из инфицированной клетки-хозяина, и действуют по механизму, четко отличающемуся от такового тиазолидов.
Эффект обработки комбинацией NTZ и занамивира исследовали на клетках собаки после инфицирования вирусом млекопитающих H1N1 A/PR/8/34 (PR8). Клетки Мадин-Дарби почек собаки (MDCK), инфицированные вирусами гриппа PR8, обрабатывали различными концентрациями NTZ, занамивира или средства непосредственно после периода адсорбции вируса и определяли урожай вируса через 24 ч после инфицирования (p.i.).
- 10 030679
В раздельных исследованиях обработка NTZ вызывала дозозависимое ингибирование репликации вируса с EC50 1 мкг/мл (3,3 М) для вируса PR8 (фиг. 1B). В табл. 2, ниже, суммируют данные о противовирусной активности из исследований комбинаций. Активность выражают как снижение HAU/мл относительно необработанного контроля. В экспериментах с занамивиром, NTZ, по-видимому, являлся немного более эффективным, чем в предыдущем исследовании, и обладал EC50 ~0,66 мкг/мл (~2,2 мкМ). Занамивир в отдельности демонстрировал 50% снижение (ингибирование) урожая вируса только в наиболее высокой тестовой концентрации 1 мкМ, таким образом, мы определяли, что занамивир обладает EC50 1 мкМ в данных экспериментальных условиях (фиг. 6 и 7, левая сторона). Комбинация занамивира при 1 мкМ с NTZ при 0,1 мкг/мл (0,33 мкМ) приводила к 83% снижению репликации вируса относительно необработанного контроля, что соответствовало приблизительно 3-кратному повышению эффективности относительно обработки только занамивиром (фиг. 6, правая сторона).
Таблица 2. Противогриппозная активность комбинаций NTZ и занамивира Урожай PR8: HAU/мл
| Нитазоксанид | Контроль | Занамавир(мкМ) | ||
| мкг/мл | 0.01 | ОЛ | 1 | |
| 0 | 48 | 48 | 48 | 24 |
| ОЛ | 48 | 48 | 48 | 8 |
| 1 | 16 | 16 | 8 | 1 |
Обработка занамивиром в отдельности при 0,1 мкМ не оказывала эффект на репликацию вируса (фиг. 7, левая сторона). Однако комбинация занамивира при 0,1 мкМ и NTZ при 1,0 мкг/мл (3,3 мкМ) приводила к на 50% большему снижению репликации вируса относительно обработки только NTZ (фиг. 7, правая сторона). Данные результаты соответствуют приблизительно 6-кратному повышению эффективности относительно обработки только занамивиром и 2-кратному повышению эффективности относительно обработки только NTZ. Комбинация занамивира при 1,0 мкМ и NTZ при 1,0 мкг/мл (3,3 мкМ) приводила к 94% снижению репликации вируса относительно обработки только NTZ (фиг. 7, правая сторона). Данные результаты соответствуют приблизительно 24-кратному повышению эффективности относительно обработки только занамивиром и 16-кратному повышению эффективности относительно обработки только NTZ. Взятые в совокупности данные результаты позволяют предполагать, что противовирусная активность комбинаций занамивира и NTZ является синергичной против вируса гриппа A PR8.
Аналогично, эффект обработки комбинацией NTZ и осельтамивира исследовали на клетках собаки после инфицирования вирусом млекопитающих H1N1 A/PR/8/34 (PR8). Клетки Мадин-Дарби почек собаки (MDCK), инфицированные вирусами гриппа PR8, обрабатывали различными концентрациями NTZ, осельтамивира или средства непосредственно после периода адсорбции вируса и определяли урожай вируса через 24 часа после инфицирования (p.i.).
В данных экспериментах NTZ демонстрировал EC50 1 мкг/мл (3,3 мкМ). Авторы не наблюдали снижения (ингибирования) урожая вируса только с осельтамивиром при тестовых концентрациях до 1 мкМ, таким образом, не определяли EC50 для осельтамивира (фиг. 8 и 9, левая сторона). Комбинация осельтамивира при 1 мкМ с NTZ при 0,1 мкг/мл (0,33 мкМ) приводила к 33% повышению снижения репликации вируса, что соответствует приблизительно 1,5-кратному повышению эффективности относительно обработки только осельтамивиром или NTZ (фиг. 8, правая сторона). Необходимо отметить, что доза NTZ составляла одну десятую от его установленной EC50.
Комбинация осельтамивира при 1,0 мкМ и NTZ при 1,0 мкг/мл (3,3 мкМ) приводила к 67% повышению снижения репликации вируса относительно обработки только осельтамивиром и 33% повышению снижения репликации вируса относительно обработки только NTZ (фиг. 9, правая сторона). Данные результаты соответствуют приблизительно 3-кратному повышению эффективности относительно обработки только осельтамивиром и 1,5-кратному повышению эффективности относительно обработки только NTZ. Взятые в совокупности данные результаты позволяют предполагать, что противовирусная активность комбинаций осельтамивира и NTZ находится где-то между аддитивной и синергичной против вируса гриппа A PR8.
Результаты от нескольких биохимических подходов демонстрируют, что TIZ блокирует концевое гликозилирование HA на стадии, предшествующей достижению устойчивости к расщеплению эндогликозидазой-H, являющейся маркером транспорта в цис- и средний компартменты Г ольджи. Исследования иммуномикроскопии и анализ вирусных частиц, продуцируемых инфицированными клетками, подтверждают, что TIZ-индуцируемые изменения нарушают транспорт HA0 между ER и комплексом Гольджи, предотвращая его транспорт и встраивание в цитоплазматическую мембрану клетки-хозяина и блокируя выход зрелых вирионов из клеток-хозяев. Остается исследовать, вызвано ли изменение созревания HA непосредственным связыванием TIZ с вирусным гликопротеином, или оно является следствием клеточно-опосредованного эффекта.
Ранее было показано, что тиазолиды обладают противовирусной активностью против двух различных РНК-вирусов, гепатита C (HCV), РНК-вируса с положительной цепью, и ротавируса, двуцепочечного РНК-вируса, и ДНК-вируса, вируса гепатита B (HBV). Противовирусная активность широкого спектра
- 11 030679
позволяет предполагать скорее клеточно-опосредованный эффект, чем специфическую вирусную мишень. Возможность того, что созревание вирусных гликопротеинов может вовлекаться в противовирусную активность против HBV и HCV, в настоящее время находится на стадии исследования. В случае ротавируса недавно показана индуцируемая TIZ модификация структурного вирусного гликопротеина VP7 (Santoro MG и Rossignol JF, неопубликованные результаты), подтверждающая гипотезу о том, что созревание и транспорт ключевых вирусных гликопротеинов может являться основным механизмом противовирусной активности данного нового класса лекарственных средств. Данные о том, что тиазолиды не влияют значительно на репликацию риновируса человека, пикорнавируса, чье созревание не требует транспорта вирусного гликопротеина к мембране клетки, дополнительно подтверждают данную гипотезу.
Применяемыми сокращениями являются: NTZ, нитазоксанид; TIZ, тизоксанид; EC0, 50% эффективная концентрация; CC50, 50% цитотоксическая концентрация; HA, гемагглютинин; TM, туникамицин; Endo-H, эндо-З^-ацетилглюкозаминидаза H; PNG-ase F, пептид-^гликозидаза F; TCID50, 50% инфицирующая доза в культуре ткани; SW, свайнсонин; DMJ, 1-дезоксиманноджирмицин; HAU/мл, гемагглютинирующие единицы/мл, EGS, этиленгликоль-бис(сукцинимидилсукцинат).
Введение тиазолидов, таких как NTZ, в низких дозах для лечения вирусной инфекции. NTZ можно вводить перорально в дозе от 300 мг или 600 мг дважды в день в течение 5 дней для лечения гриппа. Клинические испытания показали, что данный режим дозирования обладает способностью лечить грипп.
Предпочтительно, дозировка нитазоксанида составляет 300 мг дважды в день в течение 5 дней, являясь меньшей, чем дозировка NTZ, необходимая для лечения кишечных инфекций, таким образом, делая возможным снижение побочных эффектов, связанных с более высокими дозами. Тиазолиды также можно вводить в качестве двухслойной таблетки с модифицированным высвобождением. В связи с этим, тиазолиды можно вводить в дозах 100, 200, 300, 400, 500 или 600 мг дважды в день в течение 5 дней для лечения вирусной инфекции.
Обнаруживали, что тиазолиды, такие как нитазоксанид, обладают активностью против других респираторных вирусов. Данные in vivo представлены в табл. 3.
Таблица 3. Активность против других респираторных вирусов
| Вирус | ECso (мкг/мл) | СС50 (мкг/мл) |
| Парагрипп | 0.5 | >50 |
| Коронавирус | 1.0 | >50 |
| Аденовирус | 0.2 | >50 |
| Респираторный синцитиальный вирус | 0.5 | >50 |
| Риновирус | >10 | >50 |
Любопытно, что тиазолиды, такие как NTZ, также обладают способностью лечить пациентов с гриппоподобным заболеванием (ILI). Гриппоподобное заболевание представляет собой симптомы гриппа, которые может вызывать другой вирус или патоген.
Проводили оценку эффекта двукратного ежедневного зведения нитазоксанида в течение 5 дней на длительность симптомов у детей и взрослых с гриппоподобным заболеванием. Проводили два двойных слепых плацебо-контроллируемых исследования. Детям возрастом 12 месяцев - 11 лет давали суспензию NTZ (n=100, 50 на группу) и пациентам возрастом >12 лет давали таблетки NTZ 500 мг (n=86, 43 на группу). Проводили одноцентровые исследования. Исследования основывались на исследованиях TAMIFLU®. Исследования следовали конкретным критериям включения/исключения. Критериями включения являлись возраст детей 1-11 лет или возраст пациентов >12 лет с лихорадкой >100°F, с >1 респираторным симптомом (включая кашель, выделения из носа, чихание, боль в горле и т.д.) и/или с >1 системным симптомом (миалгией, недомоганием, слабостью, головной болью, ознобом/потоотделением и т.д.). Основные критерии исключения включали длительность наличия симптоме. >72 ч, беременность или грудное вскармливание, конкурентное лечение антибиотиками/противовирусными средствами, или астму или другое легочное заболевание в анамнезе.
Пациентов рандомизировали для получения NTZ или плацебо b.i.d. в течение 5 дней. На исходном уровне получали мазок из носоглотки для быстрого прямого иммунофлуоресцентного анализа (SimulFluor respiratory Screen) на 7 вирусов (RSV, грипп A и B, парагрипп 1-3 и аденовирус). Пациент (или родитель) ежедневно записывал симптомы в дневник, классифицируя каждый симптом по шкале от 0 до 3: отсутствие, мягкий, умеренный, тяжелый. Ткань хранили в гриппере, и персонал исследования ежедневно собирал ее для взвешивания. Следующий медицинский осмотр проводили на 7 день. Первичной конечной точкой являлось время от исходного уровня до возврата каждого симптома к отсутствию или мягкой степени (<2). Вторичные конечные точки включают применение антибиотика, респираторные симптомы на 7 день, ежедневную массу ткани/слизи.
- 12 030679
Результаты дополнительных биохимических подходов демонстрируют то, что нитазоксанид оказывает эффект на дополнительные респираторные вирусы. Смотри состав пациентов в табл. 4 и определение вирусов в табл. 5. В табл. 5 показано, что тест большинства пациентов не являлся положительным на наличие аденовируса, RSV, гриппа A, парагриппа 1. Однако на фиг. 12-15 показано, что NTZ обладает способностью лечить пациентов, обладающих гриппоподобным заболеванием. Эти данные неожиданно показывают, что пациентов, проявляющих симптомы гриппа, но тест которых не являлся положительным на аденовирус, RSV, грипп A, парагрипп 1 можно лечить тиазолидами, такими как NTZ.
Таблица 4. Пациенты
| Дети (возраст <12 лет) | Взрослые (возрасти 12 лет) | |||
| NTZ | Плацебо | NTZ | Плацебо | |
| Пол (М/Ж) | 24/26 | 29 | 10/33 | 17/26 |
| Возраст, лет (Среднее ± S.D.) | 4.0 ±2.8 | 3.5 ±2.3 | 28.9X13.3 | 31.4X12.7 |
| Возраст, лет(диапазон) | 1-9 | 1-11 | 12-61 | 12-61 |
| Вес, кг (Среднее ± S.D.) | 15.4X6.0 | 14.8x4.8 | 56.2 X 11.2 | 58.9 X 10.5 |
| Симптомы (%) | ||||
| Назальная секреция | 100% | 100% | 100% | 98% |
| Заложенность носа | 80% | 76% | 79% | 86% |
| Чихание | 92% | 96% | 91% | 98% |
| Боль в горле | 84% | 80% | 93% | 81% |
| Лихорадка | 84% | 80% | 86% | 81% |
| Кашель | 94% | 92% | 94% | 86% |
| Недомогание | 92% | 88% | 91% | 88% |
| Головная боль | 70% | 66% | 70% | 79% |
| Озноб | 60% | 50% | 65% | 60% |
Таблица 5. Определенные быстрым анализом вирусы
| Дети (возраст <12 лет) | Взрослые (возраст >12 лет) | |||
| NTZ | Плацебо | NTZ | Плацебо | |
| Аденовирус (п,%) | 4 (8%) | 8(16%) | 2 (5%) | 2 (5%) |
| RSV (п, %) | - | ] (2%) | 1 (2%) | 3 (7%) |
| Грипп А (п, %) | 2 (4%) | - | 1 (2%) | - |
| Парагрипп (п, 5) | 1 (2%) | - | - | - |
| Нет (п, %) | 43 (86%) | 41 (82%) | 39(91%) | 38 (88%) |
Описание чертежей
Фиг. 1. Тиазолиды ингибируют репликацию вируса гриппа A, действуя на уровне после проникновения. A, структура нитазоксанида (NTZ) и тизоксанида (TIZ). B, NTZ (синие круги) и TIZ (красные круги) ингибируют репликацию штаммов вируса гриппа A человека (PR8, WSN) и птиц (А/Ck) в клетках MDCK. Урожай вируса определяли через 24 ч p.i. C, противовирусная активность TIZ против вируса гриппа A PR8 в моноцитарных U937(·) и T-лимфобластных Jurkat (А) клетках человека и вируса WSN в клетках эпителия легкого человека A549 (). D, клетки MDCK обрабатывали 10 мкг/мл TIZ (закрашенные столбцы) в указанное время до инфицирования (Pre), непосредственно после периода адсорбции (Post) или только в течение периода адсорбции (Ad, заштрихованный столбец). Пустой столбец представляет собой необработанный инфицированный контроль (C). E, долговременная противовирусная активность TIZ в инфицированных PR8 клетках MDCK, обработанных 10 мкг/мл TIZ (закрашенные круги) или средством (пустые круги) после адсорбции вируса. B-E, урожай вируса, выраженный в HAU/мл (B и E) или как процент необработанного контроля (C и D), представляет собой среднее ± SD для параллельных образцов из типичного эксперимента из трех со схожими результатами. *=P<0,01; **=P<0,05.
Фиг. 2. Тизоксанид селективно изменяет созревание гемагглютинина гриппа. A, эффект TIZ на кинетику синтеза белка вируса PR8. Авторадиография меченных [35S]-Met/Cys белков (1,5-часовое мечение) через различное время p.i. из инфицированных имитацией (U) или инфицированных PR8 клеток, обработанных 10 мкг/мл TIZ после адсорбции вируса (вверху). Указывают вирусные белки. В том же
- 13 030679
эксперименте синтез белка определяли по встраиванию [35S]-Met/Cys в белки клеток, обработанных TIZ (·) или средством (О) (внизу), и определяли уровни белка фосфоюГБ^а посредством иммуноблотинга с применением панспецифических антител против фосфо Ser-51-eIF2a (p-eIF2a) или eIF2a (в середине). В, определение гемагглютинина иммунопреципитацией с антителами против HA после мечения [35S]Met/Cys через 5 ч p.i. (4-часовое мечение). Представлены иммунопреципитированные белки (+aHA, IP) и радиоактивно меченые белки из одних и тех же образцов до добавления антител (-aHA). Указывают положение нерасщепленного предшественника HA (HA0). C, авторадиография меченных [35S]-Met/Cys белков (15-часовое мечение) из инфицированных имитацией (U) или инфицированных PR8 клеток, обработанных 10 мкг/мл TIZ, 5 мкг/мл туникамицина (TM) или средством (C) после адсорбции вируса. Белым треугольником и черной стрелкой указывают TM-индуцируемый GRP78/BiP и негликозилированный HA0 [идентифицированный иммуноблотингом (не показано)], соответственно. D, авторадиография меченных [35S]-Met/Cys белков (15-минутное мечение через 5 ч p.i. с последующим вытеснением в течение указанного времени) из инфицированных PR8 клеток, обработанных как в A. A-D, медленнее и быстрее движущиеся формы HA0 в необработанных или обработанных TIZ клетках указывают звездочкой и черным треугольником, соответственно.
Фиг. 3. Тиазолиды препятствуют N-гликозилированию вирусного гемагглютинина. A, инфицированные имитацией (U) или инфицированные PR8 (PR8) клетки MDCK обрабатывали 10 мкг/мл TIZ, 5 мкг/мл ТМ или средства (C) после адсорбции вируса. Через 6 часов p.i. клетки метили в течение 4 ч [35S]-Met/Cys (вверху), [3Щ-глюкозамином (в середине) или [3Щ-маннозой (внизу). Радиоактивно меченые образцы обрабатывали для электрофореза в ПААГ в присутствии SDS и авторадиографии. Показаны секции флюорограмм из гелей для электрофореза в ПААГ в присутствии SDS. Белыми стрелками указывают TM-индуцируемое Grp78/BiP. B, инфицированные имитацией (U) или инфицированные PR8 клетки MDCK обрабатывали 10 мкг/мл TIZ, 10 мкг/мл свайнсонина (SW), 15 мкг/мл 1-дезоксиманноджирмицина (DMJ) или средством (C) после адсорбции вируса. Через 6 ч p.i. клетки метили [35S]Met/Cys (4-часовое мечение) и радиоактивно меченые образцы обрабатывали для электрофореза в ПААГ в присутствии SDS и авторадиографии. C-D, авторадиография радиоактивно меченых белков из инфицированных имитацией (U) или инфицированных WSN (WSN) клеток A549 (C) и инфицированных имитацией или инфицированных птичьим вирусом гриппа A (А/Ck) клеток MDCK (D), обработанных 5 мкг/мл TIZ, 5 мкг/мл туникамицина (TM) или средством (C) после адсорбции вируса. Через 3 ч (WSN) или 6 часов (A/Ck) p.i. клетки метили [35S]-Met/Cys в течение 15 ч (WSN) или 4 ч (A/Ck). E-F, авторадиография радиоактивно меченых бе:лков из инфицированных имитацией (U), инфицированных PR8 (PR8) (E) или инфицированных птичьим вирусом гриппа A (А/Ск) (F) клеток MDCK, обработанных 10 мкг/мл TIZ, 10 мкг/мл нитазоксанида (NTZ) или средством (C) после адсорбции вируса. Через 6 ч p.i. клетки метили [35S]-Met/Cys в течение 4 ч. A-F, указаны вирусные белки HA0, NP, M1 и NS1. Медленнее и быстрее движущиеся формы HA0 в необработанных или обработанных тиазолидом клетках указывают звездочкой и треугольником, соответственно.
Фиг. 4. Тизоксанид блокирует созревание HA на Endo-H-чувствительной стадии. A, инфицированные имитацией (U) или инфицированные PR8 (PR8) клетки MDCK, обработанные 10 мкг/мл TIZ (+) или средством (-) после адсорбции вируса, метили [35S]-Met/Cys (4-часовое мечение) через 5 ч p.i. Радиоактивно меченые белки расщепляли (+) или не расщепляли (-) PNGasse-F или Endo-H и обрабатывали для электрофореза в ПААГ в присутствии SDS и авторадиографии. Указывают нерасщепленную гликозилированную (HA0) и негликозилированную (HAp) формы предшественника гемагглютинина. B, клетки MDCK, обработанные как в A, метили [35S]-Met/Cys (4-часовое мечение) через 6 ч p.i. Радиоактивно меченые белки иммунопреципитировали с антителами против HA (a-HA), расщепляли (+) или не расщепляли (-) Endo-H и обрабатывали для электрофореза в ПААГ в присутствии SDS. Показаны секции флюорограмм. C, экстракты целых клеток из инфицированных имитацией (U) и инфицированных PR8 (PR8) клеток MDCK, обработанных TIZ (+) или средством (-), инкубировали с реагентом для поперечного сшивания EGS (0,2 мМ) (+) или без него (-) и обрабатывали для вестерн-блоттинга с применением антител против HA. Указаны мономеры (1), димеры (2) и тримеры (3) HA. A-C, медленнее и быстрее движущиеся формы HA0 в необработанных или обработанных TIZ клетках указаны звездочкой и треугольником, соответственно. D, иммунофлуоресценция инфицированных имитацией (U) и инфицированных WSN клеток A549, обработанных TIZ (5 мкг/мл) или средством в течение 24 ч, меченных антителами против p230 транс-Гольджи (красный) и против HA (зеленый). Ядра окрашивали DAPI (синий). Показано наложение трех флуорохромов (наложение). Увеличенными областями (врезками) выделяют локализацию HA в необработанных и обработанных TIZ клетках. Изображения получали и восстанавливали из свертки на микроскопе Delta Vision с применением программного обеспечения SoftWoRx-2,50. Столбец=5 мкм.
Фиг. 5. Тизоксанид ингибирует транспорт гемагглютинина гриппа к поверхности клетки. A, уровни общего гемагглютинина (зеленый) и α-тубулина (красный) определяли в инфицированных имитацией (U) и необработанных или обработанных TIZ (10 мкг/мл) инфицированных PR8 клетках MDCK через 16 ч p.i. посредством непрямой иммунофлуоресценции (столбец-10 мкм). Ядра окрашивали DAPI (синий).
- 14 030679
Показано наложение трех флуорохромов (наложение). Изображения получали и восстанавливали из свертки на микроскопе Delta Vision с применением программного обеспечения SoftWoRx-2. B, уровни гемагглютинина в цитоплазматической мембране (зеленый) определяли через 16 ч p.i. посредством непрямой иммунофлуоресценции (вверху) в инфицированных имитацией или инфицированных PR8 клетках, обработанных 10 мкг/мл TIZ или 5 мкг/мл ТМ. Ядра окрашивали хехстом 33342 (синий). Изображения обрабатывали как в A (столбец=10 мкм). Показано наложение двух флуорохромов. Гемадсорбция эритроцитов на цитоплазматической мембране через 5 ч p.i. показана на параллельных образцах (внизу) (столбец=35 мкм). Уровни гемоглобина в связанных эритроцитах количественно определяли спектрофотомерией (A=540 нм). Данные, выраженные в оптической плотности (C. D.), представляют собой среднее ± SD параллельных образцов из типичного эксперимента из двух со схожими результатами. *=P<0,05 при сравнении с инфицированным контролем. C, авторадиография меченных [35S]-Met/Cys белков, встроенных в вирусные частицы, очищенные через 24 ч p.i. из супернатантов инфицированных имитацией или инфицированных PR8 клеток, обработанных как в B. Указаны вирусные белки (HA, NP, M1) . D, параллельно, урожай вируса в необработанных (пустые столбцы) или обработанных TIZ (закрашенные столбцы) инфицированных PR8 клетках определяли через 24 ч p.i. посредством анализа инфективности (вверху) и анализа гемагглютинации (внизу). Данные, выраженные в ТСГО50/мл и HAU/мл, соответственно, представляют собой среднее ± SD параллельных образцов из типичного эксперимента из двух со схожими результатами. *=P<0,05 при сравнении с инфицированным контролем.
Фиг. 6. Противовирусная активность занамивира в трех концентрациях и занамивира в комбинации с нитазоксанидом при 0,1 мкг/мл против гриппа A. Занамивир тестировали против гриппа A (MDCK/PR8) в отдельности в дозах 0,01, 0,1 и 1,0 мкМ и в присутствии NTZ при 0,1 мкг/мл.
Фиг. 7. Противовирусная активность занамивира в трех концентрациях и занамивира в комбинации с нитазоксанидом при 1,0 мкг/мл против гриппа A. Занамивир тестировали против гриппа A (MDCK/PR8) в отдельности в дозах 0,01, 0,1 и 1,0 мкМ и в присутствии NTZ при 1,0 мкг/мл.
Фиг. 8. Противовирусная активность осельтамивира в трех концентрациях и осельтамивира с нитазоксанидом при 0,1 мкг/мл против гриппа A. Осельтамивир тестировали против гриппа A (MDCK/PR8) в отдельности в дозах 0,01, 0,1 и 1,0 мкМ и в присутствии NTZ при 0,1 мкг/мл.
Фиг. 9. Противовирусная активность осельтамивира в трех концентрациях и осельтамивира с нитазоксанидом при 1,0 мкг/мл против гриппа A. Осельтамизир тестировали против гриппа A (MDCK/PR8) в отдельности в дозах 0,01, 0,1 и 1,0 М и в присутствии NTZ при 1,0 мкг/мл.
Фиг. 10. Противовирусная активность тизоксанида против вирусов гриппа A и В. A, клетки MDCK инфицировали четырьмя различными штаммами вируса гриппа A, H1N1 PR8, и WSN, и H3N2 A/FI млекопитающих и птичьим штаммом H5N9 А/Ck при m.o.i. 10 HAU/105 клеток, и обработанные 10 мкг/мл TIZ (закрашенные столбцы) или средством (пустые столбцы) непосредственно после периода адсорбции. Урожай вируса определяли через 24 ч p.i. B, длительная противовирусная активность TIZ в клетках MDCK, инфицированных вирусом гриппа B (B/Parma/3/04) и обработанных 10 мкг/мл TIZ (·) или средством (*) после адсорбции вируса. C-D, одноступенчатую (C) и многоступенчатую (D) кривые роста вируса PR8 получали на клетках MDCK, инфицированных при m.o.i. 10 (C) или 0,001 (D) ffu/клетку и обработанных 10 мкг/мл TIZ (·) или средством (*) как в A. Урожай вируса определяли через указанные периоды времени р. i. (A-D) Урожай вируса, выраженный как процент необработанного контроля (A) или в HAU/мл (B-D), представляет собой среднее ± SD параллельных образцов из типичного эксперимента из трех со схожими результатами. *=P<0,01; **=P<0,05.
Фиг. 11. Тизоксанид не влияет на направленность рецептора липопротеинов низкой плотности человека (LDLR) к цитоплазматической мембране. Клетки MDCK временно трансфицировали с меченным зеленым флуоресцентным белком (GFP) дефектным по интернализации мутантом рецептора липопротеинов низкой плотности человека (плазмида LDLR-A18-GFP) (40) и после 8 ч обрабатывали TIZ (10 мкг/мл) или средством в течение следующих 16 часов. После блокирования синтеза белка циклогексимидом в течение 1 ч цитоплазматические мембраны окрашивали красителем для цитоплазматической мембраны (PM) CellMask™ Orange и визуализировали с применением флуоресцентного микроскопа Leica DM-IL, оборудованного УФ-фильтрами возбуждения. Изображения получали на камере Leica DC-300 с применением программного обеспечения Leica Image-Manager500. Уровни LDLR-GFP (зеленый) и PM (красный) определяли в необработанных (верхние панели) или обработанных TIZ (нижние панели) трансфицированных клетках MDCK. Показано наложение двух флуорохромов (наложение). Показаны секции одинаковых изображений (столбец = 10 мкм) из типичного эксперимента.
Фиг. 12. Нитазоксанид может разрешать симптомы, связанные с гриппоподобным заболеванием.
Фиг. 13. Данные медицинского осмотра на 7 день Нитазоксанид снижает респираторные симптомы, связанные с гриппоподобным заболеванием.
Фиг. 14. Применение антибиотиков после исследования.
Фиг. 15. Масса ежедневного сбора ткани.
Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать по общей схеме ниже, где R6 и R9 можно выбирать из нитро (NO2) и SO2Ri2, посредством реакции ароильного производного, где Gi являет- 15 030679
ся гидроксигруппой, хлором, фтором, бромом, алкоксигруппой и т.п., с аминотиазольным производным, как определено в настоящем документе, в подходящих условиях реакции. В некоторых вариантах осуществления реакцию, в основном, можно представлять следующим образом:
Соединения по настоящему изобретению также можно синтезировать по опубликованным способам US3950351, US6020353, PCT WO2006042195A1 и US2009/0036467A.
Примеры соединений по настоящему изобретению могут включать, в качестве неограничивающих примеров, следующие соединения, приведенные в табл. 6. Данный набор примеров не предназначен для ограничения изобретения.
Примеры 3-13, 17-26, 29-35 и 38-66 в табл. 6 являются ссылочными и не включены в объем настоящего изобретения.
Таблица 6. Примеры по изобретению
| № | Соединение | точка плавления (°C) |
| 1 | Л „ . (УЧХ, | 202 |
| 2 | ОН О М ЭМХ. | 254 |
| 3 | Na+ О" О К| (Удх, | >300 |
| 4 | 203-205 | |
| 5 | 259-260 |
- 16 030679
| 6 | л Η (17 н s^NO2 | 246-248 (dec) |
| 7 | ί| h^s^no2 ΗΟ^ | 263-265 |
| 8 | OMe 0 ν—л Η №2 | 230-232 (dec) |
| 9 | ОН 0 Ν—а | 208-210 |
| 10 | ОН Ο ν—« rizZyrX^4NX^4sX^4NO2 | 246-248 (dec) |
| 11 | Ло о Ν φΜΧ. | 187.5189.5 |
| 12 | ХхдХо, СН3 | 237.5238.0 |
| 13 | ОН О N—л | не определена |
| 14 | о О ν—λ ,0 ι х х χχ~ν+' (jVs * | 125.3132.3 |
| 15 | 0 X ^ 0 0 0 Ν—λ ,Ο ЛЛ | 159.4161.4 |
| 16 | ο "^0 0 Ν—λ ,0 ДАЧ | 158.5160.5 |
| 17 | XyJK | 229.4230.4 |
| 18 | 1 2 ^ 0 0 0 Ν—λ ,0 | 180.3182.3 |
- 17 030679
| 19 | 0 (Τύΐ aW (у « s | 166.2167.0 |
| 20 | ХЛОРИД 0 •Уу/Х | 230 (dec) |
| 21 | хлорид о УтК 0 Ν-Λ .0 нО jy | 244-245 |
| 22 | ХЛОРИД 0 Н И -χΝχ^4ΝχΛ"ο о N-г оУ-X | 138.5-140 |
| 23 | О I 0 Ν—д F | 168-172 (dee) |
| 24 | ОН О N—л фАДХо, F | 233-235 (dee) |
| 25 | АулХ CI | 177-180 |
| 26 | ОН О N—л фдлАо, О | 236-240 (dee) |
| 27 | -s'? 0 / "О Ко о ”Д сУл7 | 175.6178.8 |
| 28 | -s?o сУ 7 | 231-235 |
| 29 | ° V Д0 о nK (УУ | 167.3169.3 |
| 30 | %ОН О Ν—λ (УД | 260-261 |
| 31 | О O.JI xs—· 0 N"y хуУ | 209.0212.0 |
- 18 030679
| 32 | 7' 0 ΝΑ V»4 | 258.0259.0 (dec) |
| 33 | S—0 Ν А oXJ Η А | 185.7188.7 |
| 34 | °<s< Λ о 0 nA AW oxj H A | 242.0246.0 (dec) |
| 35 | As( 0 N"4. 0 X A? JU H | 253.0255.0 (dec) |
| 36 | л 77 Ал> | 141-145 |
| 37 | □./? 7Y он о nA i | 201-203 ( |
| 38 | 0 A 0 >0 и4 | 152-155 |
| 39 | u он о nA L ) A4 | 247-250 |
| 40 | A X A4 | 181.0186.5 |
| 41 | °4 / OH 0 N-Y A4 | 234.7240.0 |
| 42 | о А -^о о nA (yU | 158.7160.8 |
- 19 030679
| 43 | (У0 | 192-197 |
| 44 | о<° ОН О Ν-K И J 00 | 235-238 |
| 45 | о О °<о" Л 7 00 | 190-192 |
| 46 | О 00' 0 «00 | 216-221 (dec) |
| 47 | О О 00' Л У ά F | 211-215 |
| 48 | 00 0 00 ί· F | 231-232 (dec) |
| 49 | л . Л 00 | 166.9169.0 |
| 50 | V у-S ОН О Ν—/ \ (00 | 229-230 |
| 51 | ^000О“' | не определена |
- 20 030679
| 52 | 0 -^0 0 TV-V (У'ъ | 173- 175 |
| 53 | 282-283 | |
| 54 | ONa 0 (У" ' | не определена |
| 55 | OAc 0 Ν—л | 145-147 |
| 56 | “ 1 гл θρΛ^Η, | 225-226 |
| 57 | Г 1 ГК | 100-101 |
| 58 | ОН 0 N—» |P^J^^N'^S^4'S(CH2)3CH3 | 180-181 |
| 59 | ОАс О N—л 1 I /Л | 138-140 |
| 60 | ОН О N—л 1 ji \ P^y^yXX^SQi{CH2W· Нз | 235-236 |
| 61 | γ ί jys х | 135.2136.2 |
| 62 | лаД-’ л0Л7 н | 193.5195.5 |
- 21 030679
| 63 | Я JO-U а0А7 н 0 | 279.6280.6 |
| 64 | Я гуи | 252.5255.5 |
| 65 | о ΝΆ / | 186.5 (dec) |
| 66 | θ 1 Η Ί н 0 | 271.1272.3 |
Хотя изложенное выше относится к конкретным предпочтительным вариантам осуществления, следует понимать, что настоящее изобретение не является ограниченным таким образом. Специалистам в данной области будет понятно, что можно осуществлять различные модификации описываемых вариантов осуществления, и что такие модификации предназначены для включения в объем настоящего изобретения.
Все публикации, патентные заявки и патенты, цитируемые в данном описании, включены в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.
Claims (54)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения или предотвращения вирусной инфекции, вызванной вирусом гриппа, посредством блокирования созревания вирусного гемаглютинина на стадии предшествующей достижению устойчивости к расщеплению эндогликозидазой, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения, которое имеет одну из следующих формул:или его фармацевтически приемлемой соли.
- 2. Способ по п.1, где вирусная инфекция представляет собой вирус гриппа A.
- 3. Способ по п.1, где вирусная инфекция представляет собой вирус гриппа B.
- 4. Способ по п.1, где вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 и H10N7.
- 5. Способ по п.1, где вирусная инфекция представляет собой вирус гриппа H1N1.
- 6. Способ по п.1, где соединение представляет собой нитазоксанид, тизоксанид или их соль.- 22 030679
- 7. Способ по п.6, где вирусная инфекция выбрана из H1N1 вируса гриппа A, H3N2 вируса гриппа A, H5N9 вируса гриппа A и вируса гриппа B.
- 8. Способ по п.1, где соединение представляет собой нитазоксанид или его соль.
- 9. Способ по п.1, где вирусная инфекция выбрана из H1N1 вируса гриппа A и H5N9 вируса гриппа A.
- 10. Способ по п.1, где соединение вводят в комбинации с ингибитором нейраминидазы.
- 11. Способ по п.10, где комбинацию вводят одновременно.
- 12. Способ по п.10, где комбинацию вводят последовательно.
- 13. Способ по п.1, где указанное соединение вводят перорально.
- 14. Способ по п.1, где указанное соединение вводят в дозе, выбранной из группы, состоящей из 100, 200, 300, 400, 500 и 600 мг.
- 15. Способ по п.1, где указанное соединение вводят в дозе, выбранной из группы, состоящей из 300 и 600 мг.
- 16. Способ по п.1, где указанное соединение вводят дважды в день в дозе, выбранной из группы, состоящей из 300 и 600 мг.
- 17. Способ по п.1, где указанное соединение вводят дважды в день в выбранной дозе 300 мг.
- 18. Способ по п.17, где указанное введение продолжают в течение не более пяти дней.
- 19. Способ по п.1, где указанное соединение является нитазоксанидом, и где нитазоксанид вводят дважды в день в выбранной дозе 300 мг.
- 20. Способ по п.19, где нитазоксанид вводят в качестве двухслойной таблетки с модифицированным высвобождением.
- 21. Способ по п.1, где индивидуум является человеком.
- 22. Комбинация, содержащая (a) соединение по п.1 и (b) ингибитор нейраминидазы при применении в комбинированном лечении, для лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом гриппа.
- 23. Комбинация по п.22, где ингибитор нейраминидазы выбран из группы, состоящей из осельтамивира, занамивира, пермивира, RWJ-270201, DANA и CS-8958.
- 24. Комбинация по п.22, где комбинацию вводят последовательно.
- 25. Комбинация по п.22, где комбинацию вводят одновременно.
- 26. Способ прекращения или предотвращения продукции инфекционных вирусных частиц у человека или другого млекопитающего, включающий введение указанному человеку или другому млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы, определенной в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.
- 27. Способ лечения гриппоподобного заболевания у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения формулы, определенной в п.1; или его фармацевтически приемлемой соли.
- 28. Способ лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом гриппа, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из нитазоксанида, тизоксанида и их смесей, или его фармацевтически приемлемой соли.
- 29. Способ по п.28, где вирусная инфекция вызвана вирусом, выбранным из H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 и H10N7.
- 30. Способ лечения гриппоподобного заболевания у нуждающегося в этом субъекта, тест которого на наличие аденовируса, RSV, гриппа A, парагриппа 1 не являлся положительным, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из нитазоксанида, тизоксанида и их смесей, или его фармацевтически приемлемой соли, где гриппоподобное заболевание включает один или несколько симптомов, выбранных из группы, состоящей из назальной секреции, заложенности носа, чихания, боли в горле, лихорадки, кашля, недомогания, головной боли и озноба.
- 31. Способ по п.30, где соединение выбрано из группы, состоящей из нитазоксанида или его фармацевтически приемлемой соли.
- 32. Способ по п.30, где гриппоподобное заболевание включает два или более симптома, выбранных из группы, состоящей из назальной секреции, заложенности носа, чихания, боли в горле, лихорадки, кашля, недомогания, головной боли и озноба.
- 33. Способ по п.30, где гриппоподобное заболевание включает три или более симптома, выбранных из группы, состоящей из назальной секреции, заложенности носа, чихания, боли в горле, лихорадки, кашля, недомогания, головной боли и озноба.
- 34. Способ по п.28, где соединение вводят в комбинации с ингибитором нейраминидазы.
- 35. Способ по п.34, где ингибитор нейраминидазы выбран из группы, состоящей из осельтамивира, занамивира, пермивира, RWJ-270201, DANA и CS-8958.
- 36. Способ по п.35, где ингибитор нейраминидазы представляет собой осельтамивир.
- 37. Способ по п.36, где соединение представляет собой нитазоксанид или его фармацевтически приемлемую соль.
- 38. Применение терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, со- 23 030679стоящей из нитазоксанида, тизоксанида и их смесей, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения субъекта, страдающего гриппоподобным заболеванием, в котором гриппоподобное заболевание включает один или более респираторных симптомов, выбранных из группы, состоящей из эритрематозной ротоглотки, гипертрофированных миндалин, заложенности носа, хрипов и аденомегалии.
- 39. Применение по п.38, где тест субъекта на наличие аденовируса, RSV, гриппа A, парагриппа 1 не являлся положительным.
- 40. Применение по п.38, где соединение представляет собой нитазоксанид, или его фармацевтически приемлемую соль.
- 41. Применение по п.38, где гриппоподобное заболевание включает два или более респираторных симптома, выбранных из группы, состоящей из эритрематозной ротоглотки, гипертрофированных миндалин, заложенности носа, хрипов и аденомегалии.
- 42. Применение по п.38, где гриппоподобное заболевание включает три или более респираторных симптома, выбранных из группы, состоящей из эритрематозной ротоглотки, гипертрофированных миндалин, заложенности носа, хрипов и аденомегалии.
- 43. Способ лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом, выбранным из вируса парагриппа, вируса коронавируса, аденовируса и респираторного синцитиального вируса, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества нитазоксанида или его фармацевтически приемлемой соли.
- 44. Способ по п.43, где вирусная инфекция вызвана вирусом парагриппа.
- 45. Способ по п.43, где вирусная инфекция вызвана коронавирусом.
- 46. Способ по п.43, где вирусная инфекция вызвана аденовирусом.
- 47. Способ по п.43, где вирусная инфекция вызвана респираторно-синцитиальным вирусом.
- 48. Способ по п.43, где у субъекта есть гриппоподобные симптомы.
- 49. Способ по п.43, где указанное введение осуществляют перорально.
- 50. Способ по п.49, где указанное введение включает введение нитазоксанида или его фармацевтически приемлемой соли в дозе 300 мг или 600 мг дважды в день.
- 51. Способ по п.50, где указанное введение осуществляют в течение 5 дней.
- 52. Способ по п.43, где нитазоксанид или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде двухслойной таблетки с модифицированным высвобождением.
- 53. Способ по п.52, где нитазоксанид или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозах 100, 200, 300, 400, 500 или 600 мг дважды в день.
- 54. Способ по п.53, где указанное введение осуществляют в течение 5 дней.- 24 030679
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22089109P | 2009-06-26 | 2009-06-26 | |
| PCT/US2010/039638 WO2010151577A1 (en) | 2009-06-26 | 2010-06-23 | Compounds and methods for treating influenza |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201270077A1 EA201270077A1 (ru) | 2012-12-28 |
| EA030679B1 true EA030679B1 (ru) | 2018-09-28 |
Family
ID=43381033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201270077A EA030679B1 (ru) | 2009-06-26 | 2010-06-23 | Соединения и способы лечения гриппа |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US9023877B2 (ru) |
| EP (2) | EP3895706A1 (ru) |
| JP (3) | JP5932640B2 (ru) |
| KR (4) | KR20190120436A (ru) |
| CN (2) | CN108042535A (ru) |
| AP (1) | AP2012006064A0 (ru) |
| AU (2) | AU2010264479B2 (ru) |
| BR (2) | BRPI1014322A2 (ru) |
| CA (3) | CA2766642C (ru) |
| EA (1) | EA030679B1 (ru) |
| ES (1) | ES2914949T3 (ru) |
| HK (1) | HK1255283A1 (ru) |
| MX (1) | MX341877B (ru) |
| PT (1) | PT2445349T (ru) |
| WO (1) | WO2010151577A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201200263B (ru) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2429986B1 (en) | 2009-05-12 | 2016-11-16 | Romark Laboratories, L.C. | Haloalkyl heteroaryl benzamide compounds |
| EP3895706A1 (en) * | 2009-06-26 | 2021-10-20 | Romark Laboratories, L.C. | Thiazolinide compounds for treating non-influenza viral infections |
| BR112013010738B1 (pt) * | 2010-11-01 | 2020-03-17 | Romark Laboratories L.C | Composto de alquilsulfinil tiazolida |
| AU2016201747B2 (en) * | 2011-05-16 | 2017-06-01 | Romark Laboratories, L.C. | Use of thiazolide compounds for the prevention and treatment of viral diseases, cancer and diseases caused by intracellular infections |
| EP2709453B1 (en) * | 2011-05-16 | 2019-10-23 | Romark Laboratories, L.C. | Use of thiazolide compounds for the prevention and treatment of viral diseases, cancer and diseases caused by intracellular infections |
| US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| DE202012012956U1 (de) | 2011-10-21 | 2014-10-16 | Abbvie Inc. | Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen für die Verwendung zur Behandlung von HCV, umfassend Ribavirin aber nicht Interferon |
| UY34401A (es) | 2011-10-21 | 2013-05-31 | Abbvie Inc | Métodos para el tratamiento de hcv |
| CN104277012B (zh) * | 2013-07-04 | 2017-04-05 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 替唑尼特氨基羧酸酯，及其在药学中的应用 |
| CN104771398B (zh) * | 2014-01-09 | 2017-01-18 | 湖南大学 | N‑[5‑（2‑硝基乙基）噻唑‑2‑基]苯甲酰胺及其医药用途 |
| US10100023B2 (en) * | 2014-11-11 | 2018-10-16 | Romark Laboratories, L.C. | Compositions and methods of treatment with prodrugs of tizoxanide, an analogue or salt thereof |
| EA201890618A1 (ru) | 2015-09-01 | 2018-10-31 | Ферст Вэйв Байо, Инк. | Способы и композиции для лечения состояний, ассоциированных с аномальными воспалительными ответами |
| EA202091849A1 (ru) * | 2016-03-31 | 2020-12-11 | Ромарк Лабораториз Л.С. | Тиазолидные соединения для лечения вирусных инфекций |
| US20170290812A1 (en) | 2016-04-11 | 2017-10-12 | Genfit | Methods of treatment for cholestatic and fibrotic diseases |
| WO2017189978A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
| WO2018195035A1 (en) | 2017-04-18 | 2018-10-25 | Romark Laboratories L.C. | Inhibition of protein disulfide-isomerase a3 |
| CN107286149B (zh) * | 2017-05-10 | 2021-02-12 | 南华大学 | N-(5-胡椒基噻唑-2-基)哌啶基酰胺及其应用 |
| CN107141267B (zh) * | 2017-06-22 | 2019-04-09 | 湖南大学 | N-(5-酰基噻唑-2-基)酰胺及其制备方法与应用 |
| CN107235927B (zh) * | 2017-06-22 | 2019-04-16 | 湖南大学 | N-(5-酰基噻唑-2-基)哌嗪基酰胺及其医药用途 |
| KR102077833B1 (ko) * | 2018-12-10 | 2020-02-14 | 류형준 | 기능성 식품조성물 |
| WO2020227004A1 (en) * | 2019-05-03 | 2020-11-12 | President And Fellows Of Harvard College | Combination therapy for treating influenza virus infection |
| JP7320402B2 (ja) | 2019-08-08 | 2023-08-03 | ローム株式会社 | Ｍｅｍｓセンサ |
| WO2021046446A1 (en) * | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Yourchoice Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of use for enhancing fertility |
| CN112480104A (zh) * | 2019-09-11 | 2021-03-12 | 北京美倍他药物研究有限公司 | 硝唑尼特衍生物及其医药用途 |
| EP4101449A4 (en) * | 2020-01-21 | 2024-02-21 | Acad Of Military Medical Sciences | USE OF NITAZOXANIDE AND ITS ACTIVE FORM TIZOXANIDE IN THE TREATMENT OF SARS-COV-2 INFECTIONS |
| US20230241037A1 (en) * | 2020-03-09 | 2023-08-03 | 1Globe Health Institute, Nanjing | Cross-linked medication for treatment of coronaviral infection and method of treatment |
| US10980756B1 (en) | 2020-03-16 | 2021-04-20 | First Wave Bio, Inc. | Methods of treatment |
| RU2726070C1 (ru) * | 2020-03-23 | 2020-07-08 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Казанский Государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ патогенетической коррекции метаболических нарушений при инфекционном мононуклеозе, вызванном вирусом Эпштейна-Барр |
| EP4126853A1 (en) * | 2020-03-30 | 2023-02-08 | The Scripps Research Institute | Small molecule inhibitors of influenza hemagglutinin |
| US20230303504A1 (en) | 2020-07-20 | 2023-09-28 | Romark Laboratories, L.C. | Crystalline salts of tizoxanide and 2-hydroxy-n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)benzamide (rm-4848) with ethanolamine, morpholine, propanolamine, piperazine and n-methylpiperazine |
| BR112023003457A2 (pt) | 2020-08-24 | 2023-05-02 | Romark Laboratories Lc | Uso de tiazolidas contra coronavírus |
| US20240002332A1 (en) * | 2020-11-18 | 2024-01-04 | Wenwei HUANG | Small Molecule Inhibitors of SARS-CoV-2 Infections |
| CN116456980A (zh) * | 2021-03-29 | 2023-07-18 | 北京大学 | 噻唑类化合物在制备治疗和预防癌症药物中的用途 |
| WO2022214855A1 (es) * | 2021-04-10 | 2022-10-13 | Siegfried Rhein, S.A. De C.V. | Uso de nitazoxanida para la preparación de medicamento para prevenir o tratar infección causada por coronavirus sars-cov-2 |
| CN115197164A (zh) * | 2021-04-12 | 2022-10-18 | 杜心赟 | 新型噻唑类化合物及其制备方法和用途 |
| CN113277994A (zh) * | 2021-05-18 | 2021-08-20 | 杜心赟 | 噻唑类化合物及其制备方法和用途 |
| WO2023198095A1 (zh) * | 2022-04-12 | 2023-10-19 | 成都贝诺科成生物科技有限公司 | 一种硝基噻唑衍生物在制备抑制幽门螺杆菌的抑菌剂中的用途 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6136835A (en) * | 1999-05-17 | 2000-10-24 | The Procter & Gamble Company | Methods of treatment for viral infections |
| US20040242518A1 (en) * | 2002-09-28 | 2004-12-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Influenza therapeutic |
| US6849254B1 (en) * | 1999-04-19 | 2005-02-01 | Schering Corporation | HCV combination therapy |
| US20050112751A1 (en) * | 2002-11-22 | 2005-05-26 | Fang Fang | Novel class of therapeutic protein based molecules |
| US20060194853A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-08-31 | Rossignol Jean F | Alkyl benzamides |
| US20070004661A1 (en) * | 2004-10-26 | 2007-01-04 | Stein David A | Antisense antiviral compound and method for treating influenza viral infection |
| US20090036467A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-05 | Romark Laboratories L.C. | Alkylsulfonyl-substituted thiazolide compounds |
| US20100009970A1 (en) * | 2008-03-19 | 2010-01-14 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
Family Cites Families (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1177206A (en) | 1967-11-28 | 1970-01-07 | Pfizer & Co C | Lung Antiviral Factor |
| GB1437800A (en) | 1973-08-08 | 1976-06-03 | Phavic Sprl | Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles |
| US4337081A (en) | 1979-01-23 | 1982-06-29 | Olin Corporation | 5-Amido-3-trihalomethyl-1,2,4-thiadiazoles and their use as herbicides |
| US4343945A (en) | 1979-01-23 | 1982-08-10 | Olin Corporation | 5-Benzamido-3-trichloromethyl-1,2,4-thiadiazoles and their use as herbicides, fungicides and insecticides |
| SU910628A1 (ru) | 1980-04-22 | 1982-03-07 | Гродненский государственный медицинский институт | Способ получени 2-ациламинотиазолов |
| JPS56158703A (en) | 1980-05-10 | 1981-12-07 | Sankyo Co Ltd | Fungicide |
| US4416683A (en) | 1980-09-16 | 1983-11-22 | Eli Lilly And Company | Benzamides, compositions and agricultural method |
| JPS649978A (en) | 1987-07-02 | 1989-01-13 | Shionogi & Co | Perfluoroalkylisoxazole derivative |
| US4874864A (en) | 1988-05-24 | 1989-10-17 | Pfizer Inc. | Benzamide protease inhibitors |
| US5169846A (en) | 1989-10-12 | 1992-12-08 | Crooks Michael J | Non-aqueous micellar solutions of anthelmintic benzimidazoles, closantel, or phenothiazine, and insect growth regulators |
| DE69433818T2 (de) | 1994-01-28 | 2005-06-16 | The University Of Kentucky Research Foundation | Co-pharmaka als ein verfahren des kontrollierten arzneimitteltransportes |
| AU689582B2 (en) | 1994-04-13 | 1998-04-02 | Jean-Francois Rossignol | Benzamide derivative, compositions containing said derivative and use thereof |
| US5578621A (en) | 1994-09-08 | 1996-11-26 | Romark Lab Lc | Benzamide derivatives |
| MX9604483A (es) | 1994-09-08 | 1998-02-28 | Jean-Francois Rossignol | Derivados de benzamida, composiciones que contienen dicho derivado y uso de las mismas. |
| US5968961A (en) * | 1997-05-07 | 1999-10-19 | Romark Laboratories, L.C. | Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide |
| ES2232687T3 (es) | 1997-05-07 | 2005-06-01 | Romark Laboratories, L.C. | Composiciones farmaceuticas de tizoxanida y/o nitazoxanida. |
| GB9725298D0 (en) | 1997-11-28 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Insecticidal thiazole derivatives |
| AU761983B2 (en) | 1998-07-08 | 2003-06-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid N-arylamides, their preparation,their use and pharmaceutical preparations comprising them |
| GB9823871D0 (en) | 1998-10-30 | 1998-12-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents |
| US7229822B1 (en) | 2000-02-29 | 2007-06-12 | Univ Columbia | Melanoma differentation associated gene-5 and vectors and cells containing same |
| PT1347971E (pt) | 2000-12-21 | 2006-06-30 | Bristol Myers Squibb Co | Inibidores tiazolilicos de tirosina-cinases da familia tec |
| ATE315555T1 (de) | 2001-05-11 | 2006-02-15 | Pfizer Prod Inc | Thiazolderivate und ihre verwendung als cdk- inhibitoren |
| WO2002092584A1 (fr) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Derives du thiadiazole, pesticides a usage agricole et horticole, et leurs utilisations |
| SE0102764D0 (sv) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| JP2003335680A (ja) | 2002-05-21 | 2003-11-25 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | Ａｃａｔ−１阻害剤 |
| EP1510207A4 (en) | 2002-06-05 | 2008-12-31 | Inst Med Molecular Design Inc | THERAPEUTIC MEDICAMENT AGAINST DIABETES |
| KR20050084607A (ko) | 2002-09-28 | 2005-08-26 | 매사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 인플루엔자 치료제 |
| US6737382B1 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-18 | Nippon Soda Co. Ltd. | Insecticidal aminothiazole derivatives |
| AU2004215514B2 (en) | 2003-02-26 | 2010-03-04 | Msd K.K. | Heteroarylcarbamoylbenzene derivative |
| BRPI0408815A (pt) | 2003-03-28 | 2006-04-04 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | moduladores alostéricos positivos do receptor nicotìnico da acetilcolina |
| US20070042997A1 (en) | 2003-07-16 | 2007-02-22 | Akiko Itai | Medicament for treatment of dermal pigmentation |
| US20050090506A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-04-28 | Nippon Soda Co., Ltd. | Insecticidal perfluoroalkylthiazole derivatives |
| US7683097B2 (en) | 2004-05-27 | 2010-03-23 | Propharmacon Inc. | Topoisomerase inhibitors |
| UA90864C2 (en) | 2004-09-09 | 2010-06-10 | Ромарк Лебораториз, Л.К. | Halogenated benzamide derivatives |
| AU2006235490A1 (en) | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Romark Laboratories, L.C. | Methods for treating diseases through the function of molecular chaperones such as protein disulfide isomerases, pharmaceutical compositions comprising them, and screening methods for identifying therapeutic agents |
| WO2006122011A2 (en) | 2005-05-09 | 2006-11-16 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Thiazole compounds and methods of use |
| JP2009513563A (ja) | 2005-06-03 | 2009-04-02 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ヒトのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール誘導体 |
| TW200711649A (en) * | 2005-06-17 | 2007-04-01 | Combinatorx Inc | Combination therapy for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| SG162804A1 (en) | 2005-06-27 | 2010-07-29 | Exelixis Inc | Pyrazole based lxr modulators |
| WO2007008541A2 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Kalypsys, Inc. | Cellular cholesterol absorption modifiers |
| EP1912959A2 (en) | 2005-08-02 | 2008-04-23 | Irm Llc | 5-substituted thiazol-2-yl amino compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| AU2006330924B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-03-15 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
| NZ569507A (en) | 2006-01-09 | 2011-11-25 | Romark Lab Lc | Viral hepatitis treatment using nitazoxanide or tizoxanide |
| CA2649577A1 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Transtech Pharma, Inc. | Benzamide glucokinase activators |
| CN101454302A (zh) | 2006-05-31 | 2009-06-10 | 艾博特公司 | 用作大麻素受体配位体的噻唑化合物及其用途 |
| CA2654898A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New chemical compounds |
| WO2008033466A2 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
| JP2010511728A (ja) | 2006-12-05 | 2010-04-15 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト |
| WO2009001214A2 (en) | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Pfizer Products Inc. | Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists |
| US8486987B2 (en) | 2007-11-16 | 2013-07-16 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Mechanism-based small-molecule parasite inhibitors |
| US20100081713A1 (en) * | 2008-03-19 | 2010-04-01 | CombinatoRx, (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treating viral infections |
| EA201001847A1 (ru) | 2008-06-11 | 2011-08-30 | Айрм Ллк | Соединения и композиции, применяемые для лечения малярии |
| AR073501A1 (es) | 2008-09-08 | 2010-11-10 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de pirimido[5,4-d]pirimidina inhibidores de la tirosinoquinasa |
| UY32138A (es) | 2008-09-25 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables |
| CN102282138A (zh) | 2008-11-19 | 2011-12-14 | 先灵公司 | 二酰基甘油酰基转移酶的抑制剂 |
| EP2408770B1 (en) | 2009-03-20 | 2014-11-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Broad spectrum benzothiophene-nitrothiazolide and other antimicrobials |
| EP2429986B1 (en) * | 2009-05-12 | 2016-11-16 | Romark Laboratories, L.C. | Haloalkyl heteroaryl benzamide compounds |
| EP3895706A1 (en) * | 2009-06-26 | 2021-10-20 | Romark Laboratories, L.C. | Thiazolinide compounds for treating non-influenza viral infections |
-
2010
- 2010-06-23 EP EP21174646.6A patent/EP3895706A1/en not_active Withdrawn
- 2010-06-23 JP JP2012517679A patent/JP5932640B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-23 CA CA2766642A patent/CA2766642C/en active Active
- 2010-06-23 MX MX2012000230A patent/MX341877B/es active IP Right Grant
- 2010-06-23 KR KR1020197030422A patent/KR20190120436A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-06-23 EA EA201270077A patent/EA030679B1/ru unknown
- 2010-06-23 EP EP10792599.2A patent/EP2445349B1/en active Active
- 2010-06-23 AP AP2012006064A patent/AP2012006064A0/xx unknown
- 2010-06-23 PT PT107925992T patent/PT2445349T/pt unknown
- 2010-06-23 WO PCT/US2010/039638 patent/WO2010151577A1/en active Application Filing
- 2010-06-23 CA CA2968113A patent/CA2968113C/en active Active
- 2010-06-23 BR BRPI1014322-0A patent/BRPI1014322A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-06-23 ES ES10792599T patent/ES2914949T3/es active Active
- 2010-06-23 KR KR1020127001505A patent/KR101812054B1/ko active IP Right Grant
- 2010-06-23 US US12/821,571 patent/US9023877B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-23 CN CN201611234246.0A patent/CN108042535A/zh active Pending
- 2010-06-23 KR KR1020187008142A patent/KR20180032689A/ko active Application Filing
- 2010-06-23 CN CN2010800370827A patent/CN102480967A/zh active Pending
- 2010-06-23 AU AU2010264479A patent/AU2010264479B2/en active Active
- 2010-06-23 KR KR1020177036332A patent/KR20170141830A/ko active Application Filing
- 2010-06-23 CA CA3038405A patent/CA3038405C/en active Active
- 2010-06-23 BR BR122020003634A patent/BR122020003634B8/pt active IP Right Grant
-
2012
- 2012-01-12 ZA ZA2012/00263A patent/ZA201200263B/en unknown
-
2015
- 2015-03-16 US US14/658,409 patent/US9345690B2/en active Active
-
2016
- 2016-04-20 US US15/133,534 patent/US9820975B2/en active Active - Reinstated
- 2016-04-28 JP JP2016090237A patent/JP6188863B2/ja active Active
-
2017
- 2017-05-29 JP JP2017105934A patent/JP6464225B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2017-08-31 AU AU2017221828A patent/AU2017221828A1/en not_active Abandoned
- 2017-11-16 US US15/814,949 patent/US10363243B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-12 HK HK18114444.3A patent/HK1255283A1/zh unknown
-
2019
- 2019-06-21 US US16/448,267 patent/US10912768B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-08 US US17/169,907 patent/US11850237B2/en active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6849254B1 (en) * | 1999-04-19 | 2005-02-01 | Schering Corporation | HCV combination therapy |
| US6136835A (en) * | 1999-05-17 | 2000-10-24 | The Procter & Gamble Company | Methods of treatment for viral infections |
| US20040242518A1 (en) * | 2002-09-28 | 2004-12-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Influenza therapeutic |
| US20050112751A1 (en) * | 2002-11-22 | 2005-05-26 | Fang Fang | Novel class of therapeutic protein based molecules |
| US20060194853A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-08-31 | Rossignol Jean F | Alkyl benzamides |
| US20070004661A1 (en) * | 2004-10-26 | 2007-01-04 | Stein David A | Antisense antiviral compound and method for treating influenza viral infection |
| US20090036467A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-05 | Romark Laboratories L.C. | Alkylsulfonyl-substituted thiazolide compounds |
| US20100009970A1 (en) * | 2008-03-19 | 2010-01-14 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kabanov. Polymer Genomics: An Insight into Pharmacology and Toxicology of Nanomedicines. Adv Drug Deliv Rev., 2006, Vol 58(15): pp 1597-1621; entire document esp. pg4 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA030679B1 (ru) | Соединения и способы лечения гриппа | |
| JP2013512222A (ja) | シアロキメラ化合物 | |
| Steinmetzer et al. | Strategies for the development of influenza drugs: basis for new efficient combination therapies | |
| US11197912B2 (en) | Prevention and treatment of viral infection and viral infection-induced organ failure | |
| Cole | Baloxavir marboxil. Influenza virus cap-dependent endonuclease (CEN) inhibitor, Anti-influenza agent | |
| AU2016356726B2 (en) | Compounds for medicinal applications | |
| Oscanoa | Manuscript Click here to view linked References |