CN101454302A - 用作大麻素受体配位体的噻唑化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其可药用的盐、前药、前药盐或其结合，其中R1、R2、R3、R4和L1如说明书中定义、含有该化合物的组合物和使用该化合物和组合物治疗疾病和症状的方法。本发明还涉及式(II)化合物或其可药用的盐、前药、前药盐或其结合，其中R1a、R2a和(Rx)n如说明书中定义、含有该化合物的组合物和使用该化合物和组合物治疗疾病和症状的方法。

Description

用作大麻素受体配位体的噻唑化合物及其用途
本申请要求2006年5月31日申请的临时申请系列号No.60/809,712的优先权。
技术领域
本发明涉及是大麻素受体配位体的化合物、含有该化合物的组合物和使用该化合物和组合物治疗症状和疾病的方法。
背景技术
(-)-Δ9-四氢大麻醇(Δ9-THC)，大麻的主要对精神起作用的成分，通过其与两种大麻素(CB)受体亚型，CB1和CB2的相互作用显示广泛的治疗作用。CB1受体在中枢神经系统中高度表达，但在心血管和肠胃系统的种类组织中的末梢较少程度表达。与之相反，CB2受体在多种淋巴器官和免疫系统细胞，包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和肥大细胞中极其丰富地表达。
由Δ9-THC和其它非选择性CB激动剂引起的作用于精神的副作用由CB1受体传递，这些CB1受体传递的作用，例如精神愉快、镇静、低体温、全身僵硬症和焦虑，限制了非选择性CB激动剂的开发和临床应用。近来的研究显示CB2调节剂在疼痛和神经痛潜伏期模型中是止痛剂，不产生与CB1受体活化相关的不利副作用。因此，选择性地靶向CB2受体的化合物是开发新型止痛剂的有吸引力的途径。
疼痛是疾病的最常见症状和患者向医生诉说的最频繁的抱怨，疼痛一般以持续时间(急性或慢性)，强度(温和、中等和剧烈)和类型(感受伤害的或神经性的)分段。
感受伤害的疼痛是最常见类型的疼痛，由在损伤位置的感受伤害器检测的组织损伤引起，在损伤后，该位置变为正在发生的疼痛和触痛的源。疼痛和触痛被认为是“急性”感受伤害的疼痛，该疼痛和触痛随着痊愈进程逐渐减小，并在完全痊愈时消失。急性感受伤害的疼痛的实例包括外科手术过程(手术后疼痛)和骨折。即使可能不存在永久的神经损伤，“慢性”感受伤害的疼痛由某些症状在疼痛持续超过6个月后引起。慢性感受伤害的疼痛的实例包括骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼症状(例如背疼)，癌症疼痛等。
神经性疼痛被研究疼痛的国际协会定义为“由神经系统中主要的损害或功能障碍引发或导致的疼痛”，神经性疼痛与感受伤害的刺激无关，虽然感受伤害的和神经性的疼痛大脑最终感知的神经脉冲的信息是相同的。术语神经性疼痛包含不同病源学的广泛疼痛症状，神经性的三种最常见诊断的疼痛类型是糖尿病患者神经病、癌症神经病和HIV疼痛。此外，神经性疼痛在患者中被诊断为各种其它症状，包括三叉神经痛、肝后神经痛、外伤神经痛、幻肢以及许多其它不清楚或未知来源的症状。
控制疼痛病因学的范围仍然是主要的公共健康问题，患者和医生正在寻求改善的策略以有效控制疼痛。目前没有有效地治疗所有类型的感受伤害的和神经性疼痛状态的可行治疗方法或药物，本发明的化合物是新的CB2受体调节剂，可用于治疗疼痛，包括感受伤害的和神经性的疼痛。
CB2受体在免疫细胞表面的位置显示这些受体在免疫调节和炎症中的作用，近年的研究表明CB2受体配位体具有免疫调节和消炎性质，因而，与CB2受体相互作用的化合物提供治疗免疫和炎性疾病的唯一的药物疗法。
概述
本发明的一个方面涉及式(I)化合物或其可药用的盐、前药、前药盐或其结合：
Figure A200780019853D00191
其中
R1是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、羟基烷基、A或A-亚烷基-；
R2是H、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基-S(O)2-、芳基、芳基烷基、芳基烯基、叠氮基烷基、氰基、环烷基、卤代、卤代烷基、杂芳基、杂环、-(CR21R22)m-OH、RaRbN-、RaRbN-烷基-、RcRdNC(O)-或R8-R7-；
R3是H、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、烷基-S(O)2-、芳基、芳基烷基、芳基烯基、氰基、环烷基、卤代、卤代烷基、杂芳基、杂环、-(CR31R32)m-OH、RaRbN-、RaRbN-烷基-或R8-R7-；或
R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成4-、5-、6-或7-元单环，任选稠合于苯并或单环杂芳基，所述单环含有0、1或2个附加双键、0或1个氧原子和0或1个氮原子作为环原子；所述单环的两个非相邻原子可任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或任选通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环分别是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、烷基、卤代、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；在所述单环的相同碳原子上的两个取代基和与它们相连的碳原子一起任选形成3-、4-、5-或6-元单环环烷基环，其中单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基和卤代烷基；
其前提是当R2和R3不和与它们相连的碳原子形成环，和R1是A或A-亚烷基-，则R4是烷基，其中烷基任选被一个选自烷氧基、烷氧基羰基、羧基、卤代、-OH和ReRfN-的取代基取代、炔基、环烷基、环烯基、芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基或R10-L2-R9-，其中R9是芳基、环烷基或环烯基；
R4是烷基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基或R10-L2-R9-；其中烷基任选被一个选自烷氧基、烷氧基羰基、羧基、卤代、-OH和ReRfN-的取代基取代；
R7、R8、R9和R10各自独立地是芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环；
在每种情况下，Ra和Rb各自独立地是氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基-S(O)2-或芳基烷基；
Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；
Re和Rf各自独立地是氢、烷基或烷基羰基；
A是4-、5-、6-、7-、8-或9-单环杂环，其含有0或1个双键，和1或2个氧原子和0或1个氮原子为环原子，任选与选自苯并、环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的单环稠合；其中每个A的两个非相邻原子可任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或任选通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；每个A各自是未取代的或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、烷基、卤代、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；
L1是单键或-NRg-；
L2是单键、亚烷基或-O-；
Rg是氢或烷基；
在每种情况下，R21、R22、R31和R32分别是氢、烷基、卤代烷基或卤代；
在每种情况下，m分别是1、2、3或4。
本发明的另一方面涉及涉及式(II)化合物或其可药用的盐、前药、前药盐或其结合：
Figure A200780019853D00211
其中
R1a是烷基、卤代烷基或环烷基烷基；
R2a是氢或烷基；
Rx表示苯基的任选取代基，其选自烷基、烷氧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、羟基和卤代烷基；和
n是1、2、3、4或5。
同样包含在本发明中的是药物组合物，其含有与可药用的载体组合的治疗有效量的本发明的化合物或其可药用的盐。
本发明还涉及在需要治疗的哺乳动物中治疗疼痛、感受伤害疼痛和神经性疼痛的方法，其包括向哺乳动物给药治疗有效量的本发明的化合物或其可药用的盐。
包括在本发明中的是在需要治疗的哺乳动物中治疗疾病的方法，该疾病选自炎性疾病、免疫疾病、神经学疾病、免疫系统癌症、呼吸道疾病和心血管疾病，该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的本发明的化合物或其可药用的盐。
包含在本发明中的是在需要的哺乳动物中提供神经保护的方法，其包括向哺乳动物给药治疗有效量的本发明的化合物或其可药用的盐。
术语定义
对于在任何取代基或本发明的化合物或任何本文的结构式中出现超过一次的变量，在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。取代基的组合只有在该组合产生稳定化合物时是允许的，稳定的化合物是可以由反应混合物中分离的化合物。
所有专利、专利申请和说明书中引用的参考文献其全文列为本文参考文献。在矛盾的情况下，将采用本发明的公开内容，包括定义。
用于说明书和所附的权利要求书时，除非有相反的说明，如果术语具有所示的含义：
用于本文的术语“烯基”是指含有2-10个碳原子和含有至少一个通过除去两个氢形成的碳-碳双键的直链或支链烃基，烯基的代表性实例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”表示由2、3或4个碳原子的直链或支链烃基衍生的二价基团，含有至少一个碳-碳双键。亚烯基的代表性实例包括，但不限于，-CH＝CH-和-CH2CH＝CH-。
用于本文的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接于母体分子部分的如本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
用于本文的术语“烷氧基烷氧基”是指通过本文定义的另一个烷氧基连接于母体分子部分的本文定义的烷氧基，烷氧基烷氧基的代表性实例包括，但不限于，叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本文定义的术语“烷氧基烷氧基烷基”是指通过本文定义的亚烷基连接于母体分子部分的本文定义的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的代表性实例包括，但不限于，叔丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
用于本文的术语“烷氧基烷基”是指通过本文定义的亚烷基连接于母体分子部分的本文定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括，但不限于，叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基-2-甲基丙基和3-甲氧基丙基。
用于本文的术语“烷氧基羰基”是指通过本文定义的羰基连接于母体分子部分的本文定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括，但不限于，甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
用于本文的术语“烷氧基羰基烷基”是指通过本文定义的亚烷基连接于母体分子部分的本文定义的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性实例包括，但不限于，3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
用于本文的术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链烃基。烷基的代表性实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基丙基、1-乙基丙基、1，2，2-三甲基丙基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
用于本文的术语“烷基羰基”是指通过本文定义的羰基连接于母体分子部分的本文定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括，但不限于，乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
用于本文的术语“烷基羰基烷基”是指通过本文定义的亚烷基连接于母体分子部分的本文定义的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性实例包括，但不限于，2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。
用于本文的术语“烷基羰基氧基”是指通过氧原子连接于母体分子部分的本文定义的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性实例包括，但不限于，乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
术语“亚烷基”是指由含有1-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。亚烷基的代表性实例包括，但不限于，-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(C2H5)，-CH(CH(CH3)(C2H5))-、-C(H)(CH3)CH2CH2-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
用于本文的术语“烷基亚硫酰基”是指通过本文定义的亚硫酰基连接于母体分子部分的本文定义的烷基。烷基亚硫酰基的代表性实例包括，但不限于，甲基亚硫酰基和乙基亚硫酰基。
用于本文的术语“烷基亚硫酰基烷基”是指通过本文定义的亚烷基连接于母体分子部分的本文定义的烷基亚硫酰基。烷基亚硫酰基烷基的代表性实例包括，但不限于，甲基亚硫酰基甲基和乙基亚硫酰基甲基。
用于本文的术语“炔基”是指含有2-10个碳原子并含有至少一个碳-碳叁键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丙基-戊-3-炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
用于本文的术语“芳基”是指苯基、二环芳基或三环芳基。二环芳基是萘基或稠合于环烷基的苯基或稠合于环烯基的苯基。二环芳基的代表性实例包括，但不限于，二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。三环芳基以稠合于单环环烷基的二环芳基、稠合于单环环烯基的二环芳基或稠合于苯基的二环芳基为举例。三环芳基环的代表性实例包括，但不限于，蒽、菲、二氢蒽基、芴基、1，2-二氢苊基和四氢菲基。苯基、二环和三环芳基通过包含在苯基、二环和三环芳基中各自的碳原子连接于母体分子部分。
用于本文的术语“芳基烷基”是指通过本文定义的亚烷基连接于母体分子部分的本文定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括，但不限于，苄基、2-苯基乙基、1-甲基-3-苯基丙基、2-甲基-1-苯基丁基、1-苯基丙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
用于本文的术语“叠氮基”是指-N3基团。
用于本文的术语“叠氮基烷基”是指通过本文定义的亚烷基连接于母体分子部分的本文定义的叠氮基。
用于本文的术语“羰基”是指-C(O)-基团。
用于本文的术语“羧基”是指-CO2H基团。
用于本文的术语“羧基烷基”是指通过本文定义的亚烷基连接于母体分子部分的本文定义的羧基。羧基烷基的代表性实例包括，但不限于，羧基甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
用于本文的术语“氰基”是指-CN基团。
用于本文的术语“氰基烷基”是指通过本文定义的亚烷基连接于母体分子部分的本文定义的氰基。氰基烷基的代表性实例包括，但不限于，氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
用于本文的术语“环烯基”是指在环中含有0个杂原子的单环或二环环系。单环环烯基含有3-、4-、5-、6-、7-或8个碳原子和0个杂原子，3-或4-元环系含有一个双键，5-或6-元环系含有1或2个双键，7-或8-元环系含有1、2或3个双键。单环环系的代表性实例包括，但不限于，2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基和3-环戊烯-1-基。二环环系以稠合于单环环烷基环的单环环烯基环或稠合于单环环烯基环的单环环烯基环为举例。二环环系的代表性实例包括，但不限于，3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-茚基、4，5，6，7-四氢-3aH-茚和八氢萘基。单环或二环环烯基环可通过单环或二环环烯基中的任何可取代的碳原子连接于母体分子部分。
用于本文的术语“环烯基烷基”是指通过本文定义的亚烷基连接于母体分子部分的本文定义的环烯基。
用于本文的术语“环烷基”是指单环、二环环系或螺环环烷基。单环环烷基是含有3、4、5、6、7或8个碳原子，0个杂原子和0个双键的碳环环系，单环环系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。二环环系以稠合于单环环烷基环的单环环烷基环为举例。二环环系的代表性实例包括，但不限于，二环[4.1.0]庚烷、二环[6.1.0]壬烷、八氢茚和十氢萘。螺环环烷基以其中在环的同一碳原子上的两个取代基形成4-、5-或6-元单环环烷基的单环环烷基环为举例，螺环环烷基的实例是螺[2.5]辛烷。本发明的单环、二环和螺环环烷基可通过基团的任何可取代碳原子连接于母体分子部分。
用于本文的术语“环烷基烷基”是指通过本文定义的亚烷基连接于母体分子部分的本文定义的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括，但不限于，环戊基甲基、环己基甲基、环丙基甲基和1-环丙基乙基。
用于本文的术语“甲酰基”是指-C(O)H基团。
用于本文的术语“甲酰基烷基”是指通过本文定义的亚烷基连接于母体分子部分的本文定义的甲酰基。甲酰基烷基的代表性实例包括，但不限于，甲酰基甲基和2-甲酰基乙基。
用于本文的术语“卤代”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
用于本文的术语“卤代烷氧基”是指本文定义的烷氧基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素取代。卤代烷氧基的代表性实例包括，但不限于，三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和2，2-二氟乙氧基。
用于本文的术语“卤代烷基”是指本文定义的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性实例包括，但不限于，氯甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基和2-碘乙基。
用于本文的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或二环杂芳基。单环杂芳基是5或6元环，其含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子。5-元环含有两个双键和1、2、3或4个杂原子。6元环含有3个双键和1、2、3或4个杂原子。单环杂芳基的代表性实例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。二环杂芳基以稠合于苯基的单环杂芳基或稠合于单环环烷基的单环杂芳基或稠合于单环环烯基的单环杂芳基或稠合于单环杂芳基的单环杂芳基或稠合于单环杂环的单环杂芳基为举例。二环杂芳基的代表性实例包括，但不限于，苯并呋喃基、苯并噁二唑基、1，3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氧戊环基、苯并噻吩基、色烯基、噌啉基、呋喃并吡啶、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、噁唑并吡啶基、喹啉基、噻吩并吡啶和噻吩并吡啶基。单环或二环杂芳基通过基团中的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接于母体分子部分。
用于本文的术语“杂芳基烷基”是指通过本文定义的环烷基连接于母体分子部分的本文定义的杂芳基，杂芳基烷基的实例是3-噻吩基丙基。
用于本文的术语“杂环”或“杂环的”是指单环、二环、三环或螺环环系，其含有至少一个杂原子。单环杂环是3、4、5、6、7或8-元环，其含有至少一个独立选自O、N和S的杂原子。3或4元环含有1个选自O、N和S的杂原子并任选1个双键。5-元环含有0或1个双键，和在环中的1、2或3个选自O、N和S的杂原子。6、7或8-元环含有0、1或2个双键，在环中的1、2或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括，但不限于，吖丁啶基、azepanyl、吖丙啶基、1，3-二氧己环基、1，4-二氧己环基、1，3-二氧戊环基、4，5-二氢异噁唑-5-基、3，4-二氢吡喃-6-基、1，3-二硫杂环戊烷基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氮杂环丁基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基(硫代吗啉砜)，硫代吡喃和三噻烷基。本发明的二环杂环以稠合于苯基的单环杂环或稠合于单环环烷基的单环杂环或稠合于单环环烯基的单环杂环或稠合于单环杂环基的单环杂环为举例。二环杂环的代表性实例包括，但不限于，1，3-苯并二氧戊环-4-基、1，3-苯并二硫杂环戊二烯基、2，3-二氢-1，4-苯并噁二英基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、2，3-二氢-1-苯并噻吩基、2，3-二氢-1H-吲哚基和1，2，3，4-四氢-喹啉基。螺环杂环是指4-、5-、6-、7-或8-元单环杂环，其中在同一碳原子上的两个取代基形成4-、5-或6-元单环环烷基，其中环烷基任选被1、2、3，4或5个烷基取代。螺杂环的一个实例是5-氧杂螺[3，4]辛烷。三环杂环是稠合于苯基的二环杂环或稠合于单环环烷基的二环杂环或稠合于单环环烯基的二环杂环或稠合于单环杂环的二环杂环。三环杂环的代表性实例包括，但不限于，2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-咔唑基、5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]呋喃基和5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]噻吩基。单环、二环、三环和螺环杂环基团通过基团中所包含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接于母体分子部分。
用于本文的术语“杂环烷基”是指通过本文定义的亚烷基连接于母体分子部分的本文定义的杂环基团。
用于本文的术语“羟基”是指-OH基团。
用于本文的术语“羟基烷基”是指通过本文定义的亚烷基连接于母体分子部分的本文定义的至少一个羟基。羟基烷基的代表性实例包括，但不限于，羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、3-羟基-3-甲基丁基、2，3-二羟基戊基和2-乙基-4-羟基庚基。
作为取代基或取代基部分的芳基、环烷基、环烯基、杂环或杂芳基部分彼此独立地是未取代的或被1、2、3、4、5或6个下文描述的取代基取代，除非另有说明。任选的取代基选自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基亚硫酰基、烷基亚硫酰基烷基、烷基-S(O)2-、烷基-S(O)2-烷基-、烷基-S-、烷基-S-烷基-、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氧代、-SH、N(O)2、NZ1Z2-亚烷基-O-、-NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基。例外是由R4和R9表示的环烯基、芳基、杂芳基和杂环基，其中任选的取代基选自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基-S-、烷基-S-烷基-、炔基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氧代、-SH、N(O)2、NZ1Z2-亚烷基-O-和-NZ1Z2。
术语“羟基保护基团”或“O-保护基团”是指在合成过程中保护羟基防止不需要的反应的取代基。羟基保护基团的实例包括，但不限于，取代的甲基醚，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、苄基和三苯基甲基；四氢吡喃基醚；取代的乙基醚，例如2，2，2-三氯乙基和叔丁基；甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；环缩醛和缩酮，例如亚甲基缩醛、丙酮化合物、亚苄基缩醛、环状原酸酯。常用的羟基保护基团在T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)中公开。
用于本文的术语“氮保护基团”是指在合成过程中用来保护氨基防止不需要反应的基团。优选的氮保护基团是乙酰基、苯甲酰基、苄基、苄氧基羰基(Cbz)，甲酰基、苯基磺酰基、叔丁氧基羰基(Boc)，叔丁基乙酰基、三氟乙酰基和三苯基甲基(三苯甲基)。
用于本文的术语“NZ1Z2”是指两个基团Z1和Z2，它们通过氮原子连接于母体分子部分。Z1和Z2分别是氢、烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、卤代烷基或甲酰基。在某些情况下，Z1和Z2和与它们相连的氮原子一起连接形成杂环环，它任选被1、2、3或4个取代基取代，该取代基选自烷基、羟基和卤代烷基。NZ1Z2的代表性实例包括，但不限于，氨基、甲基氨基、乙酰基氨基、乙酰基甲基氨基、苯基氨基、苄基氨基、吖丁啶基、吡咯烷基和哌啶基。
用于本文的术语“NZ3Z4”是指两个基团Z3和Z4，它们通过氮原子连接于母体分子部分。Z3和Z4分别是氢、烷基、卤代烷基、苯基或苄基，其中苯基任选被1、2、3或4个取代基取代，该取代基选自烷基、羟基和卤代烷基。NZ3Z4的代表性实例包括，但不限于，氨基、甲基氨基、苯基氨基和苄基氨基。
用于本文的术语“氧代”是指＝O基团。
用于本文的术语“亚硫酰基”是指-S(O)-基团。
用于本文的术语“互变异构体”是指质子由化合物的一个原子转移到同一化合物的另一个原子，其中两个或多个结构截然不同的化合物彼此平衡。
用于本文的术语“可药用的前药”或“前药”表示本发明化合物的那些前药，在合理医学判断的范围内，它们适合于与人体和低级动物组织接触，没有过度的毒性、刺激性、过敏响应等，与合理的效果/风险比率相当，对所需的用途是有效的。本发明的前药可在体内迅速转化为式(I)化合物，例如通过血液内的水解。
详细描述
本发明的化合物具有如上所述的式(I)。
在式(I)化合物中尤其有价值的变量基团如下，在与任何其它值、定义、权利要求或上文或下文定义的实施方案合适时，可使用该确切含义。
在式(I)化合物中，R1是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、羟基烷基、A或A-亚烷基-，其中A是如概述部分所公开。本发明的实施方案包括化合物，其中R1是A或A-亚烷基-，其中A是如概述部分所公开。A的某些实例是由式(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)和(vi)表示的基团，其中每个环分别是未取代的或如概述中所述被取代。A的任选取代基的某些实例包括，但不限于，烷基，例如C1-6烷基和氧代。A-亚烷基-的亚烷基部分，例如是C1-6亚烷基。A-亚烷基-的亚烷基部分的其它实例是C1-3亚烷基。更进一步的实例是C1-C2亚烷基。
Figure A200780019853D00291
式(I)化合物的其它实例包括化合物，其中R1是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基或羟基烷基；
R2是氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基-S(O)2-、芳基、芳基烷基、芳基烯基、叠氮基烷基、氰基、环烷基、卤代、卤代烷基、杂芳基、杂环、-(CR21R22)m-OH、RaRbN-、RaRbN-烷基-、RcRdNC(O)-或R8-R7-；其中R21、R22、m、Ra、Rb、Rc、Rd、R7和R8如概述中所述，芳基、环烷基、杂芳基和杂环部分的任选取代基如术语定义部分所公开。式(I)化合物的某些实施例包括化合物，其中R2是氢、烷氧基羰基、烷基、芳基(例如任选取代的苯基)，卤代、卤代烷基或-(CR21R22)m-OH；其中R21、R22和m是如概述中所述，芳基部分的任选取代基是如术语定义中所公开的，例如芳基部分的任选取代基选自烷基和卤代。其中包括的是，但不限于，其中R21和R22是氢和m是1的化合物。本发明的实施方案包括其中R2是氢或烷基的化合物。
R3是氢、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、烷基-S(O)2-、芳基、芳基烷基、芳基烯基、氰基、环烷基、卤代、卤代烷基、杂芳基、杂环、-(CR31R32)m-OH、RaRbN-、RaRbN-烷基-或R8-R7-；其中R31、R32、m、Ra和Rb是如概述中所述的，芳基、环烷基、杂芳基和杂环部分的任选取代基如术语定义中所公开。式(I)化合物的实例包括，但不限于，化合物，其中R3是氢、烷基(例如甲基、叔丁基)，烷基羰基、芳基(例如苯基)，环烷基(例如环丙基)，卤代、卤代烷基、杂环或-(CR31R32)m-OH，其中R31、R32和m是如概述中所述的，芳基、环烷基和杂环部分的任选取代基如术语定义中所公开，例如任选取代基选自烷基和卤代。R31和R32的非限制实例(R31和R32可以相同或不同)是烷基(例如甲基)或卤代烷基(例如2-碘乙基或三氟甲基)，m是例如1。本发明的实施方案包括化合物，其中R3是烷基(例如甲基或叔丁基)或-(CR31R32)m-OH。其它实例包括化合物，其中R3是-(CR31R32)m-OH，其中m是1，R31和R32是烷基(例如，但不限于，甲基)或卤代烷基(例如，但不限于，三氟甲基)。
在其它实施方案中，R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成如概述中所述的4-、5-、6-或7-元单环。本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成如概述中所述的单环，在环中含有0个杂原子。式(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)和(xiv)表示可由R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成的部分环。
Figure A200780019853D00311
本发明的其它化合物包括化合物，其中R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成如概述中所述的单环，含有0或1个附加双键，0个氧原子和0个氮原子作为环原子；和所述单环的两个非相邻原子通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。实例包括，但不限于，(xii)、(xiii)和(xiv)。
本发明的其它化合物包括化合物，其中R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成如概述中所述的单环，含有0或1个附加双键，1个氧原子和0或1个氮原子作为环原子。该单环的实例包括，但不限于，式(xv)-(xxix)。
Figure A200780019853D00312
由R2、R3和与它们相连的碳原子形成的每个单环分别是未取代或如概述中所述取代的，例如，这些环可独立地未取代的或被独立地选自烷基，例如C1-6烷基、羟基和氧代的1、2、3、4、5或6个取代基取代。该环任选与苯并或单环杂芳基(例如1，3，4-噁二唑、吡咯、呋喃等)稠合。
R4是烷基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基或R10-L2-R9-；其中烷基任选被选自烷氧基、烷氧基羰基、羧基、卤代、-OH和ReRfN-的一个取代基取代。在一项实施方案中，R4是任选取代的芳基，在另一实施方案中，R4是任选取代的苯基。R4的任选取代基的实例包括，但不限于，烷基、烷氧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、羟基和卤代烷基。式(I)化合物的其它实例是其中R4是杂芳基或杂环的化合物，其分别如术语定义中所述任选取代。另外的实例是其中R4任选被ReRfN-取代的烷基的化合物，其中Rc和Rf如概述中所述。其它实例是其中R4是任选取代的环烷基的化合物，其中任选取代基如术语定义中所述。
L1是单键或-NRg-，其中Rg是氢或烷基，本发明的某些化合物包括其中L1是单键的化合物。其它的是其中L1是-NRg-的化合物，其中Rg是氢或烷基，其它实例包括其中L1是-NH-的化合物。
显然本发明包含与上述实施方案，包括详细的、更详细和优选的实施方案的组合的式(I)化合物。
因此，本发明的一个方面涉及式(I)化合物组或其可药用的盐，其中R1是A或A-烯基-，R2是氢、烷氧基羰基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基或-(CR21R22)m-OH；R3是氢、烷基、芳基、环烷基、卤代、卤代烷基、杂环或-(CR31R32)m-OH；R4是烷基，其中烷基被选自烷氧基、烷氧基羰基、羧基、卤代、-OH和ReRfN-的一个取代基任选取代、炔基、环烷基、环烯基、芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基或R10-L2-R9-，其中R9是芳基、环烷基或环烯基；和A、L1、R21、R22、R31、R32、m、Re、Rf、L2和R10如概述中所述，芳基、环烷基和环烯基部分的任选取代基如术语定义中所述。A例如是式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)，其中每个环独立地是未取代或如概述中所述被取代。R21和R22例如是氢，m例如是1，R31和R32是例如独立的烷基(例如甲基)或卤代烷基(例如2-碘乙基或三氟甲基)。在一项实施方案中，R3是烷基(例如甲基或叔丁基)或-(CR31R32)m-OH，R2是氢或烷基，其中R31、R32和m如概述中所述。实例包括其中R2是氢或烷基(例如甲基)，和R3是-(CR31R32)m-OH的化合物，其中m是1，R31和R32是烷基(例如，但不限于，甲基)或卤代烷基(例如，但不限于，三氟甲基)。其它实例包括其中R2是氢或烷基(例如甲基)，和R3是烷基(例如叔丁基)的化合物。其它实例包括其中R2是氢或烷基(例如甲基)和R3是-(CR31R32)m-OH的化合物，其中R31和R32是烷基(例如甲基)，m是1，R4例如是芳基、环烷基、芳基烷基、环烷基烷基或R10-L2-R9-，其中R9是芳基或环烷基。在另一实施方案中，R4是芳基或R10-L2-R9-，其中R9是芳基。芳基和环烷基部分的任选取代基如术语定义中所述。芳基部分的实例是苯基，芳基部分的其它实例包括，但不限于，萘基和1，2-二氢苊基。芳基和环烷基的任选取代基如术语定义中所述。芳基和环烷基部分的任选取代基的实例包括，但不限于，烷基、烷氧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、羟基和卤代烷基。
本发明的另一方面提供一组式(I)化合物或其可药用的盐，其中R1是A或A-烯基-，R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成单环环，A、R4、L1和所述单环环如概述中所述。A的某些实例如上所述，由R2、R3和与它们相连的碳原子形成的单环环的某些实例用式(vii)、(viii)和(x)-(xxix)表示，其每个任选被概述中所述的取代基取代，并任选与苯并或单环杂芳基(例如噁二唑、呋喃或吡咯)稠合。该稠合环的一个实例由式(ix)表示，由R2、R3和与它们相连的碳原子形成的环上的任选取代基的实例包括，但不限于，烷基，例如C1-6烷基、羟基和氧代。
本发明的另一方面涉及一组式(I)化合物或其可药用的盐，其中R1是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基或羟基烷基，R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成4-、5-、6-或7-元单环，其任选稠合于苯并或单环杂芳基，所述单环环含有0或1个附加双键，0个氧原子和0个氮原子作为环原子；所述单环环的两个非相邻原子由2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或由1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环环独立地是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、烷基、卤代、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；所述单环环上的同一碳原子上的两个取代基和与它们相连的碳原子一起形成任选形成3-、4-、5-或6-元单环环烷基环，其中单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基和卤代烷基；和R4和L1如概述中所述。由R2、R3和与它们相连的碳原子形成的环的某些实例由式(xii)、(xiii)和(xiv)表示，每个任选如概述中所述被取代。任选取代基的实例包括，但不限于，烷基，例如C1-6烷基、羟基和氧代。
本发明的另一方面提供一组式(I)化合物或其可药用的盐，其中R1是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基或羟基烷基，R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成如概述中所述的4-、5-、6-或7-元单环，其含有0或1个附加双键，1个氧原子和0或1个氮原子作为环原子；R4和L1如概述中所述。由R2、R3和与它们相连的碳原子形成的环的某些实例由式(xv)-(xxix)表示，每个任选如概述中所述被取代。任选取代基的实例包括，但不限于，烷基，例如C1-6烷基、羟基和氧代。
对上述三组式(I)化合物，R4是烷基、炔基或被NReRf取代的烷基，其中Re和Rf如概述中所述。
对上述三组式(I)化合物，R4的其它实例是芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基或R10-L2-R9-，其中R9是芳基或环烷基，L2和R10如概述中所述，芳基部分的任选取代基如术语定义中所述。本发明的实施方案包括式(I)化合物，其中R4是芳基或R10-L2-R9-，其中R9是芳基，其中芳基部分任选如术语定义中所述被取代。优选R4是任选取代的苯基，芳基部分的实例是苯基。芳基部分的其它实例包括萘基和1，2-二氢苊基。任选取代基的实例包括，但不限于，烷基、烷氧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、羟基和卤代烷基。
对上述三组式(I)化合物，R4的其它实例是杂芳基、杂环、杂芳基烷基、杂环烷基或R10-L2-R9-，其中R9是杂芳基或杂环，L2和R10如概述中所述，杂芳基和杂环部分的任选取代基如术语定义中所述。杂芳基部分的实例包括吡啶基、噻吩基、苯并呋喃基和喹啉基。杂环部分的实例包括3，4-二氢吡喃-6-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，3-苯并二氧戊环-4-基和2，3-二氢-1-苯并呋喃基。任选取代基的实例包括，但不限于，烷基、烷氧基、氧代、氰基、卤代、卤代烷氧基、羟基和卤代烷基。
对所有所述的实施方案，亚组的实例包括其中L1是单键的化合物，亚组的另一实例包括其中L1是-NRg-的化合物，其中Rg是氢或烷基。亚组的另一实例包括其中L1是-NH-的化合物。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物或其可药用的盐，其中L1是单键；R1是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基或羟基烷基，R2是氢或烷基，R3是-(CR31R32)m-OH；R4是苯基；R31和R32是甲基；和m是1。
本发明的另一方面提供式(II)化合物或其可药用的盐：
Figure A200780019853D00341
其中
R1a是烷基、卤代烷基或环烷基烷基；
R2a是氢或烷基；
Rx表示苯基的任选取代基，其选自烷基、烷氧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、羟基和卤代烷基；和
n是1、2、3、4或5。
在式(II)化合物中，R2a是氢或烷基，例如C1-6烷基。在一项实施方案中，R2a是氢。在另一实施方案中，R2a是C1-6烷基，例如，但不限于，甲基。R1a是环烷基烷基，其中环烷基部分是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，每个独立地是未取代的或如术语定义中所述被取代。环烷基部分的一个实例是环丁基。环烷基部分的任选取代基的实例包括，但不限于，烷基、卤代烷基、羟基、氧代、烷氧基和卤代烷氧基。在另一实施方案中，R1a是烷基(例如，但不限于，丁基)。在另一实施方案中，R1a是卤代烷基。
本发明的化合物可存在立体异构体，例如存在不对称或手性中心，这些立体异构体根据围绕手性碳原子的取代基的构型是“R”或“S”。用于本文的术语“R”和“S”是在IUPAC 1974 Recommendations forSection E，Funda-mental Stereochemistry，Pure Appl Chem，1976，45：13-30定义的构型。本发明包含各种立体异构体和其不同比率的混合物，它们均包括在本发明的范围内。本发明化合物的单个立体异构体可由含有不对称或手性中心的商业可获得的原料合成制备或通过制备外消旋混合物，随后通过用本领域技术人员已知的拆分方法制备。这些拆分方法以(1)连接对映体混合物至手性辅助装置，通过重结晶或手性色谱法分离生成的非对映体混合物，和由辅助装置释放旋光纯产物或在手性色谱法柱上直接分离旋光对映体混合物为举例。
在本发明的化合物中可存在几何异构体，本发明包含由围绕碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基的取代基部署产生的各种几何异构体及其混合物。围绕碳-碳双键或碳-氮键的取代基命名为Z或E构型，围绕环烷基或杂环的取代基命名为顺式或反式构型。
在本发明中，应理解本文公开的化合物可存在互变现象。
因此，在说明书中画出的结构式仅能代表可能的互变或立体异构体形式的一种，应理解本发明包含任何互变或立体异构体形式和其混合物，而不仅限于在化合物命名或结构式图中采用的任何一种互变或立体异构体形式。
缩写
用于描述如下方案和实施例中的缩写如下：DME，二甲氧基乙烷；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；EtOAc，乙酸乙酯；EtOH，乙醇；HATU，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐；Et2O，乙醚；Et3N，三乙胺；HPLC，高压液相色谱；MeOH，甲醇；min，分钟；DMSO，二甲基亚砜；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；Ts，p-CH3PhS(O)2O-；和Tf或trifiate，CF3S(O)2O-。
制备化合物的方法
结合如下合成方案和实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，所述方案和实施例举例说明可以制备本发明的化合物的方法。
方案1
Figure A200780019853D00361
如方案1中所示，含有胺基团的式(1)化合物在其中X是氯或-OH的式(2)化合物在本领域技术人员已知的偶合条件下处理时，得到式(3)化合物。其中X是氯的式(2)化合物与式(1)化合物反应的典型条件包括，但不限于，在溶剂，例如，氯仿、二氯甲烷或THF中在碱，例如，但不限于，二异丙基乙胺存在下在0-30℃搅拌化合物的等摩尔混合物8-24小时。其中X是-OH的式(2)化合物和式(1)化合物的酸偶合条件包括在碱，例如，但不限于，N-甲基吗啉、二异丙基乙胺存在下或在不存在碱情况下，在溶剂，例如，但不限于，THF、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶和氯仿中，用偶合试剂，例如双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)、1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、聚合物承载的1，3-二环己基碳化二亚胺(PS-DCC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)与偶合助剂，例如，但不限于，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)或1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)一起搅拌化合物的等摩尔混合物。典型的反应在0-65℃下进行，或可以在微波反应器中进行以有助于偶合。
方案2
Figure A200780019853D00371
如方案2中所示，式(3)化合物可转化为式(4)化合物，它们是本发明的代表性化合物。典型条件包括，但不限于，在DMF中在0℃用氢化钠处理式(3)化合物，随后添加试剂，例如R1-Y，其中R1如式(I)中定义，Y是氯、溴、碘、甲磺酰基或三氟甲磺酸盐。或者，其它碱，例如在THF和DMF混合物中的氢氧化钾或叔丁醇钾，随后用R1-Y处理也将得到式(4)化合物。
方案3
Figure A200780019853D00372
或者，式(4)化合物还可根据方案中所示的方法制备。式(1)化合物在用DMF中的氢化钠在0℃处理，随后加入试剂R1-Y，其中R1如式(I)中定义，Y是氯、溴、碘、甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酸盐将得到式(6)化合物。或者，式(1)化合物单独加热或在少量溶剂存在下加热以有助于与式R1-Y化合物混合得到式(6)化合物。式(6)化合物可作为盐或游离碱分离。式(6)化合物用其中X是氯或-OH的式(2)化合物在方案1中所示的偶合条件下处理将产生式(4)化合物，它们是本发明的代表性化合物。
方案4
Figure A200780019853D00373
如方案4所示，其中R100是卤化物或三氟甲磺酸盐，可根据方案1-3所示的方法制备的式(7)化合物用式R3B(OH)2的硼酸，其中R3是芳基、芳基烯基、环烷基、杂环或杂芳基、钯催化剂，例如二氯二(三苯基)膦)钯(II)和碳酸钠在溶剂混合物，包括，但不限于，DME、乙醇和水的各种混合物中在加热下处理将得到式(4)化合物，它在R3位置含有烯基、芳基、芳基烯基、环烷基、杂环或杂芳基取代基。
方案5
Figure A200780019853D00381
如方案5所示，其中R100是卤化物或三氟甲磺酸盐，可根据方案1-3所示的方法制备的式(9)化合物用式R2B(OH)2的硼酸，其中R2是芳基、芳基烯基、环烷基、杂环或杂芳基和钯催化剂根据方案4所示的方法处理将得到式(4)化合物，它在R2位置含有烯基、芳基、芳基烯基、环烷基、杂环或杂芳基取代基。
方案6
Figure A200780019853D00382
方案6描述了另一种可选的制备式(4)化合物的方法。式(11)化合物用草酰氯在含有催化量的DMF的二氯甲烷中处理将得到式(12)的酰氯，式(12)的酰氯用在丙酮中的硫氰酸钾处理将得到式(13)化合物。式(13)的化合物用式R1-NH2的胺在溶剂，例如，但不限于，THF中处理将得到式(14)化合物。式(14)化合物用式(15)的取代的α-溴-丙酮在乙醇或乙醇和甲苯的混合物中在加热条件下处理将得到式(4)化合物。
方案7
Figure A200780019853D00391
包含L1基团是-NH-的式(I)化合物可如方案7所示制备。式(16)化合物用其中R4如式(I)中定义的式(17)的胺处理将得到式(18)化合物。式(18)化合物用式(6)化合物处理将得到式(19)化合物，它们是式(I)的代表性化合物。
方案8
或者，式(6)化合物用其中R4如式(I)中定义的式(20)的异氰酸酯处理将得到式(19)化合物。
方案9
Figure A200780019853D00401
类似地，式(6)化合物用羰基联咪唑处理，随后用甲基碘处理将得到式(21)的imidazolide化合物。式(21)化合物用其中R4和Rg如式(I)中定义的式(22)的胺处理将得到式(19A)化合物，它们是式(I)化合物的代表。
方案10
Figure A200780019853D00402
如方案10所示，其中R31是本文定义的式(23)化合物在低温用有机锂试剂，例如，但不限于，R32Li或格利雅试剂，例如，但不限于，R32MgBr处理将转化为式(24)化合物。反应通常在溶剂，例如，但不限于，乙醚中进行。
方案11
Figure A200780019853D00403
如方案11中所示，其中R3如式(I)定义的式(25)化合物用吡咯烷和对甲苯磺酸单水合物在溶剂，例如，但不限于，环己烷中在回流下处理，随后用硫和氨腈在溶剂，例如甲醇中处理将得到其中R2是氢的式(I)化合物。
显然在实施例部分说明的合成方案和具体实施例是举例说明的，不用途限制发明范围，发明范围由附加的权利要求书定义。合成方法和具体实施例的所有替代、改性和等价物包括在权利要求的范围内。
对于每个单个步骤的最佳反应条件和反应时间可根据所采用的特定反应物和在所用的反应物中存在的取代基变化。除非另有说明，溶剂、温度和其它反应条件可容易地由本领域技术人员选择，具体方法在实施例部分提供。反应产物可以常规方法加工，例如由残余物脱除溶剂，根据本领域通常已知的方法进一步纯化，例如，但不限于，结晶、蒸馏、提取、研制和色谱法。除非另有说明，原料和试剂是商业获得的或可由本领域技术人员由商业获得的材料用化学文献中描述的方法制备。
常规实验，包括反应条件、试剂和合成途径的顺序的合适处理、会与反应条件不相容的任何化学官能团的保护和在方法的反应顺序中的合适点脱保护均包括在发明的范围内。合适的保护基团和使用合适的保护基团的保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员已知的，其实例可在T.Greene and P.Wuts，Protecting Groups in ChemicalSynthesis(第3版)，John Wiley & Sons，NY(1999)中找到，其全文列为本文参考文献。本发明化合物的合成可通过由类似于上述所述的合成方案和具体实施例中描述的方法完成。
原料，如果不是商业获得的，可通过选自标准有机化学技术、类似于已知的、结构类似的化合物的合成方法或类似于上述方案或在合成实施例部分描述的方法的技术的方法制备。
在需要本发明化合物的旋光形式时，它可通过用旋光原料进行本文描述的方法之一(例如通过合适反应步骤的不对称引入制备)或用标准方法(例如色谱分离法、重结晶或酶拆分)通过拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物得到。
同样，当需要本发明化合物纯几何异构体时，它可通过用纯几何异构体作原料进行上述方法之一或用标准方法，例如色谱分离法通过拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物得到。
实施例
参考如下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，实施例用来举例说明，不限制本发明的范围。
实施例1
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3- 四甲基环丙烷甲酰胺
实施例1A
2，2，3，3-四甲基环丙烷碳酰氯
向2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(0.50g，3.5mmol)在18mL二氯甲烷中的溶液中在0℃加入草酰氯(0.61ml，7.0mmol)和催化量的二甲基甲酰胺(2滴)，溶液在室温下搅拌1小时，随后减压浓缩得到0.56g标题化合物。
实施例1B
2，2，3，3-四甲基-N-1，3-噻唑-2-基环丙烷甲酰胺
向2-氨基噻唑(0.39g，3.9mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液中在0℃加入实施例1A的产物在8mL氯仿中的溶液，随后加入三乙胺(1.0mL，7.7mmol)。混合物在35℃搅拌7小时，冷却到室温，用水稀释。相分离，水相用二氯甲烷提取。合成的有机提取物用水洗涤两次，随后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。用柱色谱法(SiO2，30-60％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.11g(14％)标题化合物：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.18(s，1H)，1.25(s，6H)，1.35(s，6H)，6.92(d，J＝3.4Hz，1H)，7.39(d，J＝3.4Hz，1H)，10.7(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 225(M+H)+。分析计算值C11H16N2OS：C，58.90；H，7.19；N，12.49.实验值：C，59.03；H，7.34；N，12.34。
实施例1C
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3- 四甲基环丙烷甲酰胺
向实施例1B(0.16g，0.71mmol)在3.5mL的4:1四氢呋喃：二甲基甲酰胺中的溶液中在0℃加入氢氧化钾(90mg，1.7mmol)，在室温下搅拌1小时后，加入2-溴乙基甲基醚(73μL，7.1mmol)，溶液加热到65℃ 14小时。使溶液冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，随后用盐水洗涤。有机提取物用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。用柱色谱法(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到22mg(11％)标题化合物：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ 1.25(s，12H)，1.75(s，1H)，3.32(s，3H)，3.74(t，J＝5.6Hz，2H)，4.44(t，J＝5.4Hz，2H)，6.95(d，J＝3.4Hz，1H)，7.48(t，J＝3.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 283(M+H)+。分析计算值C14H22N2O2S：C，59.54；H，7.85；N，9.92；实验值：C，59.76；H，7.97；N，9.91。
实施例2
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例2A
3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
将2-氨基噻唑(15g，0.15mol)和2-溴乙基甲基醚(17mL，0.18mol)的混合物在85℃加热16小时，在冷却到室温后，得到的固体用异丙醇研制两次26g(72％)得到标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm3.27(s，3H)，3.63(t，J＝5.1Hz，2H)，4.23(t，J＝4.9Hz，2H)，702(d，J＝4.7Hz，1H)，7.38(d，J＝4.4Hz，1H)，9.52(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 159(M+H)+。
实施例2B
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
向实施例2A的产物(0.77g，3.2mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.50g，2.7mmol)在14mL THF的溶液中在0℃加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，1.24g，3.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.1ml、6.2mmol)。混合物加热到65℃ 2.5小时，冷却到室温，随后用乙酸乙酯稀释。混合物用水洗涤两次，随后用饱和含水碳酸氢钠和盐水洗涤。有机提取物用硫酸镁干燥，减压浓缩，用柱色谱法(SiO2，20-35％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.38g(43％)标题化合物：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 3.35(s，3H)，3.72-3.81(m，2H)，3.91(s，3H)，4.41-4.48(m，2H)，6.65(d，J＝4.7Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝4.7Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 349(M+H)+。分析计算值C18H24N2O3S：C，62.04；H，6.94；N，8.04。实验值：C，62.24；H，7.08；N，8.04。
实施例3
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]环庚烷甲酰胺
将环庚烷羧酸(29mg，0.20mmol)、3当量聚合物结合的二环己基碳化二亚胺(PS-DCC)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，22mg，0.16mmol)、N，N-二异丙基乙胺(62mg，0.50mmol)和实施例2A的产物(39mg，0.16mmol)在二甲基乙酰胺(DMA，2.8mL)中混合，在微波中加热至100℃ 420秒。混合物通过Si-碳酸盐(6mL-1g，弹药筒来自Silicycle Chemical Division)，随后浓缩至干。残余物溶解在1:1 DMSO/MeOH中，用逆相HPLC纯化得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.39-1.72(m，11H)，1.83-1.95(m，2H)，2.46-2.52(m，1H)，3.23-3.26(m，3H)，3.67(t，2H)，4.29(t，2H)，6.76-6.97(d，1H)，7.30-7.43(d，1H)；MS(ESI)m/z 283(M+H)+。
实施例4
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3- 四甲基环丙烷甲酰胺
实施例4A
3-(3-甲氧基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
将2-氨基噻唑(1.0g，10mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(1.8g，12mmol)的混合物在85℃加热16小时，冷却固体至室温，用乙醇研制，随后过滤收集得到1.2g(48％)标题化合物：MS(DCI/NH3)m/z 173(M+H)+。
实施例4B
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3- 四甲基环丙烷甲酰胺
实施例4A的产物(0.60g，2.4mmol)和2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(0.34g，2.4mmol)用实施例2B所述的方法进行反应，用柱色谱法(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.33g(47％)标题化合物：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.21(s，6H)，1.34(s，6H)，1.56(d，J＝5.4Hz，1H)，2.00-2.13(m，2H)，3.31-3.39(m，5H)，4.23(t，J＝6.8Hz，2H)，6.50(d，J＝4.7Hz，1H)，6.88(d，J＝4.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 297(M+H)+。分析计算值C15H24N2O2S：C，60.78；H，8.27；N，9.45.实验值：C，60.78；H，8.27；N，9.34。
实施例5
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3- 四甲基环丙烷甲酰胺
实施例5A
3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
将4-甲基噻唑-2-基胺(0.75g，6.5mmol)和2-溴乙基甲基醚(730μL，7.8mmol)的混合物在85℃加热15小时，混合物冷却到室温，得到的固体用异丙醇研制，由热乙醇重结晶得到0.56g(34％)标题化合物：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm 2.25(d，J＝1.4Hz，3H)，3.25(s，3H)，3.57(t，J＝5.1Hz，2H)，4.15(t，J＝5.1Hz，2H)，6.68(d，J＝1.4Hz，1H)，9.40(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 173(M+H)+。
实施例5B
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]- 2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例5A的产物(0.30g，1.2mmol)和2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(0.19g，1.3mmol)用实施例2B所述的方法进行反应，用柱色谱法(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.14g(41％)标题化合物：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.21(s，6H)，1.34(s，6H)，1.59(s，1H)，2.30(s，3H)，3.30(s，3H)，3.70(t，J＝5.09Hz，2H)，4.25(t，J＝5.26Hz，2H)，6.09(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 297(M+H)+。分析计算值C15H24N2O2S：C，60.78；H，8.16；N，9.45实验值：C，60.79；H，7.82；N，9.36。
实施例6
((2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]亚氨基}-2，3-二 氢-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯
实施例6A
[2-亚氨基-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-基]乙酸乙酯氢溴酸盐
将(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯(18.6g，100mmol)和2-溴乙基甲基醚(15.3g，110mmol)的混合物用实施例2A所述的方法反应得到14.1g(83％)标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.14-1.28(m，3H)，3.24(s，3H)，3.54(t，J＝5Hz，2H)，3.91(s，2H)，4.04-4.25(m，4H)，6.92(s，1H)，9.50(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 231(M+H)+。
实施例6B
((2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]亚氨基}-2，3-二 氢-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯
实施例6A的产物(2.3g，10mmol)和2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(1.6g，11mmol)用实施例2B所述的方法进行反应，得到2.1g(54％)标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.06-1.33(m，15H)，1.48(s，1H)，3.22(s，3H)，3.59(t，J＝5Hz，2H)，3.91(s，2H)，4.12(t，J＝7Hz，2H)，4.14-4.24(m，2H)，6.69(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 369(M+H)+。分析计算值C18H28N2O4S C，68.67；H，7.66；N，7.62实验值：C，68.67；H，7.66；N，7.60。
实施例7
(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]亚氨基}-2，3-二 氢-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
实施例7A
2-亚氨基-3-(2-甲氧基乙基)-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯氢溴酸盐
将2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯(17.2g，100mmol)和2-溴乙基甲基醚(15.3g，110mmol)的混合物用实施例2A所述的方法反应得到17.1g(83％)标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.30(t，J＝7Hz，3H)，3.22(s，3H)，3.60(t，J＝5Hz，2H)，4.32(t，J＝7Hz，2H)，4.35-4.61(m，2H)，7.84(s，1H)，9.76(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 231(M+H)+。
实施例7B
(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-2-{[(2，2，3，3-四甲基环丙基)羰基]亚氨基}-2，3-二 氢-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
将实施例7A的产物(2.3g，10mmol)和2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(1.6g，11mmol)用实施例2B所述的方法进行反应，得到1.9g(53％)标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.11-1.36(m，12H)，1.53(s，1H)，3.21(s，3H)，3.31(s，3H)，3.53-3.62(m，2H)，4.30(q，J＝7Hz，2H)，4.62-4.75(m，2H)，7.77(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H)；分析计算值C17H26N2O4S：C，57.61；H，7.39；N，7.86实验值：C，57.86；H，7.67N，7.85。
实施例8
N-[(2Z)-4-(羟基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四 甲基环丙烷甲酰胺
向实施例7B的产物(0.355g，1.00mmol)在100mL THF的溶液中在0℃加入硼氢化锂(10mL，20M THF溶液)，得到的溶液温热到室温，搅拌过夜。混合物用水骤冷，随后用饱和含水碳酸钠稀释，用乙酸乙酯提取两次。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。用柱色谱法(SiO2，0-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.278g(89％)标题化合物：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.20(d，12H)，1.47(s，1H)，3.24(s，3H)，3.64(t，J＝6Hz，2H)，4.30(t，J＝6Hz，2H)，450(d，J＝5Hz，2H)，5.75(s，1H)，6.68(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H)+；分析计算值C15H24N2O3S0.2H2O：C，57.01；H，7.78；N，8.86实验值：C，56.90；H，7.61；N，8.86。
实施例9
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 苯甲酰胺
实施例9A
2-乙氧基-N-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-苯甲酰胺
将2-乙氧基苯甲酸(0.75g，4.5mmol)在23mL二氯甲烷中的溶液在0℃用草酰氯(0.44mL，4.9mmol)处理，随后用2滴二甲基甲酰胺处理。溶液在室温下搅拌1小时，随后减压浓缩得到0.83g 2-乙氧基苯甲酰氯。向4-三氟甲基噻唑-2-基胺(0.50g，30mmol)在10mL THF中的溶液中在0℃加入新鲜制备的酰氯在5mL THF和2mL二氯甲烷中的溶液，随后加入三乙胺(10mL，66mmol)。将反应混合物温热到65℃，搅拌8小时，混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，随后用盐水洗涤。有机提取物用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。用柱色谱法(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.47g(50％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm1.66(t，J＝6.95Hz，3H)，4，38(q，J＝6.89Hz，2H)，7.03-7.10(m，2H)，7.17(d，J＝7.80Hz，1H)，7.42(s，1H)，829(dd，J＝7.97，1.86Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 317(M+H)+。
实施例9B
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]苯甲酰胺
实施例9A的产物(0.47g，1.5mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.16ml，1.6mmol)用实施例1B所述的方法进行反应。用柱色谱法(SiO2，30-40％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.06g(11％)标题化合物：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm 1.24(t，J＝6，95Hz，3H)，3.02(s，3H)，3.36-3.63(m，2H)，3.86-4.02(m，1H)，4.13(q，J＝7.12Hz，2H)，4.21-4.33(m，1H)，7.08(t，J＝7.46Hz，1H)，7.17(d，J＝8.14Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.46，1.70Hz，1H)，7.46-7.56(m，1H)，8.09(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 375(M+H)+。分析计算值C16H17F3N2O3S 0.2H2O：C，50.84；H，4.64；N，7.41；实验值：C，50.62；H，4.35；N，7.61。
实施例10
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3- 四甲基环丙烷甲酰胺
实施例10A
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3H-噻唑-2-亚基胺溴化氢
将5-甲基噻唑-2-基胺(1.0g，8.8mmol)和2-溴乙基甲基醚(1.0mL，11mmol)的混合物在85℃加热16小时，混合物冷却到室温，用乙醇研制，过滤收集固体得到0.90g(40％)标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 2.25(d，J＝1.4Hz，3H)，3.36(s，3H)，3.72-3.81(m，2H)，4.36-4.43(m，2H)，6.61(d，J＝1.7Hz，1H)，9.54(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 173(M+H)+。
实施例10B
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3- 四甲基环丙烷甲酰胺
实施例10A的产物(0.40g，1.6mmol)和2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(0.25g，1.8mmol)用实施例2B所述的方法进行反应，用柱色谱法(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.30g(63％)标题化合物：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.21(s，6H)，1.33(s，6H)，1.52(s，1H)，2.22(s，3H)，3.35(s，3H)，3.68(t，J＝5.09Hz，2H)，4.24(t，J＝4.92Hz，2H)，6.67(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 297(M+H)+。分析计算值C15H24N2O2S.C，60.78；H，8.16；N，9.45实验值：C，60.69；H，8.31；N，9.19。
实施例11
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]苯甲酰胺
向在10mL THF中的实施例10A的产物(0.55g，2.2mmol)和2-乙氧基苯甲酰基氯(0.33g，1.8mmol)中在0℃加入三乙胺(0.55mL，4.0mmol)。溶液在65℃搅拌4小时，随后冷却到室温，用乙酸乙酯稀释。溶液用水洗涤两次，随后用盐水洗涤。合并的含水洗涤液用乙酸乙酯提取，合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。用柱色谱法(SiO2，20-30％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.28g(42％)标题化合物：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm 1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，2.26(d，J＝1.4Hz，3H)，3.25(s，3H)，3.69(t，J＝5.3Hz，2H)，405(q，J＝7.1Hz，2H)，4.30(t，J＝5.3Hz，2H)，6.95(t，J＝75Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝1.4Hz，1H)，7.32-7.41(m，1H)，768(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+。分析计算值C16H20N2O3S 0.2H2O：C，59.31；H，6.35；N，8.65实验值：C，59.18；H，6.02；N，8.29。
实施例12
3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2-甲基苯甲酰胺
实施例12A
3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-3H-噻唑-2-亚基胺溴化氢
将4，5-二甲基噻唑-2-基胺(9.0g，70mmol)和2-溴乙基甲基醚(7.9mL，84mmol)的混合物在85℃加热12小时，将混合物冷却到室温，随后用异丙醇研制。过滤收集固体，真空干燥得到10g(56％)标题化合物：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm 2.17(s，3H)，2.19(s，3H)，3.25(s，3H)，3.56(t，J＝5.1Hz，2H)，4.16(t，J＝5.1Hz，2H)，9.41(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 129(M+H)+。
实施例12B
3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2-甲基苯甲酰胺
实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和3-氟-2-甲基苯甲酸(31mg，0.22mmol)用实施例3描述的方法进行反应，得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.21-2.24(m，3H)，2.26-2.28(m，3H)，2.44-2.47(m，3H)，3.24(s，3H)，3.66-3.71(m，2H)，4.35(t，2H)，7.21-7.31(m，2H)，7.76(d，1H)；MS(ESI)m/z 324(M+H)+。
实施例13
5-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2-甲基苯甲酰胺
实施例13A
5-氟-2-甲基-苯甲酰基氯
将5-氟-2-甲基苯甲酸(380mg，2.47mmol)在磺酰氯(5mL)中的溶液回流加热3小时，将溶液冷却到室温，减压除去挥发性组分。残余物溶解在新鲜甲苯(10mL)中，减压浓缩两次，随后旋转在高真空下得到标题化合物(420mg)。
实施例13B
5-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2-甲基苯甲酰胺
向实施例12A  的产物(549mg，2.05mmol)和三乙胺(0.859mL，6.16mmol)在THF(6mL)中的悬浮液中加入实施例13A的产物在THF(2mL)中的溶液。混合物回流加热14小时，随后冷却到室温，用水和二氯甲烷稀释。相分离，有机提取物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩。残余物溶解在温热乙酸乙酯(10mL)中，在室温下静置14小时。过滤分离结晶(乙酸乙酯洗涤)得到标题化合物(450mg，68％)。MS(ESI)m/z 324(M+H)+。
实施例14
3-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H) -亚基]-4-甲基苯甲酰胺
实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和3-甲氧基-4-甲基苯甲酸(37mg，0.22mmol)用实施例3描述的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(500MHz DMSO-d6)δ ppm 2.21(d，6H)，2.26(s，3H)，3.26(s，3H)，3.74(t，2H)，3.85(s，3H)，4.40(t，2H)，7.22(d，1H)，7.68-7.72(m，2H)；MS(ESI)m/z 335(M+H)+。
实施例15
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例12A的产物(0.35g，1.3mmol)和2-乙氧基苯甲酸(0.43g，2.6mmol)用实施例13所述的方法进行反应。用柱色谱法(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.078g(18％)标题化合物：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，2.18-2.31(m，6H)，3.30(s，3H)，3.78(t，J＝5.3Hz，2H)，4.17(d，J＝7.1Hz，2H)，  4.37(s，2H)，6.89-7.04(m，2H)，7.36(t，J＝76Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。分析计算值C17H22N2O3S 0.1H2O：C，60.73；H，6.65；N，8.33实验值：C，60.37；H，6.42；N，8.31。
实施例16
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-萘甲酰胺
实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和1-萘甲酸(39mg，0.22mmol)用实施例3描述的方法进行反应，得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.25(s，3H)，2.28(s，3H)，3.26(s，3H)，3.72-3.77(m，2H)，4.37-4.43(m，2H)，7.52-7.60(m，3H)，7.95-7.99(m，1H)，8.02-8.06(m，1H)，8.28-8.31(m，1H)，9.03-9.07(m，1H)；MS(ESI)m/z 341(M+H)+。
实施例17
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-萘甲酰胺
实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和2-萘甲酸(39mg，0.22mmol)用实施例3描述的方法进行反应，得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.24(s，3H)，2.29(s，3H)，3.28(s，3H)，3.80(t，2H)，4.49(t，2H)，7.55-7.62(m，2H)，7.95-7.99(m，2H)，8.08(d，1H)，8.26-8.29(m，1H)，8.76(s，1H)；MS(ESI)m/z 341(M+H)+。
实施例18
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]苯甲酰胺
实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(41mg，0.22mmol)用实施例13描述的方法进行反应，得到标题化合物：MS(ESI)m/z 355(M+H)+。
实施例19
1-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2-萘甲酰胺
实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和1-羟基-2-萘甲酸(41mg，0.22mmol)用实施例13描述的方法进行反应，得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.27(s，3H)，2.31(s，3H)，3.28(st3H)，3.80(t，2H)，4.44(t，2H)，7.36(d，1H)，7.53(t，1H)，7.61(t，1H)，7.86(d，1H)，8.06(d，1H)，8.28(d，1H)，14.38(s，1H)；MS(ESI)m/z 357(M+H)+。
实施例20
4-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -1-萘甲酰胺
实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和4-氟-1-萘甲酸(42mg，0.22mmol)用实施例3描述的方法进行反应，得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.25(s，3H)，2.28(s，3H)，3.26(s，3H)，3.74(t，2H)，4.41(t，2H)，7.38-7.44(m，1H)，7.65-7.72(m，2H)，8.12(d，1H)，8.37-8.41(m，1H)，9.23(d，1H)；MS(ESI)m/z 359(M+H)+。
实施例21
2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]-4-(甲硫基)苯甲酰胺
实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和2-甲氧基-4-甲硫基苯甲酸(44mg，0.22mmol)用实施例3描述的方法进行反应，得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.20(s，3H)，2.23(s，3H)，2.53(s，3H)，3.24(s，3H)，3.68(t，2H)，3.81(s，3H)，4.29(t，2H)，6.83-6.87(m，1H)，6.87-6.90(m，1H)，7.75(d，1H)；MS(ESI)m/z 367(M+H)+。
实施例22
2-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(甲硫 基)苯甲酰胺
实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和2-氯-5-甲硫基苯甲酸(44mg，0.22mmol)用实施例3描述的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.23(s，3H)，2.27(s，3H)，3.24(s，3H)，3.29(s，3H)，3.69(t，2H)，4.33(t，2H)，7.30-7.33(m，1H)，7.39-7.42(m，1H)，7.67(d，1H)；MS(ESI)m/z 371(M+H)+。
实施例23
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4-(三氟甲基) 烟碱酰胺
实施例12A的产物(0.30g，1.1mmol)和4-三氟甲基烟碱酸(0.43g，2.2mmol)用实施例13描述的方法进行反应。用柱色谱法(SiO2，0-20％甲醇/二氯甲烷梯度)纯化得到0.23g(28％)标题化合物：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 2.26(s，3H)，2.29(s，3H)，3.30(s，3H)，3.72(t，J＝5.1Hz，2H)，4.33(t，J＝5.1Hz，2H)，759(d，J＝5.1Hz，1H)，8.79(d，J＝51Hz，1H)，9.23(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 360(M+H)+。分析计算值C15H16F3N3O2S：C，50.13；H，4.49；N，11.69，实验值：C，50.12；H，4.33；N，11.75。
实施例24
2-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 苯甲酰胺
实施例12A的产物(1.7g，9.4mmol)和2-羟基苯甲酸(1.6g，11mmol)用实施例2B所述的方法进行反应。用柱色谱法(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.91g(32％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 2.26(d，J＝1.0Hz，3H)，2.29(d，J＝0.7Hz，3H)，3.31(s，3H)，3.78-3.86(m，2H)，4.34(t，J＝5.1Hz，2H)，6.89(dt，J＝7.9，7.0，1.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.37(dt，J＝7.7，1.9Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 307(M+H)+。分析计算值C15H18N2O3S：C，58.80；H，5.92；N，9.14实验值：C，58.60；H，5.86；N，9.01。
实施例25
2-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例25A
甲基-2-(2-甲氧基-乙氧基)苯甲酸酯
向三苯基膦(0.36g，1.40mmol)在THF中的溶液中在0℃加入二异丙基偶氮二羧酸酯(275μL，1.40mmol)。混合物搅拌0.5小时，随后加入甲基-2-羟基苯甲酸酯(400mg，1.3mmol)和2-甲氧基乙醇(110μL，1.40mmol)。将混合物温热到室温，搅拌16小时。将混合物减压浓缩，使用残余物无需进一步纯化。MS(DCI/NH3)m/z 211(M+H)+。
实施例25B
2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸
将实施例25A的产物(0.27g，1.3mmol)在40％含水氢氧化钾中的混合物搅拌6小时，混合物用水稀释，通过加入2N含水盐酸弱酸化，随后用乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得到0.25g标题化合物：
实施例25C
2-(2-甲氧基乙氧基)-N-[3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]苯甲酰胺
实施例25B的产物(0.25g，1.3mmol)和实施例12A的产物(0.28g，15mmol)用实施例13中所述的方法进行反应，用柱色谱法(SiO2，30-60％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到35mg(7％)标题化合物：MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+。分析计算值C18H24N2O4S 0.5H2O：C，57.89；H，6.75；N，7.50实验值：C，57.77；H，6.59；N，7.44。
实施例26
5-氯-2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]苯甲酰胺
实施例12A的产物(97mg，0.52mmol)和5-氯-2-乙氧基苯甲酸(95mg，0.47mmol)用实施例13描述的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(CDCl3，400MHz，)δ ppm 1.45(t，J＝6.9Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.28(s，3H)，3.31(s，3H)，3.78(t，J＝4.8Hz，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，4.45(s，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.89(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 369(M+H)+。分析计算值C17H21ClN2O3S：C，55.35；H，5.74；N，7.59，实验值：C，55.13；H，5.59；N，7.54。
实施例27
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 烟碱酰胺
实施例12A的产物(0.40g，2.2mmol)和2-乙氧基烟碱酸(0.40g，2.4mmol)用实施例2B描述的方法进行反应，用柱色谱法(SiO2，0-30％甲醇/二氯甲烷梯度)纯化得到0.34g(45％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz，)δ ppm 1.45(t，J＝7.1Hz，3H)，2.23(s，3H)，2.26(s，3H)，3.31(s，3H)，3.78(t，J＝5.3Hz，2H)，4.37(d，J＝4.7Hz，2H)，4.52(q，J＝7.0Hz，2H)，6.91(dd，J＝7.5，4.7Hz，1H)，8.21(dd，J＝47，20Hz，1H)，8.32(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 336(M+H)+。分析计算值C16H21N3O3S0.2H2O：C，56.68；H，6.36；N，12.39；实验值：C，56.65；H，6.32；N，12.38。
实施例28
2-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 烟碱酰胺
将2-氯烟碱酸(0.42g，2.7mmol)和1，1’-羰基联咪唑(0.43g，2.7mmol)在3ml乙酸乙酯中的混合物在室温下搅拌4小时，混合物用水(3mL)和实施例12A的产物(0.45g，2.4mmol)处理，随后在65℃加热13小时。将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，分层。有机相用水洗涤两次，随后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。残余物由二氯甲烷重结晶得到0.14g(18％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，3.30(s，3H)，3.76(t，J＝5.1Hz，2H)，4.36(t，J＝5.1Hz，2H)，7，28-7.32(m，1H)，8.28(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，8.42(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+。分析计算值C14H16ClN3O2S：C，51.61；H，4.95；N，12.90.实验值：C，51.57；H，4.76；N，12.74。
实施例29
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2- (三氟甲氧基)苯甲酰胺
将2-三氟甲氧基苯甲酰基氯(0.59g，2.6mmol)和实施例12A的产物用实施例11所述的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 2.24(s，3H)，2.28(s，3H)，3.29(s，3H)，3.76(t，J＝4.9Hz，2H)，4，45(t，J＝4.7Hz，2H)，7.27-7.39(m，2H)，7.46(td，J＝7.7，1.9Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)；分析计算值C16H17F3N2O3S：C，51.33；H，4.58；N，7.48；实验值：C，51.29；H，4.40；N，7.37。
实施例30
5-溴-2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]苯甲酰胺
实施例12A的产物(0.20g，1.1mmol)和5-溴-2-乙氧基苯甲酰基氯(0.28g，1.1mmol)用实施例11的方法进行反应。用柱色谱法(SiO2，30-60％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到149mg(38％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.46(t，J＝1.0Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.29(s，3H)，3.31(s，3H)，3.79(t，J＝4.6Hz，2H)，4.09-4.23(m，2H)，4.44-4.61(m，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42-7.48(m，1H)，8.02(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 415(M+H)+。分析计算值C17H21BrN2O3S：C，49.40；H，5.12；N，6.78；实验值：C，49.68；H，5.03；N，6.71。
实施例31
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2- (三氟甲基)苯甲酰胺
实施例12A的产物(0.50g，2.7mmol)和2-三氟甲基苯甲酰基氯(0.62g，3.0mmol)用实施例11所述的方法进行反应。用柱色谱法(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.43g(44％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，3.29(s，3H)，3.72(t，J＝4.7Hz，2H)，4.41(t，J＝4.6Hz，2H)，7.45-7.62(m，2H)，7.71(d，J＝7.1Hz，1H)，7.86(d，J＝7.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 359(M+H)+。分析计算值C16H17F3N2O2S：C，53.62；H，4.78；N，7.82实验值：C，53.58；H，4.51；N，7.70。
实施例32
2-碘-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 苯甲酰胺
实施例12A的产物(0.25g，1.3mmol)和2-碘苯甲酰基氯(0.37g，1.4mmol)用实施例11的方法进行反应，在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm粒径)上通过制备性HPLC纯化，用20％-95％乙腈：0.1％含水TFA梯度超过12分钟(15分钟运行时间)，流量70mL/min，得到0.12g(23％)标题化合物：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 2.30(s，3H)，2.31(s，3H)，3.29(s，3H)，3.72(t，J＝4.7Hz，2H)，4.41(t，J＝4.6Hz，2H)，7.45-7.62(m，2H)，7.71(d，J＝7.1Hz，1H)，7.86(d，J＝7.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 417(M+H)+。
实施例33
2-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟 甲基)苯甲酰胺
实施例12A的产物(0.25g，1.3mmol)和2-氟-5-三氟甲基苯甲酰基氯(0.32g，1.4mmol)用实施例11的方法进行反应，在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm粒径)上通过制备性HPLC纯化，用20％-95％乙腈:0.1％含水TFA梯度超过12分钟(15分钟运行时间)，流量70mL/min，得到70mg(14％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 2.29(s，3H)，2.31(s，3H)，3.33(s，3H)，3.73-3.89(m，2H)，4，44-4.57(m，2H)，7.18-7.24(m，1H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，8.38(d，J＝6.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+。分析计算值C16H16F4N2O2S 0.1H2O：C，51.06；H，428；N，7.44，实验值：C，50.54；H，4.05；N，7.27。
实施例34
2-溴-5-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]苯甲酰胺
实施例12A的产物(0.20g，1.1mmol)和2-溴-5-三氟甲基苯甲酸(0.25g，1.1mmol)用实施例13的方法进行反应，在Waters Symmetry C8柱(40mmx 100mm，7μm粒径)上通过制备性HPLC纯化，用20％-95％乙腈:0.1％含水TFA梯度超过12分钟(15分钟运行时间)，流量70mL/min，得到0.13g(29％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 2.27(s，3H)，2.29(s，3H)，3.30(s，3H)，3.80(t，J＝4.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.50-4.59(m，2H)，6.82(dd，J＝8.8、3.1Hz，1H)，7.44(d，J＝3.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 401(M+H)+。分析计算值C16H19BrN2O3S：C，48.13；H，480；N，702，实验值：C，47.88；H，4.55；N，6.89。
实施例35
5-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(三氟 甲基)苯甲酰胺
实施例12A的产物(0.20g，1.1mmol)和5-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯(0.18mL，1.2mmol)用实施例11的方法进行反应，在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm粒径)上通过制备性HPLC纯化，用20％-95％乙腈:0.1％含水TFA梯度超过12分钟(15分钟运行时间)，流量70mL/min，得到43mg(11％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 2.27(s，3H)，2.29(s，3H)，3.30(s，3H)，3.65-3.76(m，2H)，4.37-4.48(m，2H)，7.13-7.20(m，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(dd，J＝9.2，5.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+。分析计算值C16H16F4N2O2S 0.3H2O：C，50.34；H，4.38；N，7.34实验值：C，49.95；H，4.02；N，7.09。
实施例36
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，5-二(三氟 甲基)苯甲酰胺
实施例12A的产物(0.20g，1.1mmol)和2，5-二-三氟甲基苯甲酰氯(0.33g，1.2mmol)用实施例11的方法进行反应，在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm粒径)上通过制备性HPLC纯化，用20％-95％乙腈:0.1％含水TFA梯度超过12分钟(15分钟运行时间)，流量70mL/min，得到0.14g(31％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 2.27(s，3H)，2.29(s，3H)，3.30(s，3H)，3.71(t，J＝4.9Hz，2H)，4.36(t，J＝5.1Hz，2H)，7.72-7.77(m，1H)，7.82-7.87(m，1H)，8.15(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 427(M+H)+。分析计算值C17H16F6N2O2S：C，47.89；H，3.78；N，6.57实验值：C，47.49；H，3.42；N，6.38。
实施例37
2-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-6-(三氟 甲基)苯甲酰胺
实施例12A的产物(0.20g，1.1mmol)和2-氟-6-三氟甲基苯甲酰氯(0.17mL，1.2mmol)用实施例11的方法进行反应，在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm粒径)上通过制备性HPLC纯化，用20％-95％乙腈:0.1％含水TFA梯度超过12分钟(15分钟运行时间)，流量70mL/min，得到0.13g(32％)标题化合物：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 2.27(s，3H)，2.28(s，3H)，3.27(s，3H)，3.69(t，J＝4.9Hz，2H)，4.37(t，J＝4.6Hz，2H)，7.28-7.33(m，1H)，7.38-7.50(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+。分析计算值C16H16F4N2O2S：C，51.06；H，4.28；N，7.44，实验值：C，50.98；H，4.07；N，7.36。
实施例38
2-氯-6-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 苯甲酰胺
实施例12A的产物(0.20g，1.1mmol)和2-氯-6-氟-苯甲酰氯(0.23g，1.2mmol)用实施例11的方法进行反应，在Waters Symmetry C8柱(40mmx 100mm，7μm粒径)上通过制备性HPLC纯化，用20％-95％乙腈:0.1％含水TFA梯度超过12分钟(15分钟运行时间)，流量70mL/min，得到66mg(18％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 2.26(s，3H)，2.27(s，3H)，3.28(s，3H)，3.73(t，J＝4.9Hz，2H)，4.35(t，J＝4.7Hz，2H)，6.97-7.05(m，1H)，7.39-7.24(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 343(M+H)+。分析计算值C15H10ClFN2O2S 0.2C2HF3O2：C，50.59；H，4.47；N，7.66；实验值：C，50.70；H，4.34；N，7.55。
实施例39
3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2- (三氟甲基)苯甲酰胺
实施例12A的产物(0.335g，1.9mmol)和3-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯(0.47g，2.1mmol)用实施例11的方法进行反应，在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm粒径)上通过制备性HPLC纯化，用20％-95％乙腈:0.1％含水TFA梯度超过12分钟(15分钟运行时间)，流量70mL/min，得到0.14g(20％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm2.25(d，J＝0.7Hz，3H)，2.27(s，3H)，3.28(s，3H)，3.68(t，J＝5.1Hz，2H)，4.31(t，J＝5.1Hz，2H)，7.18(dd，J＝11.0，8.3Hz，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.52(td，J＝8.0，5.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+。分析计算值C16H16F4N2O2S：C，51.06；H，4.28；N，7.44，实验值：C，51.15；H，3.96；N，7.38。
实施例40
2-氯-5-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 苯甲酰胺
实施例12A的产物(0.20g，1.1mmol)和2-氯-5-氟苯甲酰氯(0.23g，1.2mmol)用实施例11的方法进行反应，在Waters Symmetry C8柱(40mmx 100mm，7μm粒径)上通过制备性HPLC纯化，用20％-95％乙腈:0.1％含水TFA梯度超过12分钟(15分钟运行时间)，流量70mL/min，得到17mg(4％)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ ppm 2.23(s，3H)，2.26(s，3H)，3.22(s，3H)，3.68(t，J＝5.3Hz，2H)，4.33(t，J＝5.3Hz，2H)，7.30(td，J＝8.4，3.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.9，5.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.1，3.3Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 343(M+H)+。分析计算值C15H16Cl FN2O2S 0.1C2HF3O2：C，51.54；H，4.58；N，7.91；实验值：C，51.68；H，4.35；N，7.95。
实施例41
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3- 四甲基环丙烷甲酰胺
实施例12A的产物(1.5g，8.0mmol)和2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(0.77g，5.4mmol)用实施例13的方法进行反应，由乙酸乙酯重结晶得到0.99g(60％)标题化合物：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm 1.16(s，6H)，1.23(s，6H)，1.44(s，1H)，2.13(s，3H)，2.19(s，3H)，3.24(s，3H)，3.61(t，J＝5.4Hz，2H)，4.21(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 311(M+H)+。分析计算值C16H26N2O2S：C，61.92；H，8.44；N，9.02实验值：C，61.89；H，8.38；N，8.81。
实施例42
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2- 甲基戊酰胺
实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和2-甲基戊酸(26mg，0.22mmol)用实施例3的方法进行反应，得到标题化合物：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm 0.85(t，3H)，1.09(d，3H)，1.20-1.28(m，2H)，1.32-1.40(m，1H)，1.59-1.67(m，1H)，2.19(s，3H)，2.22(s，3H)，2.52-2.57(m，1H)，3.24(s，3H)，3.63(t，2H)，4.26-4.33(m，2H)；MS(ESI)m/z 285(M+H)+。
实施例43
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2- 二甲基丁酰胺
实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和2，2-二甲基丁酸(26mg，0.22mmol)用实施例3的方法进行反应，得到标题化合物：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm 1.11(s，6H)，1.53-1.59(m，2H)，2.15(s，3H)，2.19(s，3H)，3.24(s，3H)，3.63(t，2H)，4.22(t，2H)，MS(ESI)m/z 285(M+H)+。
实施例44
2-乙基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]丁酰胺
实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和2-乙基丁酸(26mg，0.22mmol)用实施例3的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm 0.80(t，6H)，1.48(s，2H)，1.56-1.65(m，2H)，2.19(s，3H)，2.23(s，3H)，2.27-2.33(m，1H)，3.23(s，3H)，3.63(t，2H)，4.24-4.33(m，2H)；MS(ESI)m/z 285(M+H)+。
实施例45
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 环己烷甲酰胺
实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和环己烷羧酸(28mg，0.22mmol)用实施例3的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm 1.23-1.32(m，2H)，1.34-1.43(m，2H)，1.58-1.65(m，1H)，1.67-1.74(m，2H)，1.83-1.89(m，2H)，2.19(s，3H)，2.23(s，3H)，2.35-2.42(m，1H)，3.24(s，3H)，3.64(t，2H)，4.31(t，3H)；MS(ESI)m/z 297(M+H)+。
实施例46
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1- 甲基环己烷甲酰胺
实施例12A的产物(0.30g，1.1mmol)和1-甲基环己烷羧酸(0.32g，2.2mmol)用实施例13的方法进行反应，用柱色谱法(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到80mg(23％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.16(s，3H)，1.19-1.58(m，10H)，2.18(s，3H)，2.20(s，3H)，3.30(s，3H)，3.69(t，J＝53Hz，2H)，4.19-4.31(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 311(M+H)+。分析计算值C16H26N2O2S：C，61.90；H，8.44；N，9.02.实验值：C，61.86；H，8.80；N，9.02。
实施例47
顺-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2- 甲基环己烷甲酰胺
实施例12A的产物(0.30g，1.1mmol)和(顺)-2-甲基环己烷羧酸(0.32g，2.2mmol)用实施例13的方法进行反应，用柱色谱法(SiO2，30-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.24g(68％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 0.85(d，J＝7.1Hz，3H)，1.36-1.84(m，8H)，2.17(s，3H)，2.20(s，3H)，2.31-2.42(m，1H)，2.53-2.65(m，1H)，3.29(s，3H)，3.69(t，J＝4.2Hz，2H)，4.17-4.29(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 311(M+H)+。分析计算值C16H26N2O2S：C，61.90；H，8.44；N，9.02；实验值：C，62.15；H，8.70；N，8.73。
实施例48
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4- 甲基环己烷甲酰胺
实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和4-甲基环己烷羧酸(31mg，0.22mmol)用实施例13的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm 0.84-0.89(m，3H)，1.15-1.23(m，2H)，1.47-1.56(m，4H)，1.95-2.03(m，2H)，2.19(s，3H)，2.23(s，3H)，3.24(s，3H)，3.60-3.67(m，2H)，4.26-4.36(m，4H)；MS(ESI)m/z 311(M+H)+。
实施例49
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 环庚烷甲酰胺
实施例12A的产物(39mg，0.15mmol)和环庚烷羧酸(31mg，0.22mmol)用实施例13的方法进行反应得到标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm 1.45-1.52(m，4H)，1.54-1.56(m，2H)，1.60-1.70(m，4H)，1.85-1.92(m，2H)，2.19(s，3H)，2.23(s，3H)，2.55-2.61(m，1H)，3.24(s，3H)，3.61-3.66(m，2H)，4.27-4.34(m，2H)；MS(ESI)m/z 311(M+H)+。
实施例50
(1S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 螺[2.5]辛烷-1-甲酰胺
实施例12A的产物和(1S)-螺[2.5]辛烷-1-羧酸(Bennani，Y.L.等US2004 2043961)用实施例13的方法进行反应得到标题化合物：MS(DCI/NH3)m/z 323(M+H)+。
实施例51
(2R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2-丙基己-4-炔酰胺
实施例12A的产物(0.30g，1.1mmol)和(2R)-丙基-己-4-炔酸(0.35g，2.2mmol)用实施例13的方法进行反应，用柱色谱法(SiO2，20-30％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.30g(82％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 0.90(t，J＝7，5Hz，3H)，1.27-1.39(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)，1.75(t，J＝2.4Hz，3H)，2.19(s，3H)，2.22(s，3H)，2.31-2.74(m，3H)，3.29(s，3H)，3.65-3.75(m，2H)，4.16-4.33(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 323(M+H)+。分析计算值C17H26N2O2S：C，63.32；H，8.13；N，8.69实验值：C，63.12；H，8.35；N，8.51。
实施例52
(1S，3R，5S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-3，5-二甲基环己烷甲酰胺
实施例12A的产物(0.30g，1.1mmol)和(1S，3R，5S)-二甲基环己烷羧酸(0.35g，2.2mmol)用实施例13的方法进行反应，用柱色谱法(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.12g(33％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 0.91(s，3H)，0.92-0.94(m，3H)，1.01-1.13(m，2H)，1.61-1.69(m，3H)，1.90-2.00(m，3H)，2.19(s，3H)，2.21-2.25(m，3H)，2.26-2.30(m，1H)，3.30(s，3H)，3.71(t，J＝5.3Hz，2H)，4.19-4.44(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 325(M+H)+。分析计算值C17H28N2O2S：C，62.93；H，8.70；N，8.63.实验值：C，63.29；H，8.91；N，8.71。
实施例53
(9R，1R，8S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]二 环[6.1.0]壬烷-9-甲酰胺
将(内)-二环[6.1.0]壬烷-9-羧酸(0.38g，2.2mmol，Bennani，Y L等，US2004 077617)和实施例12A的产物(0.30g，1.1mmol)用实施例13的方法进行反应，用柱色谱法(SiO2，20-35％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.27g(72％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.03-1.20(m，1H)，1.29-1.51(m，6H)，1.52-1.77(m，6H)，2.07(dd，J＝14.1，2.9Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.20(s，3H)，3.31(s，3H)，3.70(t，J＝4.9Hz，2H)，4.20-4.30(m，2H)；MS(DCIMH3)m/z 337(M+H)+。分析计算值C18H28N2O2S：C，64.25；H，8.39；N，8.32；实验值：C，64.06；H，8.54；N，8.22。
实施例54
(9S，1R，8S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]二 环[6.1.0]壬烷-9-甲酰胺
将(外)-二环[6.1.0]壬烷-9-羧酸(0.38g，2.2mmol，Bennani，Y.L.等，US2004 077617)和实施例12A的产物(0.30g，1.1mmol)用实施例13的方法进行反应，用柱色谱法(SiO2，20-30％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到70mg(19％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.17-1.29(m，2H)，1.34-1.49(m，6H)，1.57-1.76(m，6H)，1.95-2.04(m，1H)，2.15(s，3H)，2.20(s，3H)，3.30(s，3H)，3.70(t，J＝5.3Hz，2H)，4.24(t，J＝5.3Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 337(M+H)+。分析计算值C18H28N2O2S：C，64.25；H，8.39；N，8.32实验值：C，64.33；H，8.52；N，8.23。
实施例55
(1R，6R，7R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-1-甲基二环[4.1.0]庚烷-8-甲酰胺
实施例12A的产物(0.30g，1.1mmol)和1-甲基二环[4.1.0]庚烷-8-羧酸(0.35g，2.2mmol，Bennani，Y.L.等，US2004077617)用实施例13的方法进行反应，用柱色谱法(SiO2，20-35％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到40mg(11％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.15-1.42(m，7H)，1.58-1.72(m，3H)，1.77(d，J＝5.4Hz，1H)，1.84-2.04(m，2H)，2.15(s，3H)，2.19(s，3H)，3.28-3.53(m，3H)，3.69(t，J＝5.3Hz，2H)，4.12-4.39(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 323(M+H)+。分析计算值C17H26N2O2S：C，63.32；H，8.13；N，8.69；实验值：C，63.35；H，8.3；N，8.56。
实施例57
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸[4，5-二甲基-3-(2-苯氧基-乙基) -3H-噻唑-2-亚基]-酰胺
实施例57A
4，5-二甲基-3-(2-苯氧基-乙基)-3H-噻唑-2-亚基胺溴化氢
将4，5-二甲基噻唑-2-基胺(1.0g，7.8mmol)和(2-溴-乙氧基)苯的混合物(1.9g，9.4mmol)的无溶剂混合物加热到85℃ 19小时，将混合物冷却到室温，残余物由异丙醇结晶。过滤收集固体，真空干燥得到1.3g(50％)标题化合物：MS(DCI/NH3)m/z 249(M/H)+。
实施例57B
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸[4，5-二甲基-3-(2-苯氧基-乙基) -3H-噻唑-2-亚基]-酰胺
实施例57A的产物(0.40g，1.2mmol)和2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(0.19g，1.3mmol)用实施例13的方法进行反应，用柱色谱法(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.14g(34％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ ppm 1.22(s，6H)，1.32-1.35(m，6H)，1.56(s，1H)，2.15(s，3H)，2.27(s，3H)，4.32(t，J＝5.5Hz，2H)，4.44(t，J＝5.3Hz，2H)，6.90(d，J＝8.1Hz，2H)，6.95(t，J＝7.3Hz，1H)，7.25-7.29(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 373(M+H)+。分析计算值C21H28N2O2S：C，67.71；H，7.58；N，7.52；实验值：C，67.31；H，7.70；N，7.30。
实施例58
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
实施例12A的产物(150mg，0.56mmol)、2，2-二甲基四氢吡喃-4-羧酸(127mg，0.56mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐(133mg，0.70mmol)、1-羟基苯并三唑(94.5mg，0.70mmol)和三乙胺(312μL，2.24mmol)在5mL THF中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1M含水碳酸氢钠和盐水洗涤。有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。残余物用色谱法纯化得到标题化合物：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.13(s，3H)，1.16(s，3H)，1.33-1.53(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，2.16(s，3H)，2.20(s，3H)，2.59-2.72(m，1H)，3.24(s，3H)，3.53-3.61(m，2H)，3.63(t，J＝5.1Hz，2H)，4，24(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 327(M+H)+。
实施例59
2，2，3，3-四氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-1-甲基环丁烷甲酰胺
实施例12A的产物(0.30g，1.6mmol)和2，2，3，3-四氟-1-甲基-环丁烷羧酸(0.37g，1.8mmol)用实施例13的方法进行反应，用柱色谱法(SiO2，30-45％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.15g(27％)标题化合物：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.59(s，3H)，2.23(s，3H)，2.25(s，3H)，2.29-2.43(m，1H)，3.29(s，.3H)，3.31-3.46(m，1H)，3.70(t，J＝5.1Hz，2H)，4.26-4.48(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H)+。分析计算值C14H18F4N2O2S：C，47.45；H，5.12；N，7.91；实验值：C，47.41；H，5.04；N，7.81。
实施例60
1-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 环己烷甲酰胺
商业上获得的1-羟基-环己烷羧酸和实施例12A的产物用实施例58所述的方法进行反应得到标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.09-1.32(m，1H)，1.36-1.68(m，7H)，1.72-1.88(m，2H)，2.18(s，3H)，2.22(s，3H)，3.23(s，3H)，3.64(t，J＝5.3Hz，2H)，4.29(t，J＝5.4Hz，2H)，4.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 335(M+Na)+；分析计算值C15H24N2O3S：C，57.66；H，7.74；N，8.97；实验值：C，57.76；H，7.80；N，8.88。
实施例61
1-({[(2Z)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)环己基丙酸酯
丙酰氧基-环己烷羧酸(Hartmann，Willy等，Synthesis(1989)，4、272-4)和实施例12A的产物用实施例58所述方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.03(t，J＝7.5Hz，3H)，1.15-1.34(m，1H)，1.36-1.66(m，5H)，1.75(td，J＝13.1，4.1Hz，2H)，2.01-2.13(m，2H)，2.16(s，3H)，2.20(s，3H)，2.32(q，J＝7.5Hz，12H)，3.22(s，3H)，3.58(t，J＝5.4Hz，2H)，4.19(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 369(M+H)+；分析计算值C18H28N2O4S：C，58.67；H，7.66；N，7.60；实验值：C，58.46；H，7.64；N，7.75。
实施例62
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3- 四甲基环丙烷甲酰胺
实施例62A
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸苯并三唑-2-基酰胺
将2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(0.50g，3.5mmol)和苯并三唑-2-基胺(0.56g，3.9mmol)如实施例9A所述进行反应，用柱色谱法(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.26g(27％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.22-1.27(m，6H)，1.36(s，6H)，1.67(s，1H)，2.07-2.18(m，2H)，3.34(s，3H)，3.41(t，J＝5.8Hz，2H)，4.39-4.53(m，2H)，7.20-7.26(m，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.60(d，J＝7.5Hz，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 275(M+H)+。
实施例62B
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸[(3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2亚基)-酰胺
实施例62A的产物(0.12g，0.43mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.44mL，4.7mmol)和氢氧化钾(56mg，1.0mmol)用实施例1B所述的方法进行反应，用柱色谱法(SiO2，20-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到12mg(8％)标题化合物：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.25(s，6H)，1.36(s，6H)，1.66(s，1H)，3.34(s，3H)，3.79(t，J＝5.6Hz，2H)，4.53(t，J＝5.6Hz，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 371(M+H)+。分析计算值C18H24N2O2S：C，65.03；H，7.28；N，8.43；实验值：C，64.94；H，7.10；N，8.40。
实施例63
N-[(2Z)-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3- 四甲基环丙烷甲酰胺
实施例63A
3-(3-苯氧基-丙基)-3H-苯并噻唑-2-亚基胺溴化氢
苯并三唑-2-基胺(1.0g，6.6mmol)和1-溴-3-甲氧基-丙烷(1.2g，7.9mmol)用实施例12A所述的方法进行反应，由乙酸乙酯重结晶得到1.7g(89％)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm 1.90-2.02(m，2H)，3.18(s，3H)，3.39(t，J＝5.9Hz，2H)，4.31(t，J＝7.1Hz，2H)，7.37-7.48(m，1H)，7.53-7.69(m，2H)，8.00(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，10.08(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 233(M+H)+。
实施例63B
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸[(3-(3-甲氧基-丙基)-3H-苯并噻唑-2亚基)-酰胺
实施例63A的产物(0.40g，1.3mmol)和2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(0.19g，1.3mmol)用实施例13所述的方法进行反应，用柱色谱法(SiO2，20-30％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.32g(70％)标题化合物：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.26(s，6H)，1.36(s，6H)，1.64(br s，1H)，1.71(s，1H)，3.87(s，3H)，7.27-7.32(m，2H)，7.40-7.47(m，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 289(M+H)+。分析计算值C16H20N2O2S：C，65.86；H，7.56；N，8.08；实验值：C，65.54；H，7.65；N，7.81。
实施例64
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-3-苯基丙酰胺
实施例64A
3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2-亚基胺溴化氢
将苯并三唑-2-基胺(10.0g，66.6mmol)和2-溴乙基甲基醚(9.39mL，9.99mmol)混合，在85℃加热6小时。黑色固体用EtOH研制，过滤和真空干燥得到标题化合物(15.8g，82％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 3.23(s，3H)，3.69(t，J＝5.1Hz，2H)，4.51(t，J＝5.1Hz，2H)，7.42(dt，J＝1.0，8.0Hz11H)，7.56(m，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝1.1，8.0Hz，1H)，10.16(br s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 209(M+H)+。
实施例64B
N-[3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2-亚基]-3-苯基丙酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和羟基肉桂酸(26mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.77-2.85(m，2H)，2.92-3.05(m，2H)，3.19-3.25(m，3H)，3.76(t，2H)，4.52(t，2H)，7.08-7.19(m，1H)，7.22-7.37(m，5H)，7.41-7.53(m，1H)，7.59-7.74(m，1H)，7.75-8.03(m，1H)；MS(ESI)m/z 341(M+H)+。
实施例65
(2S)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2-苯基丁酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和(S)-(+)-2-苯基丁酸(26mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.89(t，3H)，1.69-1.89(m，1H)，2.04-2.23(m，1H)，3.11-3.20(m，3H)，3.57-3.76(m，3H)，4.54(t，2H)，7.17-7.23(m，1H)，7.27-7.41(m，5H)，7.43-7.53(m，1H)，7.61-7.71(m，1H)，7.74-7.88(m，1H)；MS(ESI)m/z 355(M+H)+。
实施例66
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-4-噻吩-2-基丁酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和4-(2-噻吩基)丁酸(29mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.86-2.08(m，2H)，2.55(t，2H)，2.87(t，2H)，3.17-3.24(m，3H)，3.72(t，2H)，4.54(t，2H)，6.83-6.89(m，1H)，6.90-7.01(m，1H)，7.22-7.37(m，2H)，7.42-7.55(m，1H)，7.64-7.72(m，1H)，7.75-7.88(m，1H)；MS(ESI)m/z 361(M+H)+。
实施例67
N 2 -乙酰基-N 1 -[3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-L-亮酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和N-乙酰基-L-亮氨酸(29mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.78-1.07(m，6H)，1.43-1.57(m，1H)，1.57-1.75(m，2H)，1.81-1.92(m，3H)，3.22-3.26(m，3H)，3.72(t，2H)，4.44-4.55(m，1H)，4.55-4.67(m，2H)，7.24-7.40(m，1H)，7.43-7.54(m，1H)，7.62-7.73(m，1H)，7.79-7.92(m，1H)，7.95-8.07(m，1H)；MS(ESI)m/z 364(M+H)+。
实施例68
3-(2-氯苯基)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和3-(2-氯苯基)丙酸(31mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.82(t，2H)，3.08(t，2H)，3.18-3.25(m，3H)，3.79(t，2H)，4.54(t，2H)，7.17-7.29(m，2H)，7.30-7.44(m，3H)，7.45-7.54(m，1H)，7.59-7.75(m，1H)，7.76-7.93(m，1H)。
实施例69
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] -3-甲基-2-苯基戊酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和3-甲基-2-苯基戊酸(29mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.59-0.68(m，2H)，0.72-0.82(m，2H)，0.84-0.98(m，3H)，1.08-1.27(m，1H)，2.21-2.39(m，1H)，3.11-3.24(m，3H)，3.38-3.50(m，1H)，3.65-3.82(m，2H)，4.57(t，2H)，7.16-7.23(m，1H)，7.25-7.36(m，3H)，7.37-7.54(m，3H)，7.60-7.73(m，1H)，7.75-7.88(m，1H)；MS(ESI)m/z 383(M+H)+。
实施例70
4-乙基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和4-乙基苯甲酸(29mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.22(t，3H)，2.66-2.72(m，2H)，3.25-3.26(m，3H)，3.85(t，2H)，4.75(t，2H)，7.31-7.42(m，3H)，7.47-7.60(m，1H)，7.68-7.79(m，1H)，7.85-7.94(m，1H)，8.12-8.23(m，2H)；MS(ESI)m/z 341(M+H)+。
实施例71
3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] -2-甲基苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和3-氟-2-甲基苯甲酸(26mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.51-2.53(m，3H)，3.22-3.25(m，3H)，3.80(t，2H)，4.69(t，2H)，7.26-7.43(m，3H)，7.50-7.61(m，1H)，7.70-7.79(m，1H)，7.86-7.99(m，2H)；MS(ESI)m/z 345(M+H)+。
实施例72
5-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] -2-甲基苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和5-氟-2-甲基苯甲酸(26mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.51-2.53(m，3H)，3.22-3.25(m，3H)，3.80(t，2H)，4.69(t，2H)，7.26-7.43(m，3H)，7.50-7.61(m，1H)，7.70-7.79(m，1H)，7.86-7.99(m，2H)；MS(ESI)m/z 345(M+H)+。
实施例73
3-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] -4-甲基苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和5-氟-4-甲基苯甲酸(26mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.31-2.34(m，3H)，3.23-3.26(m，3H)，3.83(t，2H)，4.77(t，2H)，7.33-7.40(m，1H)，7.41-7.49(m，1H)，7.49-7.59(m，1H)7.69-7.78(m，1H)，7.86-7.95(m，2H)，7.97-8.02(m，1H)；MS(ESI)m/z 345(M+H)+。
实施例74
2，3-二氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2，3-二氟苯甲酸(27mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.20-3.26(m，3H)，3.82(t，2H)，4.72(t，2H)，7.28-7.36(m，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.53-7.59(m，1H)，7.59-7.67(m，1H)，7.73-7.81(m.1H)，7.90-8.00(m，2H)；MS(ESI)m/z 349(M+H)+。
实施例75
2，5-二氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2，5-二氟苯甲酸(27mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.23(s，3H)，3.82(t，2H)，4.72(t，2H)，7.38(s，2H)，7.46(s，1H)，7.54(s，1H)，7.77(s，1H)，7.89(s，1H)，7.92-7.98(m，1H)；MS(ESI)m/z 349(M+H)+。
实施例76
2-乙酰基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-乙酰基苯甲酸(28mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.44-2.48(m，3H)，3.21-3.25(m，3H)，3.77(t，2H)，4.67(t，2H)，7.30-7.44(m，2H)，7.51-7.66(m，3H)，7.70-7.82(m，1H)，7.89-8.00(m，1H)，8.11-8.25(m，1H)；MS(ESI)m/z 355(M+H)+。
实施例77
3-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] -4-甲基苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和3-甲氧基-4-甲基苯甲酸(28mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.21-2.26(m，3H)，3.25-3.28(m，3H)，3.85(t，2H)，3.88-3.90(m，3H)，4.76(t，2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.47-7.57(m，1H)，7.71-7.78(m，2H)，7.79-7.84(m，1H)，7.88-7.93(m，1H)；MS(ESI)m/z  357(M+H)+。
实施例78
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-乙氧基苯甲酸(28mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.21-2.26(m，3H)，3.25-3.28(m，3H)，3.85(t，2H)，3.88-3.90(m，3H)，4.76(t，2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.47-7.57(m，1H)，7.71-7.78(m，2H)，7.79-7.84(m，1H)，7.88-7，93(m，1H)；MS(ESI)m/z 357(M+H)+。
实施例79
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-4-(甲硫基)苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和4-甲硫基苯甲酸(29mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.53-2.58(m，3H)，3.22-3.27(m，3H)，3.84(t，2H)，4.73(t，2H)，7.31-7.44(m，3H)，7.47-7.61(m，1H)，7.67-7.79(m，1H)，7.82-8.02(m，1H)，8.08-8.22(m，2H)；MS(ESI)m/z 359(M+H)+。
实施例80
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-1-萘甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和1-萘甲酸(29mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.23-3.27(m，3H)，3.90(t，2H)，4.71(t，2H)，7.32-7.42(m，1H)，7.45-7.68(m，4H)，7.71-7.79(m，1H)，7.83-8.22(m，3H)，8.40-8.56(m，1H)，9.05-9.17(m，1H)；MS(ESI)m/z 363(M+H)+。
实施例81
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2-萘甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-萘甲酸(29mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.28-3.29(m，3H)，3.91(t，2H)，4.78(t，2H)，7.25-7.44(m，1H)，7.50-7.58(m，1H)，7.58-7.67(m，2H)，7.71-7.82(m，1H)，7.88-7.97(m，1H)，7.99-8.07(m，2H)，8.08-8.21(m，1H)，8.26-8.40(m，1H)，8.72-8.93(m，1H)；MS(ESI)m/z 363(M+H)+。
实施例82
5-氯-2-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] 苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和5-氯-2-羟基苯甲酸(29mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.22-3.25(m，3H)，3.85(t，2H)，4.73(t，2H)，6.94-7.08(m，2H)，7.36-7.53(m，2H)，7.57-7.67(m，1H)，7.79-7.92(m，1H)，7.96-8.09(m，2H)；MS(ESI)m/z 363(M+H)+。
实施例83
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(29mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.22-3.26(m，3H)，3.80(t，2H)，3.83-3.88(m，3H)，4.62(t，2H)，7.13-7.23(m，1H)，7.32-7.43(m，1H)，7，46-7.59(m，2H)，7.69-7.77(m，1H)，7.79-7.88(m，1H)，7.88-7.98(m，1H)；MS(ESI)m/z 377(M+H)+。
实施例84
1-羟基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2-萘甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和1-羟基萘甲酸(32mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.25-3.28(m，3H)，3.89(t，2H)，4.75(t，2H)，7.35-7.47(m，2H)，7，53-7.63(m，2H)，7.63-7.70(m，1H)，7.79-7.93(m，2H)，7.96-8.06(m，1H)，8.04-8.19(m，1H)，8.23-8.40(m，1H)；MS(ESI)m/z 379(M+H)+。
实施例85
4-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-1-萘甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和4-氟-1-萘甲酸(32mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.22-3.26(m，3H)，3.83(t，2H)，4.67(t，2H)，7.35-7.59(m，3H)，7.65-7.82(m，3H)，7.83-8.03(m，1H)，8.09-8.28(m，1H)，8.46-8.71(m，1H)，9.08-9.38(m，1H)；MS(ESI)m/z 381(M+H)+。
实施例86
2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] -4-(甲硫基)苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-甲氧基-4-甲硫基苯甲酸(34mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.53-2.61(m，3H)，3.21-3.25(m，3H)，3.79(t，2H)，3.82-3.89(m，3H)，4.58(t，2H)，6.73-7.05(m，2H)，7.25-7.38(m，1H)，7.47-7.61(m，1H)，7.60-7.78(m，1H)，7.80-7.91(m，1H)，7.89-8.09(m，1H)；MS(ESI)m/z 389(M+H)+。
实施例87
2-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] -5-(甲硫基)苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-氯-5-甲硫基苯甲酸(34mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.52-2.56(m，3H)，3.20-3.26(m，3H)，3.82(t，2H)，4.68(t，2H)，7.33-7.43(m，2H)，7.44-7.51(m，1H)，7.51-7.58(m，1H)，7.71-7.86(m，2H)，7.91-8.00(m，1H)；MS(ESI)m/z 393(M+H)+。
实施例88
2-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] -5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-氟-5-三氟甲基苯甲酸(34mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.23-3.26(m，3H)，3.84(t，2H)4.67(t，2H)，7.30-7.47(m，1H)，7.52-7.64(m，2H)，7.72-7.89(m，1H)，7.91-8.07(m，2H)，8.34-8.58(m，1H)；MS(ESI)m/z 399(M+H)+。
实施例89
2-苄基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和α-苯基-邻甲苯甲酸(36mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.18-3.20(m，3H)，3.72(t，2H)，4.48-4.52(m，2H)，4.63(t，2H)，7.07-7.30(m，6H)，7.30-7.41(m，2H)，7.40-7.47(m，1H)，7.49-7.57(m，1H)，7.67-7.79(m，1H)，7.85-7.96(m，1H)，8.02-8.12(m，1H)；MS(ESI)m/z 403(M+H)+。
实施例90
2-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] -5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-氯-5-三氟甲基苯甲酸(38mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.20-3.25(s，3H)，3.80(t，2H)，4.70(t，2H)，7.35-7.45(m，1H)，7.50-7.65(m，1H)，7.76-7.83(m，2H)，7.84-7.91(m，1H)，7.94-8.03(m，1H)，8.22-8.32(m，1H)；MS(ESI)m/z 415(M+H)+。
实施例91
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] -2-(2-苯基乙基)苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-苯基乙基苯甲酸(38mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.78-2.95(m，2H)，3.16-3.22(m，3H)，3.32-3.37(m，2H)，3.76(t，2H)，4.65(t，2H)，6.99-7.46(m，9H)，7.49-7.57(m，1H)，7.67-7.80(m，1H)，7.82-7.97(m，1H)，7.97-8.15(m，1H)；MS(ESI)m/z 417(M+H)+。
实施例92
2-溴-5-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] 苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-溴-5-甲氧基苯甲酸(39mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.20-3.26(m，3H)，3.72-3.87(m，5H)，4.67(t，2H)，6.91-7.08(m，1H)，7.30-7.43(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.51-7.65(m，2H)，7.70-7.83(m，1H)，7.86-7.98(m，1H)；MS(ESI)m/z 423(M+H)+。
实施例93
2-碘-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-碘苯甲酸(42mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.20-3.24(m，3H)，3.81(t，2H)，4.69(t，2H)，7.15-7.25(m，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.47-7.62(m，2H)，7.70-7.81(m，1H)，7.87-7.97(m，2H)，7.97-8.03(m，1H)；MS(ESI)m/z 439(M+H)+。
实施例94
3-碘-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和3-碘苯甲酸(42mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.26-3.27(m，3H)，3.79(t，2H)，4.76(t，2H)，7.26-7.43(m，2H)，7.48-7.61(m，1H)，7.69-7.81(m，1H)，7.89-8.00(m，2H)，8.18-8.31(m，1H)，8.49-8.59(m，1H)；MS(ESI)m/z 439(M+H)+。
实施例95
4-碘-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和4-碘苯甲酸(42mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.23-3.25(m，3H)，3.80(t，2H)，4.75(t，2H)，7.29-7.45(m，1H)，7.47-7.62(m，1H)，7.70-7.80(m，1H)，7.85-7.96(m，3H)，7.98-8.05(m，2H)；MS(ESI)m/z 439(M+H)+。
实施例96
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-3-甲基丁酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和异戊酸(17mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.93(d，6H)，2.10-2.23(m，1H)，2.37(d，2H)，3.21-3.25(m，3H)，3.74(t，2H)，4.57(t，2H)，7.31(m，1H)，7.48(m，1H)，7.66(m，1H)，7.83(m，1H)；MS(ESI)m/z 393(M+H)+。
实施例97
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲基戊酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-甲基戊酸(20mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.88(t，3H)，1.14(d，3H)，1.21-1.34(m，2H)，1.35-1.47(m，1H)，1.63-1.76(m，1H)，2.53-2.62(m，1H)，3.22-3.26(m，3H)，3.75(t，2H)，4.58(t，2H)，7.31(m，1H)，7.49(m，1H)，7.66(m，1H)，7.83(m，1H)；MS(ESI)m/z 307(M+H)+。
实施例98
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-3-甲基戊酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和3-甲基戊酸(20mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.82-0.96(m，6H)，1.14-1.27(m，1H)，1.31-1.44(m，1H)，1.87-2.05(m，1H)，2.25-2.34(m，1H)，2.43-2.49(m，1H)，3.21-3.26(m，3H)，3.74(t，2H)，4.56(t，2H)，7.31(m，1H)，7.48(m，1H)，7.66(m，1H)，7.84(m，1H)；MS(ESI)m/z 307(M+H)+。
实施例99
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-4-甲基戊酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和4-甲基戊酸(20mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.90(d，6H)，1.49-1.61(m，3H)，2.45-2.50(m，2H)，3.21-3.26(m，3H)，3.74(t，2H)，4.58(t，2H)，7.32(m，1H)，7.48(m，1H)7.66(m，1H)，784(m，1H)；MS(ESI)m/z 307(M+H)+。
实施例100
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丁酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2，2-二甲基丁酸(20mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应，得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.76(t，3H)，1.11-1.23(m，6H)，1.62(t，2H)，3.18-3.27(m，3H)，3.75(t，2H)，4.58(t，2H)，7.26(m，1H)，7.46(m，1H)，7.66(m，1H)，7.84(m，1H)；MS(ESI)m/z 307(M+H)+。
实施例101
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-3，3-二甲基丁酰胺
实施例64A的产物(0.64g，2.2mmol)和3，3-二甲基丁酸(0.26mL，2.0mmol)用实施例3所述的方法进行反应，用柱色谱法(SiO2，20-30％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.44g(71％)标题化合物：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ ppm 1.03(s，9H)，2.36-2.43(s，2H)，3.22(s，3H)，3.73(t，J＝5.4Hz，2H)，4.56(t，J＝5.4Hz，2H)，732(m，1H)，7.49(td，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，784(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 331(M+H)+。分析计算值C16H22N2O2S：C，62.71；H，7.24；N，9.14；实验值：C，62.79；H，7.41；N，9.06。
实施例102
2-乙基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]丁酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和2-乙基丁酸(20mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.84(t，6H)m  1.47-1.59(m，2H)，1.60-1，72(m，2H)，2.27-2.39(m，1H)，3.21-3.26(m，3H)，3.75(t，2H)，4.58(t，2H)，7.32(m，1H)，7.48(m，1H)，7.65(m，1H)，7.82(m，1H)；MS(ESI)m/z 307(M+H)+。
实施例103
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]环戊烷甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和环戊烷羧酸(19mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.50-1.62(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)，1.76-1.95(m，4H)，2.85-2.98(m，1H)，3.22-3.26(m，3H)，3.74(t，2H)，4.56(m，2H)，7.31(m，1H)，7.48(m，1H)，7.66(m，1H)，7.83(d，1H)；MS(ESI)m/z 305(M+H)+。
实施例104
2-环戊基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和环戊基乙酸(22mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.09-1.25(m，2H)，1.44-1.56(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)，1.70-1.84(m，2H)，2.20-2.38(m，1H)，2.46-2.49(m，1H)，3.21-3.24(m，3H)，3.24-3.29(m，1H)，3.74(t，2H)，4.56(t，2H)，7.32(m，1H)，7.49(m，1H)，7.65(m，1H)，7.83(m，1H)；MS(ESI)m/z 319(M+H)+。
实施例105
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]环己烷甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和环己烷羧酸(22mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.13-1.36(m，3H)，1.37-1.52(m，2H)，1.58-1.67(m，1H)，1.66-1.80(m，2H)，1.84-2.00(m，2H)，2.32-2.46(m，1H)，3.22-3.25(m，3H)，3.75(t，2H)，4.56(t，2H)，7.30(m，1H)，7.48(m，1H)，7.65(m，1H)，7.83(m，1H)；MS(ESI)m/z 319(M+H)+。
实施例106
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] -1-甲基环己烷甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和1-甲基环己烷羧酸(24mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应，得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.10-1.16(m，3H)，1.21-1.39(m，5H)，1.40-1.48(m，1H)，1.48-1.58(m，2H)，2.06-2.21(m，2H)，3.21-3.25(m，3H)，3.76(t，2H)，4.58(t，2H)，7.30(m，1H)，7.47(m，1H)，7.65(m，1H)，7.82(m，1H)；MS(ESI)m/z 333(M+H)+。
实施例107
顺-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] -2-甲基环己烷甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和(顺)-2-甲基环己烷羧酸(24mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应，得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.79(d，3H)，1.14-1.87(m，8H)，2.24-2.39(m，1H)，2.56-2.65(m，1H)，3.19-3.23(m，3H)3.72(t，2H)，4.54(t，2H)，7.22-7.37(m，1H)，7.42-7.50(m，1H)，7.58-7.67(m，1H)，7.75-7.88(m，1H)；MS(ESI)m/z 333(M+H)+。
实施例108
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] -4-甲基环己烷甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和4-甲基环己烷羧酸(24mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应，得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.78-0.91(m，3H)，0.94-1.26(m，2H)，1.38-1.63(m，4H)，1.69-2.01(m，1H)，2.04-2.40(m，2H)，2.53-2.65(m，1H)，3.19-3.26(m，3H)，3.76(t，2H)，4.56(t，2H)，7.23-7.37(m，1H)，7.40-7.56(m，1H)，7.59-7.70(m，1H)，7.76-7.86(m，1H)；MS(ESI)m/z 333(M+H)+。
实施例109
2-环己基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和环己基乙酸(24mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.86-1.05(m，2H)，1.06-1.35(m，3H)，1.54-1.75(m，5H)，1.77-1.92(m，1H)，2.36(d，2H)，3.19-3.25(m，3H)，3.75(t，2H)，4.54(t，2H)，7.25-7.36(m，1H)，7.43-7.56(m，1H)，7.60-7.69(m，1H)，7.77-7.88(m，1H)；MS(ESI)m/z 333(M+H)+。
实施例110
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]环庚烷甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和环庚基乙酸(24mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.42-1.62(m，6H)，1.63-1.82(m，4H)，1.85-2.05(m，2H)，2.54-2.72(m，1H)，3.18-3.26(m，3H)，3.72(t，2H)，4.55(t，2H)，7，23-7.40(m，1H)，7.42-7.55(m，1H)，7.60-7.72(m，1H)，7.75-7.88(m，3H)；MS(ESI)m/z 333(M+H)+。
实施例111
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] -5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例64A的产物(39mg，0.14mmol)和5-甲基噻吩-2-羧酸(28mg，0.17mmol)用实施例3所述的方法进行反应，得到标题化合物：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.51(s，3H)，3.26(s，3H)，3.82(t，2H)，4.66(t，2H)，6.91-6.93(m，1H)，7.35(t，1H)，7.53(t，1H)，7.68-7.72(m，2H)，7.89(d，1H)；MS(ESI)m/z 332(M+H)+。
实施例112
N-[(2E)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基 环丙烷甲酰胺
实施例112A
N-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
将6-氟-苯并噻唑-2-基胺(1当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1当量)、1-羟基苯并三唑、三乙胺(1.1当量)和2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(0.8当量)在3:1 THF/Et3N(1M)中的混合物在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用1M含水碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。用硅胶色谱法纯化得到标题化合物：MS(ESI+)m/z 293(M+H)+。
实施例112B
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸[6-氟-3-(2-甲氧基乙基) -3H-苯并噻唑-2-亚基]-酰胺
向实施例112A的产物(1当量)在1:1 DMF/THF(0.1M)中的溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散液，1.2当量)和2-溴乙基甲基醚(1.2当量)。混合物在65℃搅拌过夜，随后冷却到室温，用EtOAc稀释。混合物用1M饱和含水碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。用硅胶色谱法纯化得到标题化合物：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.20(s，6H)，1.27(s，6H)，1.60(s，1H)，3.23(s，3H)，3.72(t，J＝5.4Hz，2H)，4.54(t，J＝5.4Hz，2H)，7.33(td，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 351(M+H)+。
实施例113
2-环戊基-N-[(2Z)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑 -2(3H)-亚基]乙酰胺
实施例113A
6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2-亚基胺溴化氢
商业获得的6-氟-苯并噻唑-2-基胺和2-溴乙基甲基醚如实施例12A所述进行反应，得到标题化合物：MS(ESI+)m/z 227(M+H)+。
实施例113B
2-环戊基-N-[(2Z)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] 乙酰胺
实施例113A的产物和环戊基乙酰氯用实施例11所述的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm4.54(d，J＝5.76Hz，2H)，7.65(t，J＝8.14Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.81，2.71Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.97，1.53Hz，2H)，7.97(dd，J＝8.14，1.36Hz，1H)，8.41(d，J＝3.05Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 337(M+H)+；分析计算值C17H21FN2O2S：C，60.69；H，6.29；N，8.33实验值：C，60.67；H，6.41；N，8.25。
实施例114
N-[(2Z)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]-2-四氢-2H- 吡喃-4-基乙酰胺
实施例114A
(四氢-吡喃-4-基)-乙酰氯
商业获得的(四氢-吡喃-4-基)-乙酸和草酰氯如实施例9A所述进行反应，得到标题化合物：MS(DCI/NH3)m/z 159(M+H)+。
实施例114B
N-[6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-3H-苯并噻唑-2-亚基]-2-(四氢-吡喃-4-基)- 乙酰胺
实施例113A的产物和实施例114A的产物如实施例11所述进行反应，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.13-1.35(m，2H)，1.52-1.66(m，2H)，2.05(d，1H)，2.43(d，J＝7.1Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.72(t，J＝5.3Hz，2H)，3.78-3.88(m，4H)，4.56(t，，J＝5.3Hz，2H)，7.36(td，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.0，4.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 353(M+H)+；分析计算值C17H21FN2O3S：C，57.94；H，6.01；N，7.95；实验值：C，58.03；H，5.97；N，7.87。
实施例115
5-氟-N-[(2Z)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] -2-甲氧基苯甲酰胺
实施例113A的产物和5-氟-2-甲氧基苯甲酸如实施例13所述进行反应，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.23(s，3H)，3.72-387(m，5H)，4.65(t，J＝5.4Hz，2H)，7.15(dd，J＝9.3，4.2Hz，1H)，7.37(dd，2H)，7.64(dd，J＝9.2，3.4Hz，1H)，7.77(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.1，2，7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 379(M+H)+；分析计算值C18H16F2N2O3S：C，57.13；H，4.26；N，7.40；实验值：C.57.05；H，4.08；N，7.35。
实施例116
5-氯-N-[(2Z)-6-氟-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基] -2-甲氧基苯甲酰胺
实施例113A的产物和5-氯-2-甲氧基苯甲酸如实施例13所述进行反应，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.24(s，3H)，3.79(t，J＝5.3Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.65(t，J＝5.3Hz，2H)，7.17(d，J＝9.2Hz，1H)，7.41(td，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝9.0，4.2Hz，1H)，7.83(d，J＝2.7Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 395(M+H)+；分析计算值C18H16ClFN2O3S：C，54.75；H，4.08；N，7.09实验值：C，54.29；H，3.94；N，6.99。
实施例117
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-吗啉-4-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例117A
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(4-甲基-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基)-酰胺
4-甲基-5-吗啉-4-基-噻唑-2-基胺(用Christopher等在Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters 2004，14(22)，5521-5525中所述方法制备)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、三乙胺和2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸的混合物用实施例58中所述的方法进行反应，得到标题化合物：MS(ESI+)m/z 324(M+H)+。
实施例117B
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸[3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-吗啉-4-基-3H-噻 唑-2-亚基]-酰胺
实施例117A的产物用实施例112B中所述的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.16(s，6H)，1.23(s，6H)，1.44(s，1H)，2.22(s，3H)，2.70-2.79(m，4H)，3.24(s，3H)，3.62(t，J＝5.3Hz，2H)，3.66-3.72(m，4H)，4.21(t，J＝5.4Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 382(M+H)+。
实施例118
N-[(2Z)-5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四甲 基环丙烷甲酰胺
实施例118A
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺
2-氨基-5-氯-2-甲基-噻唑(Matsuo，Masaaki；Ogino，Takashi；Igari，Norihiro；Seno，Hachiro；Shimomura，Kyoichi.，EP412404)(150mg，0.81mmol)、2，2，3，3-四甲基环丙烷碳酰氯(143mg，0.89mmol)、4-二甲基氨基吡啶(50.0mg，0.41mmol)和三乙胺(226μL，1.62mmol)在15mL THF中的混合物回流加热48小时。混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用盐水洗涤。分层，水相用EtOAc(2X)提取，合并的有机提取物干燥(硫酸钠)、过滤和浓缩。用硅胶色谱法纯化得到标题化合物：MS(LC/MS)m/z 273(M+H)+。
实施例118B
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(5-氯-3-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基 -3H-噻唑-2-亚基)-酰胺
实施例118A的产物(150mg，0.55mmol)、NaH(60％矿物油分散液，29.0mg，0.71mmol)和2-溴乙基甲基醚(57μL，0.61mmol)在20mL 2:1THF/DMF中的混合物根据实施例112B所述的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.18(s，6H)1.23(s，6H)，1.50(s，1H)，2.29(s，3H)，3.25(s，3H)，3.63(t，J＝5.3Hz，2H)，4.27(t，J＝5.3Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 331(M+H)+。
实施例119
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2，3，3-四 甲基环丙烷甲酰胺
实施例119A
3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-苯基-3H-噻唑-2-亚基胺溴化氢
5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基胺(300mg，1.58mmol)和2-溴乙基甲基醚(300μL，3.20mmol)的混合物用实施例12A所述的方法进行反应，得到标题化合物：
实施例119B
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸[3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-苯基-3H-噻唑 -2-亚基]-酰胺
实施例119A的产物(290mg，1.16mmol)、2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(182mg，1.28mmol)、HATU(661mg，1.74mmol)和三乙胺(0.97mL，6.96mmol)在15mLDMF中的混合物根据实施例2B的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.17(s，6H)，1.26(s，6H)，1.49(s，1H)，2.01(s，3H)，3.02(s，3H)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H)，4.06(t，J＝5.8Hz，2H)，7.39-7.43(m，2H)，7.50-7.57(m，3H)；MS(DCI/NH3)m/z 373(M+H)+。
实施例120
N-[(2Z)-4-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例120A
4-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3H-噻唑-2-亚基胺溴化氢
4-(4-氯苯基)-5-甲基-噻唑-1-基胺(420mg，1.87mmol)和2-溴乙基甲基醚(600μL，6.40mmol)的混合物根据实施例12A的方法进行反应，得到标题化合物：MS(DCI/NH3)m/z 283(M+H)+。
实施例120B
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸[4-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3H-噻 唑-2-亚基]-酰胺
实施例120A的产物(156mg，0.55mmol)、2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(94mg，0.66mmol)、HATU(479mg，0.83mmol)和三乙胺(0.46mL，3.30mmol)在10mL DMF中的混合物根据实施例2B的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.17(s，6H)，1.25(s，6H)1.49(s，1H)，2.00(s，3H)，3.04(s，3H)，3.44(t，J＝5.8Hz，2H)，4.04(t，J＝5.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 407(M+H)+。
实施例121
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚 基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例121A
3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-苯并噻唑-2-亚基胺溴化氢
4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-1-基胺(300mg，1.94mmol)和2-溴乙基甲基醚(600μL，6.40mmol)的混合物根据实施例12A的方法进行反应，得到标题化合物：MS(LC/MS)m/z 213(M+H)+。
实施例121B
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸[3-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氢-3H-苯并噻唑 -2-亚基]-酰胺
实施例121A的产物(156mg，0.55mmol)、2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(94mg，0.66mmol)、HATU(479mg，0.83mmol)和三乙胺(0.46mL，3.30mmol)在10mL DMF中的混合物根据实施例2B的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.16(s，6H)，1.23(s，6H)，1.45(s，1H)，1.69-1.82(m，4H)，2.43-2.48(m，2H)，2.54-2.59(m，2H)，3.24(s，3H)，3.60(t，J＝5.3Hz，2H)，4.16(t，J＝5.3Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 337(M+H)+。
实施例122
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊烷并[1.3]噻唑-2-亚 基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例122A
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(5，6-二氢-4H-环戊烷并噻唑-2-基)-酰胺
5，6-二氢-4H-环戊烷并噻唑-2-基胺(177mg，1.26mmol)、2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(244mg，1.52mmol)、4-二甲基氨基吡啶(50.0mg，0.41mmol)和三乙胺(351μL，2.52mmol)在20mL THF中的混合物根据实施例118A的方法进行反应，得到标题化合物：MS(DCI/NH3)m/z 265(M+H)+。
实施例122B
2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸[3-(2-甲氧基-乙基)-(3，4，5，6-四氢-环戊烷并噻 唑-2-亚基)-酰胺
实施例122A的产物(254mg，0.95mmol)、NaH(60％矿物油分散液，50.0mg，1.22mmol)和2-溴乙基甲基醚(100μL，1.07mmol)在30mLTHF/DMF(2/1)中的混合物根据实施例112B所述的方法进行反应，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.16(s，6H)，1.23(s，6H)，1.45(s，1H)，2.31-2.38(m，2H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)，2.78(t，J＝7.2Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.61(t，J＝5.3Hz，2H)，4.15(t，J＝5.2Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 323(M+H)+。
实施例123
N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)-5，8-二氢[1.3]噻唑并[4.5-e][2.1.3]苯并噁二唑 -7(4H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例123A
4，5-二氢[1.3]噻唑并[4.5-e][2.1.3]苯并噁二唑-7(4H)-基胺溴化氢
向商业获得的5-溴-6，7-二氢-5H-苯并[1.2.5]噁二唑-4-酮(1.1g，5.1mmol)在无水乙醇(60mL)中的溶液中加入硫脲，反应混合物在60℃搅拌过夜，随后浓缩。残余物用己烷研制得到1.3g(90％)标题化合物。MS(ESI+)m/z 195(M+H)+。
实施例123B
N-4，5-二氢[1.3]噻唑并[4.5-e][2.1.3]苯并噁二唑-7-基-2，2，3，3-四甲基环丙 烷甲酰胺
实施例123A的产物和2，2，3，3-四甲基环丙烷碳酰氯如实施例118A所述进行反应，得到标题化合物：MS(ESI+)m/z 319(M+H)+。
实施例123C
N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)-5，8-二氢[1.3]噻唑并[4.5-e][2.1.3]苯并噁二唑 -7(4H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
实施例123B的产物(1当量)、叔丁醇钾(1.1当量)和2-溴乙基甲基醚(1当量)在DMF(0.1M)中混合，在SmithSynthesizerTM微波炉中在250℃中加热15分钟。混合物用EtOAc稀释，用1M含水碳酸氢钠洗涤。分相，水相用EtOAc(3X)提取，合并的有机提取物用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。用硅胶色谱法纯化得到标题化合物和实施例124的产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.20(s，6H)，1.26(s，6H)，1.57(s，1H)，3.10(t，J＝7.5Hz，2H)，3.23(s，3H)，3.26(t，J＝7.4Hz，2H)，3.71(t，J＝5.8Hz，2H)，4.67(t，J＝5.8Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 377(M+H)+。
实施例124
N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)[1.3]噻唑并[4.5-e][2.1.3]苯并噁二唑-7(8H)-亚 基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺
在实施例123C的合成过程中作为副产物得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.23(s，6H)，1.29(s，6H)，1.67(s，1H)，3.24(s，3H)，3.85(t，J＝5.7Hz，2H)，4.96(t，J＝5.5Hz，2H)，7.94(d，J＝9.2Hz，1H)，8.06(d，J＝9.5Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 374(M+H)+。
实施例125
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氢呋喃并[3.4-d]噻唑-2(3H)-亚 基]苯甲酰胺
实施例125A
4-溴-二氢呋喃-3-酮
采用Baker，Tracy J，Wiemer，David F，在J Org Chem，1998，63(8)，2613-2618中描述的方法制备标题化合物，其直接用于实施例125B中所述的方法。
实施例125B
3α-乙氧基-3α，4，6，6α-四氢呋喃并[3.4-d]噻唑-2-基胺
实施例125A的产物和硫脲用实施例123A所述的方法进行反应得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 189(M+H)+。
实施例125C
3α-乙氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-四氢呋喃并[3.4-d]噻唑-2-亚基胺
实施例125B的产物和1-溴-2-甲氧基乙烷用实施例12A所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 247(M+H)+。
实施例125D
2-乙氧基-N-[3α-乙氧基-3-(2-甲氧基-乙基)-四氢-呋喃并[3.4-d]噻唑-2-亚 基]-苯甲酰胺
实施例125B的产物和2-乙氧基苯甲酰基氯如实施例118A所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 395(M+H)+。
实施例125E
2-乙氧基-N-[3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氢-3H-呋喃并[3.4-d] 噻唑-2-亚基]-苯甲酰胺
向实施例125D的产物(15mg，0.04mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸单水合物(2mg)，混合物回流3小时，随后冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用1M碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm粒径)上通过制备性HPLC纯化，用10％-100％乙腈:乙酸铵(10mM)梯度15分钟时间，流量70 mL/min，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.33(t，J＝1.0Hz，3H)，3.24(s，3H)，3.65(t，J＝4.9Hz，2H)，4.07(q，J＝6.8Hz，2H)，4.25(t，J＝5.1Hz，2H)，4.96(s，4H)，6.92-7.01(m，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.74(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 349(M+H)+。
实施例126
3-氯-2-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-6-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例126A
3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-3H-噻唑-2-亚基胺
实施例12A的产物经快速柱色谱法(SiO2，9:1:0.1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.18(s，6H)，3.32(s，3H)，3.78(t，J＝5.10Hz，2H)，4.39(t，J＝4.70Hz，2H)，9.45(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 187(M+H)+。
实施例126B
3-氯-2-氟-N-[3-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-亚基] -6-三氟甲基-苯甲酰胺
向实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)在35mL THF中的悬浮液中加入Et3N(0.37mL，2.7mmol)，混合物冷却到0℃，经注射器滴加在5mL THF中的3-氯-2-氟-6-三氟甲基苯甲酰基氯(Alfa Aesar，0.35g，1.3mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，随后温热到回流，搅拌8小时。混合物随后冷却到室温并过滤。滤液减压浓缩，经快速柱色谱法(SiO2，7:3己烷:EtOAc)纯化得到标题化合物(0.20g，0.50mmol，46％收率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.27(s，3H)，2.28(s，3H)，3.27(s，3H)，3.68(t，J＝4.7Hz，2H)，4.28-4.37(m，2H)，7.37-7.43(m，1H)，7.44-7.52(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 411(M+H)+；分析计算值C16H15ClF4N2O2S：C，46.78；H，3.68；N，6.82；实验值：C，46.83；H，3.30；N，6.65。
实施例127
5-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(三 氟甲基)苯甲酰胺
在0℃向实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)在35mL THF中的悬浮液中加入Et3N(0.37mL，2.7mmol)，随后经注射器滴加在5mL THF中的5-氯-2-三氟甲基苯甲酰基氯(Matrix，0.26g，1.3mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，随后温热到回流，搅拌8小时。混合物随后冷却到室温并过滤。滤液减压浓缩，经快速柱色谱法(SiO2，4:1己烷:EtOAc)纯化得到标题化合物(0.23g，0.57mmol，53％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，3.30(s，3H)，3.71(t，J＝4.9Hz，2H)，4.36(t，J＝4.9Hz，2H)，7.45(ddd，J＝8.5，2.0，0.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DC1/NH3)m/z 393(M+H)+；分析计算值C16H16ClF3N2O2S：C，48.92；H，4.11；N，7.13；实验值：C，48.66；H，3.81；N，7.01。
实施例128
2，3-二氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 苯甲酰胺
向在35mL THF中的实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)中加入Et3N(0.37mL，2.7mmol)，混合物冷却到0℃，经注射器滴加在5mL THF中的2，3-二氯苯甲酰基氯(Lancaster，0.27g，1.3mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，随后温热到回流，搅拌3小时。混合物随后冷却到室温，用5mL饱和含水NH4Cl骤冷，用10mL EtOAc稀释。分层，水层用2 x 5mLEtOAc和2 x 5mL CH2Cl2提取。合并的有机物用1 x 5mL饱和含水NaCl洗涤，随后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经快速柱色谱法(SiO2，10％CH3OF:EtOAc)纯化。物质仍然不纯，因而用快速柱色谱法(SiO2，1:1己烷:EtOAc)再次纯化得到标题化合物(0.105g，0.29mmol，27％收率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，3.30(s，3H)，3.76(t，J＝4.6Hz，2H)，4.40(t，J＝4.2Hz，2H)，7.23(t，J＝7.7Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 359(M+H)+；分析计算值C15H16C2N2O2S.C，50.15；H，4.49；N，7.80；实验值：C，50.17；H，4.26；N，7.69。
实施例129
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基 -2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺
向实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)和Et3N(0.45mL，3.2mmol)在30mL THF中的溶液中加入2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-碳酰氯(Acros，0.34g，1.6mmol)。混合物温热到回流，搅拌2小时。混合物随后冷却到室温，减压浓缩。残余物用10mL EtOAc稀释，用5mL饱和含水NH4Cl洗涤。分层，水层用2 x 5mL EtOAc提取。合并的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经快速柱色谱法(SiO2，4:1己烷:EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.21g，0.57mmol，53％收率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.55(s，6H)，2.22(s，3H)，2.27(s，3H)，3.02(s，2H)，3.31(s，3H)，3.77-3.89(m，2H)，4.33-4.50(m，2H)，6.85(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝75Hz，1H)，8.00(d，J＝8.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 361(M+H)+；分析计算值C19H24N2O3S：C，63.31；H，6.71；N，7.77实验值：C，63.19；H，6.50；N，7.66。
实施例130
2，2-二氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1，3- 苯并二氧戊环-4-甲酰胺
向在30mL THF中的实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)中加入Et3N(0.37mL，2.7mmol)，随后加入2，2-二氟-1，3-苯并二氧戊环-4-碳酰氯(Lancaster，0.29g，1.3mmol)。混合物在室温下搅拌17小时，随后温热到回流，再搅拌4小时。混合物随后冷却到室温，加入附加的2，2-二氟-1，3-苯并二氧戊环-4-碳酰氯(73mg，0.33mmol)和Et3N(0.37mL，2.7mmol)。将混合物温热到回流，在该温度下搅拌2小时。混合物随后冷却到室温，用10mL EtOAc稀释，用5mL饱和含水NH4Cl洗涤。分层，水层用2 x 5mLEtOAc提取。合并的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经快速柱色谱法(SiO2，50％己烷:EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.22g，0.59mmol，55％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，3.32(s，3H)，3.83(t，J＝5.1Hz，2H)，4.44(t，J＝5.1Hz，2H)，7.12(d，J＝4.4Hz，1H)，7.14(s，1H)，789(dd，J＝6.6，2.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z371(M+H)+；分析计算值C16H16F2N2O4S：C，51.89；H，4.35；N，7.56；实验值：C，52.27；H，4.24；N，7.53。
实施例131
5-溴-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，3-二 氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺
在35mL THF中的实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)、Et3N(0.45mL，3.2mmol)和5-溴-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-碳酰氯(Maybridge，0.42g，1.6mmol)如实施例126B进行反应，得到的粗物质经快速柱色谱法(SiO2，7:3己烷:EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.16g，0.39mmol，36％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm，2.24(s，3H)，2.28(s，3H)，3.23(t，J＝8.5Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.78-3.87(m，2H)，4.45-4.56(m，2H)，4.70-4.81(m，2H)，7.35-7.39(m，1H)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 411，413(M+H)+；分析计算值C17H19BrN2O3S 0.3H2O：C，49.00；H，4.74；N，6.72；实验值：C，48.91；H，4.36；N，6.57。
实施例132
2-溴-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H) -亚基]苯甲酰胺
向实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)和Et3N(0.3mL，2.2mmol)在25mL THF中的溶液中加入2-溴苯甲酰基氯(Aldrich，0.18mL，1.4mmol)，混合物在室温下搅拌20小时，随后减压浓缩，残余物用10mL EtOAc稀释，用5mL NH4Cl洗涤。分层，水层用提取(2 x 5mL EtOAc)。合并的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用50％己烷/EtOAc重结晶纯化得到0.18g标题化合物(0.49mmol，46％收率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，3.30(s，3H)，3.78(t，J＝5.1Hz，2H)，4.42(t，J＝5.1Hz，2H)，7.22(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.34(dt，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 369，371(M+H)+；分析计算值C15H17BrN2O2S：C，48.79；H，4.64；N，7.59实验值：C，48.84；H，4.49；N，7.40。
实施例133
2，6-二氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H) -亚基]苯甲酰胺
在25mLTHF中的实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)、Et3N(0.3mL，2.2mmol)和2，6-二氯苯甲酰基氯(Aldrich，0.2mL，1.4mmol)如实施例132中所述进行反应，得到标题化合物(0.12g，0.32mmol，30％收率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.28(s，6H)，3.27(s，3H)，3.74(t，J＝4.6Hz，2H)，4.34-4.44(m，2H)，7.19(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，7.28-7.34(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 359(M+H)+。
实施例134
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 喹啉-4-甲酰胺
实施例134A
喹啉-4-碳酰氯
将4-喹啉羧酸(Aldrich，0.25g，1.4mmol)在5mL磺酰氯中的溶液温热到回流，搅拌1小时，混合物随后冷却到室温，减压浓缩。将物质溶解在甲苯中，减压浓缩(3X)得到标题化合物。
实施例134B
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 喹啉-4-甲酰胺
向实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)在25mL THF中的悬浮液中加入Et3N(0.3mL，2.2mmol)，随后加入新鲜制备的喹啉-4-碳酰氯。混合物温热到回流，搅拌18小时，物质减压浓缩，加入10mL EtOAc、5mLH2O和5mL NH4OH。分层，水层用2 x 5mL EtOAc提取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经快速柱色谱法(SiO2，在EtOAc中的5％ CH3OH)纯化得到标题化合物(0.12g，0.35mmol，33％收率)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 2.32(d，J＝0.7Hz，3H)，2.35(d，J＝0.7Hz，3H)，3.31(s，3H)，3.78(t，J＝5.3Hz，2H)，4.48(t，J＝5.1Hz，2H)，7.65(ddd，J＝8.5，7.0，1.2Hz，1H)，7.80(ddd，J＝8.4，6.9，1.4Hz，1H)，8.00(d，J＝4.4Hz，1H)，8.06-8.11(m，1H)，8.84(ddd，J＝8.5，1.4，0.7Hz，1H)，8.93(d，J＝4.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 342(M+H)+；分析计算值C18H19N3O2S：C，63.32；H，5.61；N，12.31；实验值：C，63.23；H，5.46；N，12.10。
实施例135
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 喹啉-5-甲酰胺
喹啉-5-羧酸(Lancaster，0.25g，1.4mmol)用实施例134A中所述的方法用5mLSOCl2转化为喹啉-5-碳酰氯。在30mLTHF中的实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)、Et3N(0.3mL，2.2mmol)和喹啉-5-碳酰氯如实施例134B中所述进行反应，得到标题化合物(0.18g，0.53mmol，49％收率)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 2.30(d，J＝0.7Hz，3H)，2.34(s，3H)，3.31(s，3H)，3.80(t，J＝5.1Hz，2H)，4.49(t，J＝5.3Hz，2H)，7.60(dd，J＝8.6，4.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.5，7.1Hz，1H)，8.15(dt，J＝8.5，1.0Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.3，1.2Hz，1H)，8.87(dd，J＝4.1，1.7Hz，1H)，9.55(ddd，J＝8.8，1.7，0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 342(M+H)+；分析计算值C18H19N3O2S：C，63.32；H，5.61；N，12.31实验值：C，63.44；H，5.05；N，12.10。
实施例136
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 异喹啉-5-甲酰胺
异喹啉-5-羧酸(Lancaster，0.25g，1.4mmol)用实施例134A中所述的方法用5mL磺酰氯转化为相应的酰氯。在30mL THF中的实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)、Et3N(0.3mL，2.2mmol)和酰氯如实施例134B中所述进行反应，得到标题化合物(98mg，0.29mmol，27％收率)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 2.31(s，3H)，2.35(s，3H)，3.31(s，3H)，3.81(t，J＝5.3Hz，2H)，4.50(t，J＝5.3Hz，2H)，7.76(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，8.23(d，J＝8.1Hz，1H)，8.48(d，J＝6.4Hz，1H)，8.61(dd，J＝7.1，1.4Hz，1H)，9.03(d，J＝6.1Hz，1H)，9.27(d，J＝1.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 342(M+H)+；分析计算值C18H19N3O2S：C，63.32；H，5.61；N，12.31实验值：C，62.97；H，5.54；N，12.07。
实施例137
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，3-二氢-1- 苯并呋喃-7-甲酰胺
2，3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(TCI-US，0.25g，1.4mmol)用实施例134A中所述的方法用5mL磺酰氯转化为2，3-二氢苯并呋喃-7-碳酰氯。在30mLTHF中的实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)、Et3N(0.3mL，2.2mmol)和新鲜制备的2，3-二氢苯并呋喃-7-碳酰氯如实施例134B中所述进行反应，得到标题化合物(0.12g，0.36mmol，34％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 2.25(s，3H)，2.30(s，3H)，3.22(t，J＝8.8Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.81(t，J＝5.3Hz，2H)，4.44(t，J＝5.3Hz，2H)，4.64(t，J＝8.8Hz，2H)，6.86(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.3，1.2Hz，1H)，793(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 333(M+H)+；分析计算值：C17H20N2O3S 0.1H2O：C，61.09；H，6.09；N，8.38；实验值：C，60.99；H，5.91；N，8.25。
实施例138
2-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 喹啉-4-甲酰胺
2-氯喹啉-4-羧酸(TCI-JP，0.29g，1.4mmol)用实施例134A中所述的方法用5mL磺酰氯转化为2-氯喹啉-4-碳酰氯。在30mL THF中的实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)、Et3N(0.3mL，2.2mmol)和2-氯喹啉-4-碳酰氯如实施例134B中所述进行反应，得到标题化合物(0.14g，0.37mmol，35％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 2.33(s，3H)，2.35(s，3H)，3.31(s，3H)，3.78(t，J＝5.3Hz，2H)，4.49(t，J＝5.3Hz，2H)，7.66(ddd，J＝8.5，7.1，1.4Hz，1H)，7.81(ddd，J＝8.5，7.1，1.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.99(dt，J＝8.5，0.7Hz，1H)，8.83(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 376(M+H)+；分析计算值C18H18ClN3O2S：C，57.52；H，4.83；N，11.18；实验值：C，57.44；H，4.59；N，10.97。
实施例139
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -1，2-二氢苊-5-甲酰胺
在5mL磺酰氯中的苊-5-羧酸(Aldrich，0.29g，1.4mmol)用实施例134A中所述的方法转化为苊-5-碳酰氯。在30mL THF中的实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)、Et3N(0.3mL，2.2mmol)和苊-5-碳酰氯如实施例134B中所述进行反应，得到标题化合物(87mg，0.24mmol，22％收率)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 2.28(d，J＝0.7Hz，3H)，2.33(d，J＝0.7Hz，3H)，3.33(s，3H)，3.42(s，4H)，3.84(t，J＝5.3Hz，2H)，4.51(t，J＝5.3Hz，2H)，7.30-7.36(m，2H)，7.52(dd，J＝8.6，7.0Hz，1H)，8.43(d，J＝7.5Hz，1H)，8.81(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+；分析计算值C21H22N2O2S：C，68.82；H，6.05；N，7.64实验值：C，68.63；H，5.72；N，7.40。
实施例140
2，3-二氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例140A
3-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-3H-噻唑-2-亚基胺
实施例10A的产物(17.6g，70mmol)用约50mL 20％含水碳酸钾处理，随后混合物用EtOAc(3 x 25mL)提取。合并的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到标题化合物(5.9g，34mmol，49％收率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.03(d，J＝1.70Hz，3H)，3.36(s，3H)，3.62(t，J＝5.10Hz，2H)，3.83(t，J＝4.80Hz，2H)，6.15-6.21(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 173(M+H)+。
实施例140B
2，3-二氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H) -亚基]苯甲酰胺
向在15mL THF中的实施例140A(0.20g，1.2mmol)的产物中加入Et3N(0.48mL，3.5mmol)，随后加入2，3-二氯苯甲酰基氯(Lancaster，0.31g，1.5mmol)在5mL THF中的溶液。混合物在室温下搅拌1小时，随后减压浓缩，用5mL饱和含水NH4Cl骤冷，用EtOAc(3 x 5mL)提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。得到的固体由50％己烷/EtOAc重结晶得到标题化合物(0.27g，0.78mmol，68％收率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.32(d，J＝1.4Hz，3H)，3.34(s，3H)，3.71(t，J＝5.1Hz，2H)，4.34(t，J＝4.8Hz，2H)，6.82-6.86(m，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)；MS  (DCI/NH3)m/z 345(M+H)+；分析计算值C14H14Cl2N2O2S：C，48.70；H，4.09；N，8.11；实验值：C，48.39；H，3.70；N，7.94。
实施例141
5-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(三氟甲基 苯甲酰胺
在20mL THF中的实施例140A的产物(0.20g，1.2mmol)、Et3N(0.48mL，3.5mmol)和5-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基氯(Matrix，0.31g，1.5mmol)如实施例140B中所述进行反应，得到标题化合物(0.16g，0.42mmol，36％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm2.33(d，J＝0.7Hz，3H)，3.34(s，3H)，3.69(t，J＝5.1Hz，2H)，4.34(t，J＝4.6Hz，2H)，6.85(s，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 379(M+H)+；分析计算值C15H14ClF3N2O2S：C，47.56；H，3.73；N，7.40；实验值：C，47.31；H，3.30；N，7.33。
实施例142
2-氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 苯甲酰胺
在15mLTHF中的实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)、Et3N(0.45mL，3.2mmol)和2-氯苯甲酰基氯(Aldrich，0.26g，1.4mmol)如实施例132中所述进行反应，得到标题化合物(0.13g，0.40mmol，37％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 2.28(s，3H)，2.32(s，3H)，3.31(s，3H)，3.76(t，J＝5.3Hz，2H)，4.42(t，J＝5.1Hz，2H)，730-7.46(m，3H)，7.77-7.83(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 325(M+H)+；分析计算值C15H17ClN2O2S：C，55.46；H，5.28；N，8.62；实验值：C，55.59；H，4.81；N，8.47。
实施例143
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H) -亚基]-2-乙氧基苯甲酰胺
实施例143A
5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基胺
将5-叔丁基-4-甲基噻唑-2-基胺(1.5g，8.8mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.91mL，9.7mmol)的混合物温热到85℃，搅拌24小时，粗物质溶解在约5mL的CH2Cl2和CH3OH的1:1混合物中，加入少量硅胶。混合物浓缩至干，残余物经快速柱色谱法(SiO2，9:1:0.1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)纯化得到标题化合物(1.0g，4.4mmol，50％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.41(s，9H)，2.38(s，3H)，3.35(s，3H)，3.66(t，J＝4.70Hz，2H)，4.16(t，J＝4.70Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 229(M+H)+。
实施例143B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2-乙氧基苯甲酰胺
在15mLTHF中的实施例143A的产物(0.15g，0.66mmol)、Et3N(0.28mL，2.0mmol)和2-乙氧基苯甲酰基氯(Aldrich，0.16g，0.86mmol)的混合物用实施例129中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.12g，0.33mmol，50％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，1.45(s，9H)，2.47(s，3H)，3.31(s，3H)，3.77(t，J＝5.3Hz，2H)，4.11(q.J＝6.8Hz，2H)，4.43(t，J＝5.3Hz，2H)，6.95(dt，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.7，6.9，1.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+；分析计算值C20H28N2O3S：C，63.80；H，7.50；N，7.44实验值：C，64.19；H，7.44；N，7.19。
实施例144
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2，3-二氯苯甲酰胺
在15mLTHF中的实施例143A的产物(0.15g，0.66mmol)、Et3N(0.28mL，2.0mmol)和2，3-二氯苯甲酰基氯(Lancaster，0.18g，0.86mmol)的混合物用实施例129中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.11g，0.27mmol，42％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.43(s，9H)，2.43(s，3H)，3.30(s，3H)，3.74(t，J＝5.3Hz，2H)，4.36(t，J＝5.3Hz，2H)，7.22(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 401(M+H)+；分析计算值C18H22Cl2N2O2S：C，53.87；H，5.53；N，6.98；实验值：C，53.86；H，5.37；N，6.76。
实施例145
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-(三氟甲基)苯甲酰胺
在15mLTHF中的实施例143A的产物(0.15g，0.66mmol)、Et3N(0.28mL，2.0mmol)和5-氯-2-三氟甲基苯甲酰基氯(Matrix，0.17g，0.86mmol)的混合物用实施例129中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.16g，0.37mmol，56％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.46(s，9H)，2.49(s，3H)，3.31(s，3H)，3.70(t，J＝5.3Hz，2H)，4.41(t，J＝5.3Hz，2H)，7.56-7.62(m，1H)，7.71-7.76(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 435(M+H)+；分析计算值C19H22ClF3N2O2S：C，52.47；H，5.10；N，6.44；实验值：C，52.52；H，4.94；N，6.05。
实施例146
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-萘甲酰胺
在15mLTHF中的实施例140A的产物(0.20g，1.2mmol)、Et3N(0.48mL，3.5mmol)和1-萘甲酰基氯(Aldrich，0.22g，1.5mmol)的混合物用实施例140B中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.23g，0.69mmol，60％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 2.36(d，J＝1.0Hz，3H)，3.35(s，3H)，3.78(t，J＝5.4Hz，2H)，4.45(t，J＝5.1Hz，2H)，7.10-7.15(m，1H)，7.46-7.58(m，3H)，7.88-7.94(m，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.3，1.2Hz，1H)，8.83-8.90(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 327(M+H)+；分析计算值C18H18N2O2S：C，66.23；H，5.56；N，8.58实验值.C，66.10；H，5.64；N，8.51。
实施例147
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2- 甲氧基苯甲酰胺
5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich，0.21g，1.1mmol)用实施例134A中所述的方法用5mL磺酰氯转化为5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氯。在15mL THF中的实施例143A的产物(0.20g，0.88mmol)、Et3N(0.48mL，3.4mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氯如实施例129中所述进行反应，得到标题化合物(0.13g，0.32mmol，37％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.41(s，9H)，2.42(s，3H)，3.32(s，3H)，3.77(t，J＝5.3Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.36(t，J＝5.1Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.94(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+；分析计算值C19H25ClN2O3S：C，57.49；H，6.35；N，7.06；实验值：C，57.51；H，6.30；N，6.85。
实施例148
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲基苯甲酰胺
在15mL THF中的实施例140A的产物(0.20g，1.2mmol)、Et3N(0.48mL，3.4mmol)和对甲苯甲酰基氯(Aldrich，0.23g，1.2mmol)如实施例140B中所述进行反应，得到标题化合物(0.26g，0.90mmol，78％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.30(s，3H)，2.70(s，3H)，3.35(s，3H)，3.74(t，J＝5.1Hz，2H)，4.36(t，J＝4.8Hz，2H)，6.77-6.81(m，1H)，7.23(t，J＝7.3Hz，2H)，7.28-7.35(m，1H)，8.08-8.13(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 291(M+H)+；分析计算值C15H18N2O2S：C，62.04；H，6.25；N，9.65实验值：C，62.40；H，6.11；N，9.70。
实施例149
2，3-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]苯甲酰胺
实施例149A
5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3H-噻唑-2-亚基胺
将2-氨基-5-甲基噻唑(1.0g，8.7mmol)和2-(溴甲基)四氢呋喃(Maybridge，1.1mL，1.0mmol)的混合物温热到85℃，搅拌24小时。混合物随后冷却到室温，经柱色谱法(SiO2，9:1:0.1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)纯化，得到标题化合物(1.5g，7.5mmol，86％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.55-1.70(m，1H)，1.89-2.01(m，2H)，2.07-2.20(m，1H)，2.28(d，J＝1.36Hz，3H)，3.72-3.82(m，1H)，3.86-4.00(m，2H)，4.08-4.24(m，2H)，6.98-7.04(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+。
实施例149B
2，3-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H) -亚基]苯甲酰胺
向实施例149A(0.17g，0.86mmol)的产物在10mL THF和1mL DMF中的溶液中加入Et3N(0.36mL，2.6mmol)，随后加入2，3-二氯苯甲酰基氯(Lancaster，0.27g，1.3mmol)。混合物温热到50℃，搅拌2小时。混合物冷却到室温，用10mL EtOAc稀释，用10mL NH4Cl骤冷。分层，水层用2 x 5mL EtOAc提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩，经柱色谱法(SiO2，20％己烷/EtOAc)纯化得到标题化合物(0.24g，0.64mmol，75％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.58-1.68(m，1H)，1.78-1.94(m，2H)，2.00-2，13(m，1H)，2.32(s，3H)，3.72-3.91(m，2H)，4.06-4.15(m，1H)，4，24(ddd，J＝14.0，7.0，2.7Hz，1H)，4.47(dd，J＝13.6，2.7Hz，1H)，6.91-6.95(m，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 371(M+H)+；分析计算值C16H16Cl2N2O2S：C，51.76；H，4.34；N，7.55；实验值：C，51.66；H，4.17；N，7.46。
实施例150
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-苯甲酰胺
在15mL THF中的实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)、Et3N(0.45mL，3.2mmol)和邻甲苯甲酰基氯(Aldrich，0.22g，1.4mmol)用实施例129中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.15g，0.49mmol，46％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.23(d，J＝0.7Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.70(s，3H)，3.31(s，3H)，3.77(t，J＝5.3Hz，2H)，4.35(t，J＝5.3Hz，2H)，7.23(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.35(m，1H)，8.08-8.14(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 305(M+H)+；分析计算值C16H20N2O2S：C，63.13，H，6.62；N，9.20；实验值：C，63.43；H，6.53；N，9.14。
实施例151
N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在15mL THF中的实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)、Et3N(0.45mL，3.2mmol)和苯甲酰基氯(Aldrich，0.16mL，1.3mmol)用实施例129中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.11g，0.38mmol，35％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.24(s，3H)，2.27(d，J＝0.7Hz，3H)，3.32(s，3H)，3.82(t，J＝5.3Hz，2H)，4.41(t，J＝5.3Hz，2H)，7.38-7.51(m，3H)，8.27-8.34(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 291(M+H)+；分析计算值C15H18N2O2S：C，62.04；H，6.25；N，9.65；实验值：C，62.02；H，6.05；N，9.56。
实施例152
2-氯-4-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 苯甲酰胺
在15mL THF中的实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)、Et3N(0.37mL，2.7mmol)和2-氯-4-氟苯-1-碳酰氯(Acros，0.25g，1.3mmol)用实施例132中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.19g，0.56mmol，52％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.24(s，3H)，2.27(s，3H)，3.30(s，3H)，3.76(t，J＝5.1Hz，2H)，4.35(t，J＝5.1Hz，2H)，7.00(ddd，J＝8.5，7.8，2.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 343(M+H)+；分析计算值C15H16ClFN2O2S：C，52.55；H，4.70；N，8.17；实验值：C，52.60；H，4.38；N，8.06。
实施例153
2-氯-4-氟-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 苯甲酰胺
在15mL THF中的实施例140A的产物(0.17g，1.0mmol)、Et3N(0.35mL，2.5mmol)和2-氯-4-氟苯-1-碳酰氯(Acros，0.23g，1.2mmol)用实施例140B中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.15g，0.46mmol，46％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.32(d，J＝1.4Hz，3H)，3.35(s，3H)，3.73(t，J＝5.4Hz，2H)，4.36(t，J＝4.7Hz，2H)，6.80-6.84(m，1H)，7.00(ddd，J＝8.6，7.8，2.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝8，6，2.5Hz，1H)，8，04(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 329(M+H)+；分析计算值C14HHClFN2O2S：C，51.15；H，4.29；N，8.52；实验值：C，51.11；H，3.90；N，8.43。
实施例154
2，5-二氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 苯甲酰胺
2，5-二氯苯甲酸(Aldrich，0.28g，1.4mmol)用实施例134A中所述的方法用5mL磺酰氯转化为2，5-二氯苯甲酰基氯。在15mL THF中的实施例126A的产物(0.20g，1.1mmol)、Et3N(0.45mL，3.2mmol)和2，5-二氯苯甲酰基氯用实施例132中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.10g，0.28mmol，26％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.25(d，J＝1.0Hz，3H)，2.28(d，J＝1.0Hz，3H)，3.31(s，3H)，3.76(t，J＝5.3Hz，2H)，4.36(t，J＝5.3Hz，2H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.94(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 359(M+H)+；分析计算值C15H16Cl2N2O2S：C，50.15；H，4.49；N，7.80；实验值：C，50.22；H，4.15；N，7.63。
实施例155
2，5-二氯-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 苯甲酰胺
2，5-二氯苯甲酸(Aldrich，0.28g，1.4mmol)用实施例134A中所述的方法用5mL磺酰氯转化为2，5-二氯苯甲酰基氯。在15mL THF中的实施例140A的产物(0.20g，1.1mmol)、Et3N(0.45mL，3.2mmol)和2，5-二氯苯甲酰基氯用实施例129中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.24g，0.70mmol，65％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.32(d，J＝1.4Hz，3H)，3.35(s，3H)，3.73(t，J＝5.1Hz，2H)，4.37(t，J＝4.7Hz，2H)，6.83-6.86(m，1H)，7.28(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 345(M+H)+；分析计算值C14H14Cl2N2O2S：C，48.70；H，4.09；N，8.11；实验值：C，48.60；H，3.78；N，8.02。
实施例156
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 苯甲酰胺
5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich，0.28g，1.5mmol)用实施例134A中所述的方法用5mL磺酰氯转化为5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氯。在15mL THF中的实施例140A的产物(0.19g，1.1mmol)、Et3N(0.45mL，3.2mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氯用实施例129中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.25g，0.72mmol，67％收率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.30(d，J＝1.0Hz，3H)，3.36(s，3H)，3.74(t，J＝5.1Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.36(t，J＝4.7Hz，2H)，6.82(s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.96(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 341(M+H)+；分析计算值C15H17ClN2O3S：C，52.86；H，5.03；N，8.22；实验值：C，52.84；H，4.72；N，8.13。
实施例157
2，3-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]苯甲酰胺
实施例157A
5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基胺
将2-氨基-5-甲基噻唑(1.2g，10.5mmol)和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(Aldrich，1.5mL，11.6mmol)的混合物温热到85℃，搅拌18小时。混合物冷却到室温，用快速柱色谱法(SiO2，首先10％CH3OH:EtOAc，随后9:1:01CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)纯化得到标题化合物(11g，5.2mmol，49％收率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.12-1.32(m，1H)，1.44-1.63(m，2H)，1.79-1.95(m，2H)，2.06(d，J＝12.89Hz，1H)，2.25(d，J＝1.36Hz，3H)，3.33-3.45(m，1H)，3.65-3.78(m，1H)，3.86-4.01(m，2H)，4.44(dd，J＝14.92，2.03Hz，1H)，6.56-6.65(m，1H)，9.48(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
实施例157B
2，3-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]苯甲酰胺
在15mLTHF中的实施例157A的产物(0.15g，0.71mmol)、Et3N(0.30mL，2.1mmol)和2，3-二氯苯甲酰基氯(Lancaster，0.19g，0.92mmol)用实施例129中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.14g，0.36mmol，51％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.16-1.33(m，1H)，1.46-1.56(m，3H)，1.64-1.73(m，1H)，1.80-1.92(m，1H)，2.32(d，J＝1.4Hz，3H)，3.30-3.43(m，1H)，3.69(qt，J＝11.5，8.8，2.0Hz，1H)，3.91-4.01(m，2H)，441(dd，J＝13.9，2.7Hz，1H)，6.86(d，J＝1.4Hz，1H)，7.23(t，.J＝7.8Hz，1H)，749(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 385(M+H)+；分析计算值C17H18Cl2N2O2S：C.52.99；H，4.71；N，7.27；实验值：C，53.15；H，4.72；N，7.14。
实施例158
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]苯甲酰胺
在15mLTHF中的实施例157A的产物(0.15g，0.71mmol)、Et3N(0.30mL，2.1mmol)和2-乙氧基苯甲酰基氯(Aldrich，0.18g，0.92mmol)用实施例129中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.14g，0.39mmol，55％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.20-1.32(m，1H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，1.50-1.54(m，3H)，1.63-1.79(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，2.29(s，3H)，3.32-3.43(m，1H)，3.64-3.76(m，1H)，3.92-4.00(m，2H)，4.16(q，J＝6.8Hz，2H)，4.37-4.47(m，1H)，6.76-6.84(m，1H)，6.93-7.00(m，2H)，7.35(t，J＝8.1Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 361(M+H)+；分析计算值C19H24N2O3S：C，63.61；H，6.71；N，7.77；实验值：C，63.56；H，6.73；N，7.26。
实施例159
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]苯甲酰胺
5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich，0.66g，3.5mmol)用实施例134A中所述的方法用5mL磺酰氯转化为5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氯。在20mLTHF中的实施例149A的产物(0.35g，0.18mmol)、Et3N(0.74mL，5.3mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氯用实施例149B中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.25g，0.68mmol，20％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.67-1.78(m，1H)，1.84-1.96(m，2H)，2.00-2.13(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.71-3.81(m，1H)，3.85(s，3H)，3.86-3.93(m，1H)，4.20-4.42(m，3H)，7.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.81(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+；分析计算值C17H19 ClN2O3S 0.2H2O：C，55.12；H，5.28；N，7.56；实验值：C，54.90；H，4.95；N，7.55。
实施例160
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich，0.17g，0.92mmol)用实施例134A中所述的方法用5mL磺酰氯转化为5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氯。在15mLTHF中的实施例157A的产物(0.15g，0.71mmol)、Et3N(0.30mL，2.1mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氯用实施例129中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.11g，0.29mmol，41％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.20-1.36(m，1H)，1.48-1.61(m，3H)，1.66-1.76(m，1H)，1.83-1.92(m，1H)，2.30(d，J＝1.0Hz，3H)，3.33-3.44(m，1H)，3.67-3.77(m，1H)，3.90(s，3H)，3.93-4.05(m，2H)，4.40(dd，J＝13.9，2.4Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.97(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 381(M+H)+；分析计算值C18H21ClN2O3S 0.15H2O：C，56.36；H，5.60；N，7.30；实验值：C，56.70；H，5.41；N，6.91。
实施例161
2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 苯甲酰胺
在15mLTHF中的实施例149A的产物(0.20g，1.0mmol)、Et3N(0.42mL，3.0mmol)和2-甲氧基苯甲酰氯(Aldrich，0.23mL，1.5mmol)用实施例149B中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.18g，0.52mmol，52％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，1.64-1.75(m，1H)，1.83-1.94(m，2H)，2.00-2.12(m，1H)，2.33(d，J＝1.4Hz，3H)，3.70-3.80(m，1H)，3.83-3.93(m，1H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.18-4.27(m，1H)，4.28-4.42(m，2H)，6.96(dt，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09-7.13(m，1H)，7.38(ddd，J＝8.4，7.4，1.9Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 347(M+H)+；分析计算值C18H22N2O3S 0.1H2O：C，62.40；H，6.40；N，8.09；实验值：C，63.49；H，5.90；N，7.84。
实施例162
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]苯甲酰胺
实施例162A
甲苯-4-磺酸四氢-呋喃-3-基甲基酯
向四氢-3-呋喃甲醇(Aldrich，1.0mL，10.4mmol)在5mLCH2Cl2和5mL吡啶中的溶液中在15分钟内分批加入对甲苯磺酰氯(3.0g，15.6mmol)。混合物在室温下搅拌3小时，随后加入5mL水。分层，水层用2 x 5mLCH2Cl2提取，合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩和真空干燥(约1mmHg)得到标题化合物(2.62g，10.2mmol，98％收率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.49-1.63(m，1H)，1.94-2.08(m，1H)，2.46(s，3H)，2.52-2.68(m，1H)，3.49(dd，J＝9.16，5.09Hz，1H)，3.64-3.84(m，3H)，3.88-4.03(m，2H)，7.36(d，J＝8.14Hz，2H)，7.76-7.82(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 257(M+H)+。
实施例162B
5-甲基-3-(四氢-呋喃-3-基甲基)-3H-噻唑-2-亚基胺
将实施例162A的产物(1.62g，6.3mmol)、2-氨基-5-甲基噻唑(0.72g，6.3mmol)和LiBr(55mg，0.63mmol)在2mL DMF中的混合物温热到85℃，搅拌16小时。混合物冷却到室温，用10mL CH2Cl2稀释，用1 x 5mL 10％含水碳酸钠溶液洗涤。分层，水层用2 x 5mL CH2Cl2提取。合并的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用柱色谱法(SiO2，9:1:0.1CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)纯化得到标题化合物(0.31g，1.6mmoL，25％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.61-1.74(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，2.05(d，J＝1.36Hz，3H)，2.69-2.84(m，1H)3.53(dd，J＝8.82，5.76Hz，1H)，3.63(dd，J＝7.63，2.20Hz，2H)，3.69-3.81(m，2H)，3.89(ddd，J＝8.31，5.42Hz，1H)，6.36-6.42(m，1H)；MS(DC1/NH3)m/z 199(M+H)+。
实施例162C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]苯甲酰胺
5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich，0.40g，2.1mmol)用实施例134A中所述的方法用5mL磺酰氯转化为5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氯。在15mLTHF中的实施例162B的产物(0.21g，1.1mmol)、Et3N(0.44mL，3.2mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氯用实施例149B中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.28g，0.76mmol，72％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.69-1.83(m，1H)，1.96-2.09(m，1H)，2，34(d，J＝1.4Hz，3H)，2.84-3.00(m，1H)，3.64(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)，3.72-3.81(m，2H)，3.85(s，3H)，3.89-3，99(m，1H)，4.17-4.33(m，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14-7.17(m，1H)，7，39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.84(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+；分析计算值C17H19ClN2O3S:C，55.66；H，5.22；N，7.64；实验值：C，55.77；H，4.85；N，7.26。
实施例163
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在10mLTHF中的实施例162B的产物(0.17g，0.86mmol)、Et3N(0.36mL，2.6mmol)和2-乙氧基苯甲酰基氯(Aldrich，0.15mL，0.94mmol)用实施例149B中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.26g，0.74mmol，86％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，1.68-1.82(m，1H)，1.92-2.05(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，2.85-3.02(m，1H)，3.63(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.88-3.97(m，1H)，4，12(q，J＝6.9Hz，2H)，4.17-4.33(m，2H)，6.96(dt，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11-7.16(m，1H)，7.38(ddd，J＝8.6，7.0，1.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 347(M+H)+；分析计算值C18H22N2O3S：C，62.40；H，6.40；N，8.09；实验值：C，62.43；H，6.29；N，7.96。
实施例164
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]苯甲酰胺
实施例164A
3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基胺
2-氨基-5-甲基噻唑(1.5g，13.0mmol)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(Aldrich，2.0mL，14.5mmol)的混合物如实施例157A中进行反应，得到标题化合物(2.2g，10.9mmol，78％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 2.29(d，J＝1.36Hz，3H)，3.34(s，3H)，3.49-3.54(m，2H)，3.60-3.66(m，2H)，3.80(t，J＝5.10Hz，2H)，4.13(t，J＝4.80Hz，2H)，6.99-7.04(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 217(M+H)+。
实施例164B
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]苯甲酰胺
在15mLTHF中的实施例164A的产物(0.22g，1.0mmol)、Et3N(0.23mL，2.0mmol)和2-乙氧基苯甲酰基氯(Aldrich，0.25g，1.3mmol)用实施例129中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.15g，0.40mmol，40％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，2.33(d，J＝1.4Hz，3H)，3.31(s，3H)，3.46-3.51(m，2H)，3.58-3.63(m，2H)，3，85(t，J＝5.3Hz，2H)，4.11(q，J＝6.8Hz，2H)，4.40(t，J＝5.3Hz，2H)，6.96(dt，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.11-7.15(m，1H)，7.38(ddd，J＝8.4，7，4，1.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+；分析计算值C18H24N2O4S：C，59.88；H，6.86；N，7.51；实验值：C，60.05；H，6.81；N，7.60。
实施例166
2，3-二氯-N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]苯甲酰胺
在15mLTHF中的实施例164A的产物(0.22g，1.0mmol)、Et3N(0.23mL，2.0mmol)和2，3-二氯苯甲酰基氯(Lancaster，0.27g，1.3mmol)用实施例129中所述的方法进行反应，得到标题化合物(95mg，0.24mmol，24％收率)。1H NMR (300MHz，CD3OD)δ ppm 2.36(d，J＝1.4Hz，3H)，3.31(s，3H)，3.46-3.50(m，2H)，3.57-3.62(m，2H)，3.83(t，J＝5.4Hz，2H)，4.40(t，J＝5.1Hz，2H)，7.18-7.21(m，1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 389(M+H)+；分析计算值C16H18Cl2N2O3S：C，49.36；H，4.66；N，7.20；实验值：C，48.98；H，4.60；N，6.99。
实施例167
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich，0.24g，1.3mmol)用实施例134A中所述的方法用5mL磺酰氯转化为5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氯。在15mLTHF中的实施例164A的产物(0.22g，1.0mmol)、Et3N(0.42mL，3.0mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氯用实施例129中所述的方法进行反应，得到标题化合物(0.21g，0.55mmol，55％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.31(s，3H)，3.47-3.52(m，2H)，3.59-3.64(m，2H)，3.86(s，3H)，3.88(t，J＝5.4Hz，2H)，4.41(t，J＝4.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14-7.17(m，1H)，7.39(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.83(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 385(M+H)+；分析计算值C17H21ClN2O4S：C，53.05；H，5.50；N，7.28；实验值：C，52.93；H，5.61；N，7.26。
实施例168
2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 苯甲酰胺
在10mLTHF中的实施例149A的产物(0.15g，0.76mmol)、Et3N(0.32mL，2.3mmol)和邻甲氧基苯甲酰氯(Aldrich，0.15mL，1.1mmol)用实施例149B中所述的方法进行反应，得到标题化合物(88mg，0.26mmol，35％收率)。HNMR(300MHz，CD3ODδ ppm 1.66-1.76(m，1H)，1.84-1.95(m，2H)，2.02-2.12(m，1H)，2.33(d，J＝1.4Hz，3H)，3.71-3.79(m，1H)，3.85(s，3H)，3.84-3.92(m，1H)，4.22-4.28(m，1H)，4.29-4.41(m，2H)，6.98(dt，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.10-7.12(m，1H)，7.42(ddd，J＝9.2，7.5，2.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 333(M+H)+；分析计算值C17H20N2O3S：C，61.42；H，6.06；N，8.43；实验值：C，61.35；H，6.10；N，8.28。
实施例169
1-(1，1-二甲基丙基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]脲盐酸盐
实施例169A
1-(1，1-二甲基丙基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]脲
向1，1-二甲基丙胺(174mg，2.0mmole)在19mL THF和1mL N，N-二异丙基乙胺中的溶液中加入4-硝基苯氯甲酸酯(403mg，2.0mmole)。溶液在放置单波节微波中的密封管中在70℃在搅拌下照射300秒(最大功率300W)。将得到的溶液冷却到室温，加入实施例12A的3-(2-甲氧基乙氧基)-4，5-二甲基-3H-噻唑-2-亚胺溴化氢(587mg，2.2mmole)。密封管在120℃下在搅拌下照射1800秒，将混合物冷却，减压除去挥发性组分。残余物在水和乙酸乙酯间分配，相分离，有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。用柱色谱法(SiO2，0-70％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.76(t，J＝7Hz，3H)，1.20(s，6H)，1.66(d，J＝7Hz，2H)，2.06(s，3H)，2.11(s，3H)，3.30(s，3H)，3.55(t，J＝5Hz，2H)，4.06(t，J＝5Hz，2H)，6.13(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 300(M+H)+。
实施例169B
1-(1，1-二甲基丙基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]脲盐酸盐
向实施例169A的产物在MeOH中的溶液中加入盐酸乙醚溶液，过滤分离标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.26(s，6H)，1.65(q，J＝7Hz，2H)，2.24(s，6H)，3.24(s，3H)，3.64(t，J＝5Hz，2H)，4.45(s，2H)，MS(DCI/NH3)m/z 300(M+H)+；分析计算值C14H25ClN3O2S：C，50.06，H，7.80；N，12.51；实验值：C，50.11；H，7.87；N，12.35。
实施例170
1-(1，1-二甲基-丙基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-苯并噻唑 -2(3H)-亚基]脲
向1，1-二甲基-丙胺(0.60mL，5.2mmol)和三乙胺(0.40mL，2.9mmol)在12mL THF:DMF的1:1混合物中在0℃加入对硝基苯基氯甲酸酯(0.58g，2.9mmol)。30分钟后，加入实施例64A产物(0.75g，2.6mmol)和另一等分三乙胺(0.40mL，2.9mmol)，溶液在室温搅拌9小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤两次。有机提取物用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到0.06g(8％)标题化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 0.91(t，J＝7.46Hz，3H)，1.39(s，6H)，1.78(q，J＝7.46Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.86(t，J＝4.92Hz，2H)，4.82(t，J＝4.58Hz，2H)，7.46(t，J＝7.63Hz，1H)，7.58(t，J＝7.63Hz，1H)，7.64-7.70(m，1H)，7.75(d，J＝7.80Hz，1H)，9.06(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 322(M+H)+。
实施例171
1-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-(3，3，5，5-四 甲基环己基)脲
实施例12A的产物和3，3，5，5-四甲基环己基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSC-d6)δ ppm 0.90(s，6H)，1.02(s，6H)，1.17-1.27(m，1H)，1.61(d，J＝12Hz，1H)，2.18-2.27(m，6H)，3.24(s，3H)，3.62(t，J＝5Hz，2H)，3.76-3.87(m，J＝5Hz，2H)，3.98(s，2H)，4.40(s，2H)，MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H)+；分析计算值C19H14ClN3O2S 0.7H2O：C，55.49；H，8.7；N，9.85；实验值C，55.81；H，8.37；N，9.52。
实施例172
1-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-(1-甲基-3- 苯基丙基)脲
实施例12A的产物和1-甲基-3-苯基丙基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.13(d，J＝6Hz，3H)，1.60-1.82(m，2H)，2.18(s，3H)，2.20(s，3H)，2.55-2.68(m，2H)，3.25(s，3H)，3.53-3.80(m，3H)，4.31(s，2H)，7.08-7.35(m，5H)，MS(DCI/NH3)m/z 362(M+H)+。
实施例173
N-({[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰 基)-L-亮氨酸乙酯
实施例12A的产物和(2S)-乙基-2-氨基-4-甲基戊酸酯用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.87(dd，J＝9，6Hz，6H)，1.37-1.50(m，1H)，1.51-1.65(m，2H)，1.84(s，3H)，2.17(s，3H)，2.21(s，3H)，3.22-3.23(m，3H)，3.62(t，J＝5Hz，2H)，4.18-4.33(m，2H)，4.37-4.48(m，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z342(M+H)+。分析计算值C16H27N3O3S：C，56.26，H，7.97N，12.31；实验值C，56.20，H，8.04，N，12.31。
实施例174
1-(1，1-二甲基-丙基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]脲
实施例157A的产物和2，2-二甲基丙基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.76(t，3H)，1.12-1.17(m，1H)，1.20(s，6H)，1.38-1.49(m，J＝3Hz，3H)，1.50-1.59(m，1H)，1.66(q，J＝7Hz，2H)，1.75-1.82(m，1H)，2.12(s，3H)，3.22-3.30(m，1H)，3.54-3.65(m，1H)，3.80-3.93(m，3H)，6.19(s，1H)，6，79(s，1H)，MS(DCI/NH3)m/z326(M+H)+；分析计算值C16H27N3O2S：C，59.04；H，8.36；N，12.91；实验值C，59.06；H，8.36；N，12.91。
实施例175
1-(1，2-二甲基-丙基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]脲盐酸盐
实施例157A的产物和1，2-二甲基丙基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.81(dd，J＝7.3Hz，1H)，0.84-0.96(m，6H)，1.06(d，J＝7Hz，3H)，1.20(t，1H)，1.34-1.54(m，3H)，1.60-1.76(m，1H)，1.69-1.95(m，2H)，2.28(s，3H)，3.22-3.37(m，1H)，3.84(d，J＝11Hz，2H)，4.10-4.30(m，1H)，4.31-4.47(m，1H)，7.23-7.41(m，1H)，7.83-8.06(m，1H))，MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+；分析计算值C16H28ClN3O2S：C，53.10；H，7.80；N，11.16；实验值C，52.73；H，7.96；N，10.82。
实施例176
1-环己基-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基) -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
实施例176A
4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基胺溴化氢
2-氨基-4，5-二甲基噻唑和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃用实施例12A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.13-1.31(m，1H)，1.36-1.52(m，3H)，1.64-1.85(m，2H)，2.18(d，J＝4Hz，6H)，3.19-3.33(m，1H)，3.49-3.63(m，1H)，3.77-3.89(m，1H)，3.94-4.02(m，2H)，9.34(s，2H)，MS(DCI/NH3)m/z 227(M+H)+。
实施例176B
1-环己基-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基) -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
实施例176A的产物和环己基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.05-1.29(m，6H)，1.37-1.49(m，3H)，1.51-1.63(m，2H)，1.76(m，5H)，2.06(s，3H)，2.11(s，3H)，3.19-3.30(m，1H)，3.56-3.68(m，1H)，3.70-3.88(m，3H)，3.99(dd，J＝14，3Hz，1H)，6.59(d，J＝8Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 352(M+H)+；分析计算值C18H29N3O2S 0.1H2O：C，61.19；H，8.33；N，11.89；实验值C，61.03；H，8.45；N，11.69。
实施例177
1-(4-甲基环己基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基) -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
实施例157A的产物和4-甲基环己基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.88(dd，J＝12，7Hz，3H)，0.96(d，J＝3Hz，1H)，1.09-1.31(m，3H)，131-1.70(m，9H)，1.69-1.85(m，2H)，2.12(s，3H)，3.21-3.29(m，1H)，3.55-3.64(m，J＝3Hz，2H)，3.79-3.95(m，3H)，6.62(t，J＝8Hz，1H)，6.77-6.81(m，J＝1Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 352(M+H)+。
实施例178
1-(1，1-二甲基丙基)-3-[(2Z)-3-(四氢吡喃-2-基甲基) -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
实施例178A
3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基胺溴化氢
2-氨基噻唑和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃的混合物用实施例12A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+。
实施例178B
1-(1，1-二甲基丙基)-3-[(2Z)-3-(四氢吡喃-2-基甲基) -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
实施例178A的产物和1，1-二甲基丙基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.77(t，J＝7Hz，3H)，1.14-1.19(m，1H)，1.21(s，6H)，1.39-1.49(m，3H)，1.50-1.59(m，1H)，1.61-1.72(m，2H)，1.79(s，1H)，3.19-3.28(m，1H)，3.56-3.68(m，1H)，3.78-3.89(m，3H)，3.92-4.02(m，2H)，6.23(s，1H)，6.55(d，J＝5Hz，1H)，7.08(d，J＝5Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 312(M+H)+；分析计算值C15H25N3O2S：C，57.85H，8.09N，13.49；实验值C，58.01 H，8.23 N，13.30。
实施例179
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N’-[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲
实施例176A的产物和(1S)-1，2，2-三甲基丙基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm0.84(s，9H)，0.98(d，J＝7Hz，3H)，1.12-1.28(m，1H)，1.40-1.49(m，3H)，1.47-1.64(m，J＝13Hz，1H)，1.73-1.84(m，1H)，2.12(s，3H)，3.23-3.30(m，1H)，3.50-3.68(m，2H)，3.80-4.03(m，3H)，6.46(dd，J＝9，3Hz，1H)，6.80(dd，J＝5，2Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 354(M+H)+；分析计算值C18H31N3O2S C，61.15H，8.84N，11.69；实验值C，60.80 H，8.88 N，11.69。
实施例180
1-(2，2-二甲基丙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]脲
实施例176A的产物和2，2-二甲基丙基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.84(s，9H)，1.16-1.28(m，1H)，1.45(s，3H)，1.56-1.68(m，1H)，1.76-1.87(m，1H)，2.06(s，3H)，2.11(s，3H)，2.77-2.87(m，1H)，2.90-302(m，1H)，3.15-3.28(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，3.72-3.86(m，2H)，3.94-4.11(m，1H)，6.58-6.78(m，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 339(M+H)+；分析计算值C17H29N3O2S：C，60.14 H，8.61N，12.38；实验值C，60.22 H，8.71 N，12.35。
实施例181
N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N’-[(1S)-1，2，2- 三甲基丙基]脲
实施例178A的产物和(1S)-1，2，2-三甲基丙基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.84(s，9H)，0.99(d，J＝7Hz，3H)，1.14-1.26(m，J＝11Hz，1H)，1.36-1.49(m，3H)，1.52-1.59(m，1H)，1.74-1.82(m，1H)，3.20-3.28(m，1H)，3.52-3.70(m，2H)，3.78-4.08(m，3H)，6.46-6.60(m，2H)，7.10(t，J＝5Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+；分析计算值C16H27N3O2S：C，59.04 H，8.36 N，12.91；实验值C，59.08H，8.28 N，12.80。
实施例182
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N’-[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲
实施例157A的产物和(1S)-1，2，2-三甲基丙基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.84(s，9H)，0.98(d，J＝1Hz，3H)，1.11-1.30(m，1H)，1.45(s，3H)，3.51(d，2H)，2，12(s，4H)，3.21-3.30(m，1H)，3.48-3.70(m，2H)，3.78-4.05(m，3H)，6.46(dd，J＝9，3Hz，1H)，6.80(dd，J＝5，2Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 339(M+H)+；分析计算值C17H29N3O2S C，60.14 H，8.61 N，12.38；实验值C，60.10；H，8.81N，12.02。
实施例183
1-(4-甲基环己基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基]脲
实施例176A的产物和4-甲基环己基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.82-1.02(m，4H)，1.15-1.29(m，3H)，1.38-1.51(m，4H)，1.52-1.70(m，4H)，1.78(s，3H)，2.06(s，3H)，2.11(s，3H)，3.19-3.28(m，1H)，3.61(s，1H)，3.69-3.86(m，3H)，3.98(dd，J＝14，3Hz，1H)，6.57(d，J＝8Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 366(M+H)+；分析计算值C18H23N3O2S：C，62.45 H，8.55 N，11.50实验值C，62.77 H，8.86N，11.50。
实施例184
1-(2，2-二甲基丙基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]脲
实施例157A的产物和2，2-二甲基丙基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.81(s，9H)，1.09-1.26(m，1H)，1.34-1.59(m，4H)，1.69-1.87(m.1H)，2.12(d，J＝1Hz，3H)，2.80-2.98(m，2H)，3.08-3.27(m，1H)，3.52-367(m，1H)，3.80-4.06(m，3H)，6.68-6.76(m，1H)，6.78-6.90(m，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+；分析计算值C16H27N3O2S：C，59.04 H，8.36 N，12.91；实验值C，58.89 H，8.56N，12.71。
实施例185
1-叔丁基-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基) -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
实施例176A的产物和叔丁基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.13-1.22(m，1H)，1.27(s，9H)，1.44(d，J＝4Hz，3H)，1.60(d，J＝12Hz，1H)，1.77(s，1H)，2.06(s，3H)，2.11(s，3H)，3.16-3.28(m，1H)，3.55-3.68(m，1H)，3.68-3.87(m，2H)，4.00(dd，J＝14，3Hz，1H)，6.90(d，J＝9Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+；分析计算值C16H27N3O2S.0.3H2O：C，58.02 H，8.41 N，12.70；实验值C，58.44 H，8.12 N，12.41。
实施例186
1-(1，1-二甲基-丙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]脲
实施例186A
4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基胺溴化氢
2-氨基-4，5-二甲基噻唑和2-(溴甲基)四氢呋喃的混合物用实施例12A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.43-1.64(m，1H)，1.73-2.00(m，3H)，2.17(s，3H)，2.19(s，3H)，3.53-3.68(m，1H)，3.71-3.85(m，1H)，3.91-4.17(m，3H)，9.34(s，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 212(M+H)+。
实施例186B
1-(1，1-二甲基丙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]脲
实施例186A的产物和1，1-二甲基丙基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.22-1.31(m，6H)，1.53-1.72(m，3H)，1.75-1.86(m，1H)，1.91-2.05(m，1H)，2.08-2.20(m，1H)，2.24(s，6H)，3.55-3，71(m，1H)，3.76-3.88(m，1H)，4.09-4.20(m，1H)，4.30(s，1H)，4.40-4.54(m，1H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+。
实施例187
1-(2，2-二甲基丙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]脲
实施例186A的产物和2，2-二甲基丙基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.86(s，9H)，1.54-165(m，1H)，1.77-1.97(m，3H)，2.07(s，3H)，2，10-2.14(m，3H)，2.78-2.97(m，2H)，3.54-3.65(m，1H)，3.71-3.85(m，2H)，3.98-4.11(m，1H)，4.14-4.31(m，1H)，6.66(t，J＝7Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z326(M+H)+；分析计算值C16H27N3O2S：C，59.04，H，8.36；N，12.91；实验值C，58.91 H，8.64 N，12.77。
实施例188
1-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)脲
实施例176A的产物和3，3，5，5-四甲基环己基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.88(s，6H)，0.91-1.01(m，2H)，1.01-1.05(m，6H)，1.20(d，J＝1.4Hz，2H)，1.37-1.62(m，7H)，1.77(d，J＝4Hz，1H)，2.04-2.09(m，3H)，2.09-2.15(m，3H)，3.09-3.28(m，1H)，3.55-3.87(m，4H)，3.98(dd，J＝14，3Hz，1H)，6.56(d，J＝8Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 408(M+H)+；分析计算值C22H37N3O2S.0.4H2O：C，63.7 H，89.18N，10.13；实验值C，63.49 H，8.93 N，10.12。
实施例189
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N’-[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲
实施例186A的产物和(1S)-1，2，2-三甲基丙基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.83(s，9H)，0.98(dd，J＝7，2Hz，3H)，1.53-1.64(m，1H)，1.76-1.99(m，3H)，2.06(s，3H)，2.11(s，3H)，3.53-3.65(m，2H)，3.73-3.84(m，2H)，4.05-4.14(m，1H)，4.17-4.22(m，1H)，6.34-6.42(m，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 339(M+H)+；分析计算值C17H29N3O2S：C，60.14 H，8.61 N，12.38；实验值C，60.06 H，8.95 N，12.29。
实施例190
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N’-[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]脲
实施例176A的产物和(1R)-1，2，2-三甲基丙基胺用实施例169A所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d4)δ ppm 0.84(s，9H)，0.99(dd，J＝7，5Hz，3H)，1.13-1.30(m，1H)，1.38-1.50(m，3H)，1.54-1.68(m，J＝11Hz，1H)，1.74-1.85(m，1H)，2.06(s，3H)，2.11(s，3H)，3.19-3.27(m，1H)，3.53-3.66(m，1H)，3.71-3.88(m，3H)，3.95-4.12(m，1H)，6.37(d，J＝9Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 354(M+H)+；分析计算值C18H31N3O2S：C，61.15；H，9.04N，11.89；实验值C，61.36 H，9.08 N，11.80。
实施例191
1-叔丁基-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
实施例157A的产物和叔丁基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.11-1.22(m，1H)，1.27(s，9H)，1.42-1.47(m，J＝1Hz，3H)，1.47-1.60(m，1H)，1.78(d，J＝5Hz，1H)，2.12(s，3H)，3.17-3.26(m，1H)，3.55-3.66(m，J＝6Hz，1H)，3.80-3.95(m，3H)，6.34(s，1H)，6.79(s，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 326(M+H)+；分析计算值C16H27N3O2S.0.3H2O：C，58.08 H，8.41 N，12.70；实验值C，58.44 H，8.12N，12.41。
实施例192
1-(2，3-二氯苯基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]脲
实施例186A的产物和2，3-二氯苯基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.50-1.67(m，1H)，1.75-2.06(m，3H)，2.15(s，3H)，2.18(s，3H)，3.57-3.69(m，1H)，3.72-3.83(m，1H)，3.83-3.96(m，1H)，4.10-4.30(m，2H)，7.30(s，1H)，7.32(d，J＝1Hz，1H)，7.97-8.03(m，1H)，8.22(s，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 400，401(M+H)+；分析计算值C13H23Cl3N3O2S.0.3MeOH：C，54.15 H，8.23 N，14.20；实验值C，54.47H，7.91 N，13.99。
实施例193
1-(2，2-二甲基丙基)-3-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
实施例5A的产物和2，2-二甲基丙基胺用实施例169A所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.77(t，J＝7Hz，3H)，1.21(s，6H)，1.66(q，J＝7Hz，2H)2.21(s，3H)，3.23(s，3H)，3.57(t，J＝5Hz，2H)，4.07(t，J＝5Hz，2H)，6.21(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 286(M+H)+；分析计算值C13H23N3O2S.0.1MeOH：C，54.70 H，8.15N，14.26；实验值C，54.47 H，7.91 N，13.99。
实施例194
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-N’-[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]脲
实施例186A的产物和(1R)-1，2，2-三甲基丙基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm0.84(s，9H)，0.98(dd，J＝7，2Hz，3H)，1.49-1.66(m，1H)，1.74-1.99(m，3H)，2.06(s，3H)，2.11(s，3H)，3.52-3.67(m，2H)，3.72-3.88(m，2H)，4.10(dt，J＝14，4Hz，1H)，4.16-4.27(m，1H)，6.37(dd，J＝10，4Hz，1H)，m/z 339(M+H)+；分析计算值C17H29N3O2S：C，60.14 H，8.61 N，12.38；实验值C，60.18 H，8.88 N，12.33。
实施例195
N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-N’-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
实施例186A的产物和(1S)-1，2，2-三甲基丙基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm0.83(s，9H)，0.98(dd，J＝7，2Hz，3H)，1.52-1.66(m，1H)，1.75-1.97(m，3H)，2.06(s，3H)，2.11(s，3H)，3.51-3.66(m，2H)，3.72-3.86(m，2H)，4.10(dt，J＝14，4Hz，1H)，4.19(s，1H)，6.37(dd，J＝10，4Hz，1H)，m/z 339(M+H)+；分析计算值C17H29N3O2S：C，60.14 H，8.61 N，12.38；实验值C，60.06 H，8.95.N，12.29。
实施例196
1-(1-环丙基乙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]脲
实施例12A的产物和1-环丙基乙胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.05-0.15(m，1H)，0.38-0.55(m，3H)，0.78-0.92(m，3H)，1.11(dd，J＝7，2Hz，3H)，1.51-1.64(m，1H)，1.75-1.99(m，3H)，2.07(s，3H)，2.12(s，3H)，3.06-3.22(m，1H)，3.61(dd，1H)，3.73-3.85(m，2H)，4.02-4.14(m，1H)，4.15-4.25(m，1H)，6.57-6.70(m，1H)；m/z 324(M+H)+；分析计算值C16 H25 N3O2S：C，59.41 H，7.79 N，12.99；实验值C，59.13 H，7.78 N，12.88。
实施例197
1-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-(1，1- 二甲基丙基)脲
实施例197A
N-[5-氯-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺
在烧瓶中加入在200mL2:1 THF/DMF中的2-乙酰氨基-5-氯噻唑(Lancaster，19.3g，110mmol)，向溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散液，5.44g，142mmol)，混合物在室温下搅拌15分钟，随后加入2-溴乙基甲基醚(18.3g，131mmol)。反应混合物温热到85℃，搅拌过夜。在冷却到室温后，混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将有机提取物干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩。残余物用SiO2快速色谱法纯化，用0％-100％乙酸乙酯:己烷的梯度，得到10.3g(42％)标题化合物的更极性的区域异构体：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 2.28(s，3H)，3.35(s，3H)，3.65-3.71(m，2H)，4.28-4.36(m，2H)7.00(s，1H)；MS(ESI+)m/z 235(M+H)+。
实施例197B
N-[5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺
在烧瓶中加入在100mL DME/H2O/乙醇(7:3:2)中的实施例197A的产物(10.2g，42.6mmol)、2，6-二氯苯基硼酸(8.08g，51.1mmol)、碳酸钠(64.0mL2M水溶液，128mmol)和PdCl2(PPh3)2(1.5g，2.13mmol)。混合物温热到85℃，搅拌过夜。在冷却到室温后，混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将有机提取物干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩。残余物用SiO2快速色谱法纯化，用0％-100％乙酸乙酯:己烷的梯度，得到11.5g(86％)标题化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.17(s，3H)，3.27(s，3H)，3.71(t，J＝5.3Hz，2H)，4.37(t，J＝5.4Hz，2H)，7.17-7.24(m，1H)，7.38-7.48(m，1H)，7.64-7.74(m，1H)，7.88(s，1H)；MS(ESI+)m/z 313(M+H)+。
实施例197C
N-5-(2，4-二氟-苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基胺
向实施例197B的产物(11.5g，36.8mmol)在100mL THF中的溶液中加入5N含水盐酸。混合物温热到40℃，搅拌过夜。在冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释。混合物用饱和含水碳酸氢钠中和至pH7，随后用水洗涤。将有机提取物干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩。残余物用SiO2快速色谱法纯化，用0％-100％乙酸乙酯:己烷的梯度，得到8.5g(85％)标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 3.27(s，3H)，3.57(t，J＝5.3Hz，2H)，3.86(t，J＝5.4Hz，2H)，7.06-7.14(m，Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.29(dd，J＝9.2，2.7Hz，2H)，7.34(dd，J＝5.9，3.2Hz，1H)，7.94(s，1H)；MS(ESI+)m/z 271(M+H)+。
实施例197D
1-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-(1，1- 二甲基丙基)脲
实施例197C的产物和1，1-二甲基丙基胺用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.78(t，J＝7.06Hz，3H)，1.24(s，6H)，1.68(q，J＝7.67Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.66(t，J＝5.52Hz，2H)，4.20(t，J＝5.22Hz，12H)，6.49(m，1H)，7.16(td，J＝7.98，1.84Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.58(m，1H)，7.61(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 384(M+H)+。
实施例198
1-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -3-(1-甲基丙基)脲
实施例197C的产物和仲丁基胺的混合物用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.84(t，J＝7.32Hz，3H)，1.05(d，J＝6.41Hz，3H)，1.42(m，2H)，3.27(s，3H)，3.59(m，1H)，3.66(t，J＝5.49Hz，2H)4.21(t，J＝5.80Hz，2H)6.93(d，J＝8.54Hz，1H)7.18(td，J＝8.24，2.44Hz，3H)，7.39(m，1H)7.57(td，J＝8.85，6.41Hz，1H)7.62(brs，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)+。
实施例199
1-环戊基-3-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基) -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲
实施例197C的产物和环戊基胺的混合物用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm1.47(m，4H)1.65(m，2H)1.80(m，2H)，3.27(s，3H)3.66(t，J＝5.49Hz，2H)，3.95(m，1H)，4.20(t，J＝5.19Hz，2H)，7.10(d，J＝7.63Hz，1H)，7.18(td，J＝8.24，2.44Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.57(m，1H)，7.63(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H)+。
实施例200
1-[(2Z)-5-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -3-(4-甲基环己基)脲
实施例197C的产物和4-甲基环己基胺的混合物用实施例169A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.90(m，3H)，0.98(m，2H)，1.49(m，8H)，3.27(s，3H)，3.66(m，2H)，4.21(m，2H)，6.93(t，J＝8.90Hz，1H)，7.17(td，J＝7.06，2.45Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.56(m，1H)，7.62(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 410(M+H)+。
实施例202
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2-乙氧基苯甲酰胺
实施例202A
5-叔丁基噻唑-2-胺
向配备Dean-Stark捕集器的烧瓶中加入在环己烷(70mL)中的3，3-二甲基丁醛(Aldrich，5.0g，50mmol)、吡咯烷(Aldrich，4.4mL，52mmol)和对甲苯磺酸单水合物(10mg)，混合物回流加热3小时，除去水，有机相减压浓缩。残余物溶解在甲醇(20mL)中，冷却到0℃，加入在甲醇(5mL)中的硫(Aldrich，1.6g，50mmol)和氨腈(Aldrich，2.1g，50mmol)。使反应混合物温热到室温，搅拌12小时，减压浓缩。残余物用柱色谱法(SiO2，2％甲醇/CH2Cl2)纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 157(M+H)+。
实施例202B
5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
实施例202A和商业获得的2-溴乙基甲基醚(Aldrich)的混合物根据实施例12A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 215(M+H)+。
实施例202C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2-乙氧基苯甲酰胺
商业获得的2-乙氧基苯甲酸(Aldrich)和实施例202B用实施例58中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.28-1.36(m，12H)，3.26(s，3H)，3.71(t，J＝5.4Hz，2H)，4.06(q，J＝6.9Hz，2H)，4.31(t，J＝5.4Hz，2H)，6.95(td，J＝7.4，0.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.32-7，42(m，1H)，7.67(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 363(M+H)+。
实施例203
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]苯甲酰胺
实施例203A
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
向四氢-2H-吡喃-4-基甲醇(Combi-Blocks，2.0g，17.2mmol)在10mL二氯甲烷和10mL吡啶中的溶液中在15分钟内分批加入对甲苯磺酰氯(3.5g，18.1mmol)，混合物在室温下搅拌16小时，用10mL饱和含水碳酸氢钠骤冷。分层，水层3次用10mL二氯甲烷提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.05-1.25(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)，1.73-1.94(m，1H)，2.43(s，3H)，3.14-3.28(m，2H)，3.71-3.84(m，2H)，3.88(d，J＝6.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 288(M+NH4)+。
实施例203B
5-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
将实施例203A(1.9g，7.0mmol)、2-氨基-5-甲基噻唑(0.80g，7.0mmol)和四丁基碘化铵(1.3g，3.5mmol)在3mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物温热到85℃，搅拌24小时。混合物用10mL二氯甲烷稀释，用10％含水碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，10％在乙酸乙酯的甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
实施例203C
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]苯甲酰胺
向实施例203B(0.11g，0.52mmol)在10mL四氢呋喃和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中在室温下加入三乙胺(0.22mL，1.6mmol)，随后加入2-乙氧基苯甲酰基氯(0.11g，0.57mmol)。混合物温热到50℃，搅拌3小时，用10mL饱和含水NH4Cl骤冷，用10mL CH2Cl2稀释。分层，水层3次用5mL CH2Cl2提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经快速柱色谱法(SiO2，50％在乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，1.52-1.61(m，1H)，1.57(s，3H)，2.14-2.26(m，1H)，2.29(d，J＝1.4Hz，3H)，3.36(dt，J＝11.7，2.4Hz，2H)，3.98(ddd，J＝11.4，4.1，1.5Hz，2H)，4.06(d，J＝7.5Hz，2H)，4.17(q，J＝6.8Hz，2H)，6.59-6.62(m，1H)，6.93-7.01(m，2H)，7.26(ddd，J＝8.3，7.5，1.9Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 361(M+H)+；分析计算值C19H24N2O3S：C，63.31；H，6.71；N，7.77；实验值：C，63.27；H，6.57；N，7.48。
实施例204
2，4-二甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]苯甲酰胺
实施例204A
5-甲基-3-((四氢呋喃-4-基)甲基)噻唑-2(3H)-胺
将2-氨基-5-甲基噻唑(1g，8.7mmol)和2-(溴甲基)四氢呋喃(1.1mL，10mmol)的混合物温热到85℃，搅拌24小时。混合物冷却到室温，经快速柱色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯中的甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+。
实施例204B
2，4-二甲氧基苯甲酰基氯
将2，4-二甲氧基苯甲酸(0.25g，1.4mmol)在5mL SOCl2中的溶液温热到回流，搅拌2小时。将混合物冷却到室温，减压浓缩。粗物质用5mL甲苯稀释，减压浓缩。甲苯稀释和浓缩过程再重复2次得到粗产物，它不采用附加的纯化或表征过程。
实施例204C
2，4-二甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]苯甲酰胺
在室温下向实施例204A(0.18g，0.91mmol)在10mL四氢呋喃中的溶液中经套管加入三乙胺(0.38mL，2.7mmol)，随后加入在3mL四氢呋喃中的实施例204B(1.4mmol)。混合物温热到50℃，搅拌3小时，随后用10mL饱和含水NH4Cl骤冷，用10mLCH2Cl2稀释。分层，水相3次用5mL提取CH2Cl2，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，50％在乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.65-1.79(m，1H)，1.84-1.96(m，2H)，1.99-2.15(m，1H)，2.31(d，J＝1.4Hz，3H)，3.71-3.81(m，1H)，3.84-3.93(m，1H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，4.19-4.42(m，3H)，6.51-6.62(m，2H)，7.05-7.10(m，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 363(M+H)+；分析计算值C18H22N2O4S：C，59.65；H，6.12；N，7.73；实验值：C，59.47；H，6.01；N，7.62。
实施例205
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例205A
4-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
将2-氨基4-甲基噻唑(1.0g，8.8mmol)和2-(溴甲基)四氢吡喃(1.1mL，8.8mmol)的混合物温热到85℃，搅拌24小时。混合物冷却到室温，粗产物经快速柱色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯中的甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
实施例205B
5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氯
将2-甲氧基-5-氯苯甲酸(0.37g，2.0mmol)在10mL SOCl2中的溶液温热到回流，搅拌2小时。将混合物冷却到室温，减压浓缩。粗物质用5mL甲苯稀释，减压浓缩。甲苯稀释和浓缩过程再重复2次得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.82(s，3H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.61(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例205C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在室温下向实施例205A(0.21g，1.0mmol)在10mL四氢呋喃中的溶液中经套管加入三乙胺(0.41mL，3.0mmol)，随后加入在5mL四氢呋喃中的实施例205B(2.0mmol)。混合物温热到50℃，搅拌2小时，随后用10mL饱和含水NH4Cl骤冷，用10mL CH2Cl2稀释。分层，水相3次用5mLCH2Cl2提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，50％在乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.31-1.48(m，1H)，1.47-1.67(m，3H)，1.70-1.82(m，1H)，1.84-1.98(m，1H)，2.40(d，J＝1.0Hz，3H)，3.26-3.40(m，1H)，3.82-3.94(m，2H)，3.87(s，3H)，4.00-4.11(m，1H)，4.42(dd，J＝13.9，2.7Hz，1H)，6.55(d，J＝1.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.87(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 381(M+H)+；分析计算值C18H21ClN2 O3S：C，56.76；H，5.56；N，7.35；实验值：C，56.58；H，5.43；N，7.19。
实施例206
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
向在10mL四氢呋喃和1mLN，N-二甲基甲酰胺中的实施例203B(0.11g，0.52mmol)和三乙胺(0.22mL，1.6mmol)中加入在2mL四氢呋喃中的实施例205B(0.68mmol)。混合物温热到50℃，搅拌2小时，随后用10mL饱和含水NH4Cl骤冷，用10mL CH2Cl2稀释。分层，水相3次用5mL CH2Cl2提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱快速色谱法(SiO2，50％在乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.34-1.60(m，4H)，2.18-2.32(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.38(dt，J＝11.6，2.5Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.94(ddd，J＝11.6，4.2，1.9Hz，2H)，4.14(d，J＝7.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(q，J＝1.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.83(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 381(M+H)+；分析计算值C18H21ClN2O3S：C，56.76；H，5.56；N，7.35；实验值：C，56.48；H，5.46；N，7.23。
实施例207
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 苯甲酰胺
实施例207A
3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
将2-氨基噻唑(1.0g，10mmol)和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(1.3mL，10mmol)的混合物温热到85℃，搅拌24小时。混合物冷却到室温，粗产物经柱色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯中的甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+。
实施例207B
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H) -亚基]苯甲酰胺
在室温下向实施例207A(0.19g，0.96mmol)在10mL四氢呋喃中的溶液中经套管加入三乙胺(0.40mL，2.9mmol)，随后加入在5mL四氢呋喃中的实施例205B(2.0mmol)。混合物温热到50℃，搅拌2小时，随后用10mL饱和含水NH4Cl骤冷，用10mL CH2Cl2稀释。分层，水相3次用5mL CH2Cl2提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，50％在乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.20-1.41(m，1H)，1.46-1.63(m，3H)，1.67-1.77(m，1H)，1.82-1.96(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.86(s，3H)，3.89-4.00(m，1H)，4.19-4.27(m，1H)，4.38-4.46(m，1H)，6.91(d，J＝4.7Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝4.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.85(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+；分析计算值C17H19ClN2O3S：C，55.66；H，5.22；N，7.64；实验值：C，55.72；H，5.08；N，7.55。
实施例208
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例208A
(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
向(R)-四氢糠基醇(Lancaster，1.0g，9.8mmol)在5mLCH2Cl2和5mL吡啶中的溶液中在15分钟内分批加入对甲苯磺酰氯(2.8g，14.7mmol)，混合物在室温下搅拌3小时，用10mL饱和含水碳酸氢钠骤冷。分层，水层3次用5mL CH2Cl2提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 257(M+H)+，274(M+NH4)+。
实施例208B
(R)-5-甲基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
将实施例208A(1.5g，5.9mmol)、2-氨基-5-甲基噻唑(0.68g，5.9mmol)和四丁基碘化铵(1.1g，3.0mmol)在3mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物温热到85℃，搅拌48小时。混合物用10mL CH2Cl2稀释，用10％饱和含水碳酸氢钠洗涤骤冷。分层，水层用10mL CH2Cl2提取两次。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，10％在乙酸乙酯中的甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+。
实施例208C
5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氯
将2-甲氧基-5-氯苯甲酸(0.22g，1.2mmol)在10mL SOCl2中的溶液温热到回流，搅拌2小时。将混合物冷却到室温，减压浓缩。粗物质用5mL甲苯稀释，减压浓缩。甲苯稀释和浓缩过程再重复2次得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.82(s，3H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.61(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例208D
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
向实施例208B(0.23g，1.2mmol)在10mL四氢呋喃中的溶液中在室温下经套管加入三乙胺(0.49mL，3.5mmol)，随后加入在5mL四氢呋喃中的实施例208C(1.2mmol)。混合物温热到50℃，搅拌3小时，用10mL饱和含水NH4Cl骤冷，用10mLCH2Cl2稀释。分层，水层3次用5mL CH2Cl2提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经快速柱色谱法(SiO2，1:1:1己烷:乙酸乙酯:CH2Cl2)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.64-1.79(m，1H)，1.84-1.96(m，2H)，2.00-2.14(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.69-3.81(m，1H)，3.84-3.93(m，1H)，3.85(s，3H)，4.20-4.43(m，3H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(q，J＝1.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.81(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+；分析计算值C17H19ClN2O3S：C，55.66；H，5.22；N，7.64；实验值：C，55.42；H，5.08；N，7.58。
实施例209
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例209A
(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
向(S)-四氢糠基醇(Codexis，1.6g，15.2mmol)在5mLCH2Cl2和5mL吡啶中的溶液中在15分钟内分批加入对甲苯磺酰氯(4.3g，22.8mmol)，混合物在室温下搅拌3小时，用10mL饱和含水碳酸氢钠骤冷。分层，水层3次用5mL CH2Cl2提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 257(M+H)+，274(M+NH4)+。
实施例209B
(S)-5-甲基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
将实施例209A(1.6g，6.1mmol)、2-氨基-5-甲基噻唑(0.7g，6.1mmol)和四丁基碘化铵(2.3g，6.1mmol)在5mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物温热到85℃，搅拌18小时。混合物用10mL CH2Cl2稀释，用10％饱和含水碳酸氢钠洗涤洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯中的甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 199(M+H)+。
实施例209C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在20mL四氢呋喃中的实施例209B(0.32g，1.6mmol)、三乙胺(0.67mL，4.8mmol)和实施例205B(1.9mmol)如实施例208D进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.64-1.79(m，1H)，1.84-1.96(m，2H)，2.00-2.13(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.71-3.81(m，1H)，3.84-3.93(m，1H)，3.85(s，3H)，4.20-4.43(m，3H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(q，J＝1.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.81(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+；分析计算值C17H19ClN2O3S：C，55.66；H，5.22；N，7.64实验值：C，55.48；H，4.96；N，7.52。
实施例210
2，2，3，3-四氟-1-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]环丁烷甲酰胺
在15mL四氢呋喃中的实施例204A(0.20g，1.0mmol)、三乙胺(0.42mL，3.0mmol)和2，2，3，3-四氟-1-(甲基)环丁烷碳酰氯(ABCR，0.27g，1.3mmol)如实施例208D进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm1.53(s，3H)，1.62-1.73(m，1H)，1.81-1.93(m，2H)，1.95-2.10(m，1H)，2.27-2.44(m，1H)，2.32(d，J＝1.4Hz，3H)，3.33-3.43(m，1H)，3.69-3.79(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，4.20-4.36(m，3H)，7.11(dd，J＝1.4，0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+；分析计算值C15H18F4N2 O2S：C，49.17；H，4.95；N，7.65；实验值：C，49.27；H，4.88；N，7.58。
实施例211
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]苯甲酰胺
实施例211A
氮杂环丁烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯
向2-羟基甲基氧杂环丁烷(TCI-US，2.0g，23mmol)在10mL CH2Cl2和10mL吡啶中的溶液中在15分钟内分批加入对甲苯磺酰氯(6.5g，34mmol)，混合物在室温下搅拌3小时，用10mL饱和含水碳酸氢钠骤冷。分层，水层3次用5mL CH2Cl2提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，70％在乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 243(M+H)+，260(M+NH4)+。
实施例211B
5-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
将实施例211A(1.1g，4.6mmol)、2-氨基-5-甲基噻唑(0.53g，4.6mmol)和四丁基碘化铵(0.85g，2.3mmol)在5mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物温热到85℃，搅拌18小时。混合物用10mL CH2Cl2稀释，用10％饱和含水碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯中的甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 185(M+H)+。
实施例211C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]苯甲酰胺
在15mL四氢呋喃中的实施例211B(0.26g，1.4mmol)、三乙胺(0.59mL，4.2mmol)和实施例205B(1.7mmol)如实施例208D进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 2.35(d，J＝1.4Hz，3H)，2.43-2.59(m，1H)，2.70-2.85(m，1H)，3.85(s，3H)，4.37-4.51(m，2H)，4.57-4.71(m，2H)，5.15-5.25(m，1H)，7.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.18(q，J＝1.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 353(M+H)+；分析计算值C16H17ClN2O3S：C，54.46；H，4.86；N，7.94；实验值：C，54.41；H，4.88；N，7.80。
实施例212
5-氯-N-[(2Z)-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2- 甲氧基苯甲酰胺
实施例212A
3-((1，3-二氧戊环-2-基)甲基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亚胺
将2-氨基-5-甲基噻唑(1g，8.7mmol)和2-溴甲基-1，3-二氧戊环(0.98mL，9.6mmol)的混合物温热到85℃，搅拌18小时。混合物冷却到室温，经柱色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯中的甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+。
实施例212B
5-氯-N-[(2Z)-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2- 甲氧基苯甲酰胺
在15mL四氢呋喃中的实施例212A(0.25g，1.3mmol)、三乙胺(0.52mL，3.8mmol)和实施例205B(1.5mmol)如实施例208D进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 2.33(d，J＝1.4Hz，3H)，3.86(s，3H)，3.87-3.99(m，4H)，4.41(d，J＝4.1Hz，2H)，5.27(t，J＝4.1Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(q，J＝1.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.87(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 369(M+H)+；分析计算值C16H17ClN2O4S：C，52.10；H，4.65；N，7.60；实验值：C，52.15；H，4.42；N，7.44。
实施例213
5-氯-N-[(2Z)-3-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例213A
3-(2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亚胺
将2-氨基-5-甲基噻唑(1.0g，8.7mmol)和2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环(1.1mL，8.7mmol)的混合物温热到85℃，搅拌18小时。混合物冷却到室温，经柱色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯中的甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H)+。
实施例213B
5-氯-N-[(2Z)-3-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-2-甲氧基苯甲酰胺
在10mL四氢呋喃中的实施例213A(0.25g，1.2mmol)、三乙胺(0.49mL，3.5mmol)和实施例205B(1.3mmol)如实施例208D进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 2.18-2.25(m，2H)，2.33(d，J＝1.0Hz，3H)，3.82-3.87(m，2H)，3.86(s，3H)，3.93-4.01(m，2H)，4.36(dd，J＝7.1Hz，2H)，4.93(t，J＝4.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(q，J＝1.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.96(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+；分析计算值C17H19ClN2O4S：C，53.33；H，5.00；N，7.32；实验值：C，53.02；H，4.52；N，7.22。
实施例214
N-[(2Z)-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2-乙氧基苯甲酰胺
在10mL四氢呋喃中的实施例212A(0.20g，1.0mmol)、三乙胺(0.42mL，3.0mmol)和2-乙氧基苯甲酰基氯(0.17g，1.1mmol)如实施例208D进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，2.33(d，J＝1.4Hz，3H)，3.82-4.01(m，4H)，4.12(q，J＝6.9Hz，2H)，4.40(d，J＝4.4Hz，2H)，5.27(t，J＝4.2Hz，1H)，6.96(dt，J＝7.5，0.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(q，J＝1.4Hz，1H)，7.39(ddd，J＝8.7，6.9，1.7Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 349(M+H)+；分析计算值C17H20N2O4S：C，58.60；H，5.79；N，8.04；实验值：C，58.22；H，5.32；N，7.93。
实施例215
5-溴-2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例215A
5-溴-2-乙氧基苯甲酸
在0℃向2-乙氧基苯甲酸(3.3g，20.0mmol)在75mL乙腈中的溶液中加入在15mL乙腈中的N-溴琥珀酰亚胺(3.7g，21mmol)。反应混合物温热到室温，混合物搅拌48小时。混合物用20mL水骤冷，分层。水层3次用15mL CH2Cl2提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，10％在乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 262，264(M+NH4)+。
实施例215B
5-溴-2-乙氧基苯甲酰基氯
将实施例215A(0.21g，0.86mmol)在5mL SOCl2中的溶液温热到回流，搅拌2小时。将混合物冷却到室温，减压浓缩。粗物质用5mL甲苯稀释，减压浓缩。甲苯稀释和浓缩过程再重复2次得到粗标题化合物，它直接使用，无需附加的纯化或表征。
实施例215C
5-溴-2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在10mL四氢呋喃中的实施例208B(0.17g，0.86mmol)、三乙胺(0.36mL，2.6mmol)和实施例215B(0.86mmol)如实施例208D进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，1.63-1.78(m，1H)，1.84-1.96(m，2H)，2.00-2.15(m，1H)，234(d，J＝1.4Hz，3H)，3.69-3.81(m，1H)，3.84-3.95(m，1H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，4.19-4.43(m，3H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(q，J＝1.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.87(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 425，427(M+H)+；分析计算值C18H21BrN2O3S：C，50.83；H，4.98；N，6.59；实验值：C，50.89；H，4.87；N，6.51。
实施例216
5-氯-2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例216A
5-氯-2-乙氧基苯甲酸
在0℃向2-乙氧基苯甲酸(4.4g，26.6mmol)在80mL乙腈中的溶液中滴加20mL乙腈中的N-氯琥珀酰亚胺(3.7g，28mmol)。反应混合物温热到室温，搅拌70小时。混合物用20mL水骤冷，分层。水层3次用15mLCH2Cl2提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经用乙醚和己烷重结晶纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+，218(M+NH4)+。
实施例216B
5-氯-2-乙氧基苯甲酰基氯
将实施例216A(0.25g，1.0mmol)在5mL SOCl2中的溶液温热到回流，搅拌2小时。将混合物冷却到室温，减压浓缩。粗物质用5mL甲苯稀释，减压浓缩。甲苯稀释和浓缩过程再重复2次得到粗标题化合物，它直接使用，无需附加的纯化或表征。
实施例216C
5-氯-2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在10mL四氢呋喃中的实施例208B(0.20g，1.0mmol)、三乙胺(0.42mL，3.0mmol)和实施例216B(1.0mmol)如实施例208D进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，1.62-1.77(m，1H)，1.83-1.97(m，2H)，1.99-2.14(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.70-3.80(m，1H)，3.84-3.93(m，1H)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H)，4.20-4.44(m，3H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(q，J＝1.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.73(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 381(M+H)+；分析计算值C18H21ClN2O3S：C，56.76；H，5.56；N，7.35；实验值：C，56.36；H，5.28；N，7.25。
实施例217
4-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例217A
4-氯-2-甲氧基苯甲酰基氯
将4-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.24g，1.3mmol)在7mL SOCl2中的溶液温热到回流，搅拌2小时。将混合物冷却到室温，减压浓缩。粗物质用5mL甲苯稀释，减压浓缩。甲苯稀释和浓缩过程再重复2次得到粗标题化合物，它直接使用，无需附加的纯化或表征。
实施例217B
4-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在15mL四氢呋喃和1mL N，N-二甲基甲酰胺中的实施例204A(0.20g，1.0mmol)、三乙胺(0.42mL，3.0mmol)和实施例217A(1.3mmol)如实施例208D进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm1.61-1.74(m，1H)，1.77-1.98(m，2H)，1.99-2.14(m，1H)，2.30(d，J＝1.4Hz，3H)，3.72-3.82(m，1H)，3.82-3.90(m，1H)，3.91(s，3H)，4.11-4.20(m，1H)，4.27(ddd，J＝13.7，6.8，2.9Hz，1H)，4.41-4.51(m，1H)，6.87-6.91(m，1H)，6.93-6.99(m，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 367(M+H)+；分析计算值C17H19ClN2O3S：C，55.66；H，5.22；N，7.64；实验值：C，55.40；H，5.31；N，7.48。
实施例218
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-1-(2-甲氧基乙基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并 [4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]苯甲酰胺
实施例218A
6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-胺
向在环己烷(70mL)中的四氢-4H-吡喃-4-酮(Aldrich)(7.22g，72.11mmol)的液加入吡咯烷(6.26L，7.57mmol)和对甲苯磺酸单水合物(13.72mg，0.07mmol)，反应混合物用Dean-Stark捕集器回流3小时，冷却和浓缩。残余物溶解在甲醇(20mL)中，冷却到0℃，加入硫(2.31g，72.11mmol)，随后在0℃加入在甲醇(5mL)中的氨腈(3.03g，72.11mmol)溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤，浓缩，用
Figure A200780019853D0140181809QIETU
Intelliflash280TM柱色谱法(SiO2，0-5％甲醇/CH2Cl2)纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 157(M+H)+。
实施例218B
1-(2-甲氧基乙基)-6，7-二氢-1H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2(4H)-亚胺溴化氢
实施例218A的产物(1.0g，6.4mmol)和2-溴乙基甲基醚(3.0ml，32.0mmol)的混合物用实施例2A的方法进行反应，得到标题化合物：MS(LC/MS)m/z 213(M+H)+。
实施例218C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-1-(2-甲氧基乙基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并 [4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]苯甲酰胺
向在四氢呋喃(10mL)中的实施例218B(150.0mg，0.51mmol)的溶液加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐(97.0mg，0.51mmol)、1-羟基苯并三唑(69.0mg，0.51mmol)、三乙胺(178.0μL，1.28mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)(95.0mg，0.51mmol)。混合物在80℃搅拌过夜，随后用乙酸乙酯稀释，用1M含水碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)和浓缩。在Waters Symmetry C8柱(40mm x 100mm，7μm粒径)上通过制备性HPLC纯化，用10％-100％乙腈:乙酸铵(10mM)梯度15分钟时间，流量70mL/min  ，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，2.75(t，J＝5.4Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.69(t，J＝5.3Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.95(t，J＝5.4Hz，1H)，4.27(t，J＝5.3Hz，2H)，4.58(s，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.69(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 383(M+H)+；分析计算值C17H19ClN2O4S：C，53.33；H，5.00；N，7.32；实验值：C，53.21；H，4.80；N，7.27。
实施例219
5-溴-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例219A
5-溴-2-甲氧基苯甲酸
在0℃向2-甲氧基苯甲酸(6g，39.4mmol)在80mL乙腈中的溶液中加入在20mL乙腈中的N-溴琥珀酰亚胺(7.4g，41.4mmol)。反应混合物温热到室温，混合物搅拌16小时。加入附加的N-溴琥珀酰亚胺(14.8g，82.8mmol)，反应混合物再搅拌48小时。混合物用25mL水骤冷，分层。水层3次用15mL CH2Cl2提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，50％在乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 248，250(M+NH4)+。
实施例219B
5-溴-2-甲氧基苯甲酰基氯
将实施例219A(0.28g，1.4mmol)在5mL SOCl2中的溶液温热到回流，搅拌2小时。将混合物冷却到室温，减压浓缩。粗物质用5mL甲苯稀释，减压浓缩。甲苯稀释和浓缩过程再重复2次得到粗标题化合物，它直接使用，无需附加的纯化或表征。
实施例219C
5-溴-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在15mL四氢呋喃中的实施例208B(0.25g，1.3mmol)、三乙胺(0.53mL，3.8mmol)和实施例219B(1.4mmol)如实施例208D进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.65-1.80(m，1H)，1.85-1.96(m，2H)，2.01-2.14(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.71-3.80(m，1H)，3.85(s，3H)，3.85-3.93(m，1H)，4.21-4.41(m，3H)，7.02(d，J＝9.2Hz，1H)，7.14(q，J＝1.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.95(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 4.11，4.13(M+H)+；分析计算值C17H19BrN2O3S：C，49.64；H，4.66；N，6.81实验值：C，49.48；H，4.53；N，6.72。
实施例220
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例220A
2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基4-甲基苯磺酸酯
向2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-乙醇(1.5g，11.5mmol)在10mLCH2Cl2和7mL吡啶中的溶液中在15分钟内分批加入对甲苯磺酰氯(2.4g，12.7mmol)，混合物在室温下搅拌3小时，用10mL饱和含水碳酸氢钠骤冷。分层，水层3次用5mL CH2Cl2提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，70％在乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 302(M+NH4)+。
实施例220B
5-甲基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)噻唑-2(3H)-亚胺
将实施例220A(1.9g，6.7mmol)、2-氨基-5-甲基噻唑(0.77g，6.7mmol)和四丁基碘化铵(11g，3.3mmol)在5mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物温热到85℃，搅拌18小时。混合物用10mL CH2Cl2稀释，用10mL 10％饱和含水碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯中的甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 227(M+H)+。
实施例220C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在10mL四氢呋喃中的实施例220B(0.20g，0.9mmol)、三乙胺(0.37mL，0.26 mmol)和实施例205B(0.9mmol)如实施例208D进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.26-1.44(m，2H)，1.47-1.65(m，1H)，1.71-1.89(m，4H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.32-3.41(m，2H)，3.86(s，3H)，3.86-3.94(m，2H)，4.26-4.35(m，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(q，J＝1.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.89(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 395(M+H)+；分析计算值C19H23ClN2O3S：C，57.79；H，5.87；N，7.09实验值：C，57.54；H，5.67；N，7.07。
实施例221
5-氯-N-[(2Z)-5-乙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧 基苯甲酰胺
实施例221A
5-乙基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺
5-乙基噻唑-2-胺和2-(溴甲基)四氢呋喃的混合物用实施例2A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 213(M+H)+。
实施例221B
5-氯-N-[(2Z)-5-乙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧 基苯甲酰胺
实施例221A和5-氯-2-甲氧基苯甲酸用实施例2B中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.21(t，J＝7.63Hz，3H)，1.59-1.68(m，1H)，1.77-1.85(m，2H)，1.89-1.97(m，1H)，2.67(dd，J＝15.56，7.63Hz，2H)，3.65(dd，J＝14.95，7.02Hz，1H)，3.75-3.82(m，1H)，3.78(s，3H)，4.13-4.24(m，2H)，4.24-4.30(m，1H)，7.10(d，J＝8.85Hz，1H)，7.26(t，J＝1.22Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.85，2.75Hz，1H)，7.64(d，J＝2.75Hz，1H)；MS(ESI)m/z 381(M+H)+。
实施例222
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]苯甲酰胺
实施例222A
5-丙基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
5-丙基噻唑-2-胺和2-(溴甲基)四氢呋喃的混合物用实施例2A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(ESI)m/z227(M+H)+。
实施例222B
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]苯甲酰胺
实施例222A和5-氯-2-甲氧基苯甲酸用实施例2B中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.93(t，J＝7.32Hz，3H)，1.56-1.67(m，3H)，1.77-1.85(m，2H)，1.93(dt，J＝19.22，7.02Hz，1H)，2.62(t，J＝7.02Hz，2H)，3.65(dd，J＝14.95，6.71Hz，1H)，3.74-3.80(m，1H)，3.77-3.79(m，3H)，4.15-4.24(m，2H)，4.24-4.30(m，1H)，7.10(d，J＝8.85Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.44(dd，J＝8.85，2.75Hz，1H)，7.64(d，J＝2.75Hz，1H)；MS(ESI)m/z 395(M+H)+。
实施例223
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基 苯甲酰胺
实施例223A
5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
5-氯噻唑-2-胺盐酸盐(513mg，3mmol)、5-氯-2-甲氧基苯甲酸(670mg，3.6mmol)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳化二亚胺盐酸盐(1.15g，6mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(810mg，6mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(73mg，0.6mmol)在吡啶中的混合物在室温下搅拌2小时。真空除去挥发性物质，得到的混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。残余物用少量乙酸乙酯洗涤，过滤得到标题化合物。MS(ESI)m/z 303(M+H)+。
实施例223B
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2-甲氧基苯甲酰胺
在四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(1:2)(9mL)中的实施例223A(250mg，0.83mmol)用NaH(60％)(40mg，1.0mmol)处理10分钟，随后加入2-(溴甲基)四氢呋喃(164mg，1.0mmol)。混合物在150℃加热2小时，在冷却到室温后，混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。用逆相HPLC纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.60-1.70(m，1H)，1.79-1.89(m，2H)，1.92-2.01(m，1H)，3.66(dd，J＝15.04，7.06Hz，1H)，3.76-3.83(m，1H)，3.79-3.81(m，3H)，4.15-4.23(m，1H)，4.24-4.33(m，2H)7.14(d，J＝8.90Hz，1H)7.49(dd，J＝8.90，2.76Hz，1H)7.74(d，J＝3.07Hz，1H)7.77(s，1H)MS(ESI)m/z 387(M+H)+。81887-154-2
实施例224
4，5-二氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例224A
4，5-二氯-2-甲氧基苯甲酸
向4-氯-2-甲氧基苯甲酸(5g，26.8mmol)在200mL乙腈中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(17.9g，134mmol)。反应混合物在室温下搅拌72小时，用50mL水骤冷。分层，水层3次用25mL CH2Cl2提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，25％在乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 238(M+NH4)+
实施例224B
4，5-二氯-2-甲氧基苯甲酰基氯
将实施例224A(0.18g，0.81mmol)在5mL SOCl2中的溶液温热到回流，搅拌2小时。将混合物冷却到室温，减压浓缩。粗物质用5mL甲苯稀释，减压浓缩。甲苯稀释和浓缩过程再重复2次得到标题化合物，它直接使用，无需附加的纯化或表征。
实施例224C
4，5-二氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在10mL四氢呋喃中的实施例208B(0.16g，0.81mmol)、三乙胺(0.34mL，2.4mmol)和实施例224B(0.81mmol)如实施例208D进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.64-1.79(m，1H)，1.83-1.96(m，2H)，2.03-2.15(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.70-3.80(m，1H)，3.83-3.93(m，1H)，3.87(s，3H)，4.20-4.44(m，3H)，7.15(q，J＝1.1Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.99(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 401(M+H)+；分析计算值C17H18Cl2N2O3S：C，50.88；H，4.52；N，6.98；实验值：C，50.63；H，4.41；N，6.83。
实施例225
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例225A
(四氢-2H-吡喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
向(四氢吡喃-3-基)-甲醇(Matrix，1.67g，14.4mmol)在15mLCH2Cl2和15mL吡啶中的溶液中在10分钟内分批加入对甲苯磺酰氯(2.9g，15.1mmol)，混合物在室温下搅拌18小时，用10mL饱和含水碳酸氢钠骤冷。分层，水相3次用5mL CH2Cl2提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，70％在乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 288(M+NH4)+。
实施例225B
5-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
将实施例225A(1.0g，3.7mmol)、2-氨基-5-甲基噻唑(0.42g，3.7mmol)和四丁基碘化铵(0.68g，1.85mmol)在1mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物温热到85℃，搅拌16小时。混合物用10mL CH2Cl2稀释，用10mL 10％饱和含水碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯中的甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
实施例225C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在10mL四氢呋喃中的实施例225B(0.19g，0.89mmol)、三乙胺(0.29mL，2.1mmol)和实施例205B(0.63mmol)如实施例208D进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm1.33-1.49(m，1H)，1.50-1.67(m，1H)，1.69-1.86(m，2H)，2.20-2.32(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.32-3.38(m，1H)，3.50(ddd，J＝11.5，9.5，3.1Hz，1H)，3.72-3.82(m，2H)，3.86(s，3H)，4.17(d，J＝7.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(q，J＝1.4Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.85(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 381(M+H)+；分析计算值C18H21ClN2O3S：C，56.76；H，5.56；N，7.35；实验值：C，56.84；H，5.32；N，7.29。
实施例226
2-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]烟酰胺
实施例186A(0.15g)、2-氯烟酸(99mg)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳化二亚胺盐酸盐(120mg)和三乙胺(0.15mL)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在室温下搅拌过夜，倾入水中，用乙醚(3x)提取。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和蒸发溶剂。粗物质在硅胶上用梯度快速色谱法纯化，用乙酸乙酯:己烷(1:4-1:1)洗脱，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.65(m，1H)，1.85(m，2H)，2.0(m，1H)，2.25(s，3H)，2.28(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.77(dd，1H)，4.08(dd，1H)，4.28(m，1H)，4.38(dd，1H)，7.50(dd，1H)，8.24(dd，1H)，8.45(dd，1H)；MS(ESI+)m/z 352(M+H)+。
实施例227
5-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例227A
3-烯丙基-4，5-二甲基噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-胺(1g)和烯丙基溴(0.95g)在甲苯(5mL)中的混合物加热到85℃12小时，冷却，用乙醚稀释，过滤，蒸发溶剂得到粗产物，它直接用于下一步骤，无需进一步特征。
实施例227B
(Z)-N-(3-烯丙基-4，5-二甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例227A(1.3g)、实施例205B(1.36g)和三乙胺(1.0g)在四氢呋喃(40mL)中的混合物加热到60℃4小时，冷却，蒸发溶剂。粗物质用乙醚研制，过滤和蒸发溶剂。粗物质用硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯:己烷(2:3-3:2)洗脱得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.22(s，3H)，2.23(s，3H)，3.78(s，3H)，4.85(m，2H)，4.96(dq，J＝17.3，1.3Hz，1H)，5.19(dq，J＝10.5，1.3Hz，1H)，5.92-6.05(m，1H)，7.10(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.66(d，1H)；MS(ESI+)m/z 337(M+H)+。
实施例227C
5-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
在氮气中向乙醛肟(56mg，1.48mmol)在氯仿(10mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(200mg)和吡啶(10μL)。在室温下4.5小时后，加入实施例227B(100mg)，随后加入三乙胺(0.15g)，反应物在室温下持续搅拌21小时。反应混合物用水洗涤，分配，水层再次用二氯甲烷提取，将合并的有机提取物干燥(硫酸镁)，过滤，和蒸发溶剂。粗产物用硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯:己烷(1:1)洗脱得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.93(s，3H)，2.23(s，6H)，2.90(dd，1H)，3.14(dd，1H)，3.79(s，3H)，4.11(dd，1H)，4.27(dd，1H)，4.98(m，1H)，7.11(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.67(d，1H)；MS(ESI+)m/z 394(M+H)+。
实施例228
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4- (三氟甲基)烟酰胺
实施例186A(0.15g)和4-(三氟甲基)烟酸(0.12g)根据实施例226的方法进行反应，粗产物在Waters Symmetry C8柱(25mm x 100mm，7μm粒径)上通过逆相制备性HPLC纯化，用10％-100％乙腈:0.1％含水三氟乙酸梯度8分钟(10分钟运行时间)，流量40mL/min，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.63(m，1H)，1.85(m，2H)，1.96(m，1H)，2.25(s，3H)，2.29(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.77(dd，1H)，4.07(dd，1H)，4.25(m，1H)，4.38(dd，1H)，7.80(d，1H)，8.89(d，1H)，9.12(s，1H)；MS(ESI+)m/z 386(M+H)+。
实施例229
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2-乙氧基烟酰胺
实施例186A(0.15g)和2-乙氧基烟酸(0.1g)根据实施例226的方法进行反应，粗产物在Waters Symmetry C8柱(25mm x 100mm，7μm粒径)上通过逆相制备性HPLC纯化，用10％-100％乙腈:0.1％含水三氟乙酸梯度8分钟(10分钟运行时间)，流量40mL/min，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.32(t，3H)，1.66(m，1H)，1.85(m，2H)，1.97(m，1H)，2.22(s，3H)，2.26(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.78(dd，1H)，4.06(dd，1H)，4.3-4.42(m，3H)，7.02(dd，1H)，8.13(dd，1H)，8.22(dd，1H)；MS(ESI+)m/z 362(M+H)+。
实施例230
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2，3，6-三氟异烟酰胺
实施例186A(0.15g)和2，3，6-三氟异烟酸(0.11g)根据实施例226的方法进行反应，粗产物在Waters Symmetry C8柱(25mm x 100mm，7μm粒径)上通过逆相制备性HPLC纯化，用10％-100％乙腈:0.1％含水三氟乙酸梯度8分钟(10分钟运行时间)，流量40mL/min，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.67(m，1H)，1.86(m，2H)，2.00(m，1H)，2.27(s，3H)，2.30(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.78(dd，1H)，4.15(dd，1H)，4.28(m，1H)，4.43(dd，1H)，7.57(t，1H)；MS(ESI+)m/z 372(M+H)+。
实施例231
6-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H) -亚基]-4-(三氟甲基)烟酰胺
实施例186A(0.15g)和6-氯-4-(三氟甲基)烟酸(0.17g)根据实施例226的方法进行反应，粗产物在Waters Symmetry C8柱(25mm x 100mm，7μm粒径)上通过逆相制备性HPLC纯化，用10％-100％乙腈:0.1％含水三氟乙酸梯度8分钟(10分钟运行时间)，流量40mL/min，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.62(m，1H)，1.85(m，2H)，1.96(m，1H)，2.25(s，3H)，2.29(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.77(dd，1H)，4.08(dd，1H)，4.24(m，1H)，4.38(dd，1H)，7.99(s，1H)，9.00(s，1H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例232
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例232A
3-烯丙基-5-甲基噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
2-氨基-5-甲基噻唑(2.5g)和烯丙基溴(3.31g)的混合物根据实施例227A的方法进行反应，得到标题化合物，其直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z 155(M+H)+。
实施例232B
(Z)-N-(3-烯丙基-5-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例232A(0.5g)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氯(0.57g)的混合物根据实施例227B的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.28(d，J＝1.4Hz，3H)，3.78(s，3H)，4.77(d，2H)，5.13(dq，J＝16.9，1.3Hz，1H)，5.24(dq，J＝10.5，1.4Hz，2H)，5.94-6.07(m，1H)，7.11(d，1H)，7.23(q，J＝1.4Hz，1H)，7.43(dd，1H)，7.68(d，1H)；MS(ESI+)m/z 323(M+H)+。
实施例232C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例232B根据实施例227C的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.90(s，3H)，2.28(s，3H)，2.87(dd，1H)，3.11(dd，1H)，4.23(d，2H)，4.94(m，1H)，7.11(d，1H)，7.25(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.67(d，1H)；MS(ESI+)m/z 380(M+H)+。
实施例233
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2-(乙基氨基)苯甲酰胺
实施例186A(0.15g)和2-乙基氨基苯甲酸(Pellon Syn.Lett.2005，10，1606)(0.1g)根据实施例226的方法进行反应，粗产物用硅胶梯度快速色谱法纯化，用乙酸乙酯:己烷(1:9-1:3)洗脱，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.25(t，3H)，1.70(m，1H)，1.87(m，2H)，2.01(m，1H)，2.20(s，3H)，2.26(s，3H)，3.20(m，2H)，3.62(dd，1H)，3.79(dd，1H)，4.12(dd，1H)，4.28(m，1H)，4.38(dd，1H)，6.55(t，1H)，6.67(d，1H)，7.27(t，1H)，8.22(dd，1H)，8.52(t，1H)；MS(ESI+)m/z 360(M+H)+。
实施例234
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-碘 -2-(甲基氨基)苯甲酰胺
实施例186A(0.15g)和5-碘-2-甲基氨基苯甲酸(0.17g)根据实施例226的方法进行反应，粗产物用硅胶梯度快速色谱法纯化，用乙酸乙酯:己烷(1:19-1:10)洗脱，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.7-1.82(m，1H)，1.84-1.95(m，2H)，1.95-2.08(m，1H)，2.22(s，3H)，2.27(s，3H)，2.84(d，3H)，3.65(dd，1H)，3.82(dd，1H)，4.12(dd，1H)，4.28(m，1H)，4.36(dd，1H)，6.52(d，1H)，7.53(dd，1H)，8.46(d，1H)，8.52(q，1H)；MS(ESI+)m/z 472(M+H)+。
实施例235
5-溴-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-2-甲氧基苯甲酰胺
向3，3-二甲基丁醛(Aldrich)(5mL，39.8mmol)和实施例278A(641.0mg，4.0mmol)的混合物中加入二甲基亚砜(560μL，8mmol)和12N含水HCl(667μL，8mmol)。反应混合物加热到40℃过夜，混合物浓缩，残余物真空干燥2小时。残余物(252mg.0.9mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，向该溶液中加入5-溴-2-甲氧基-苯甲酸(209.0mg，0.9mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐(73mg，0.9mmol)、1-羟基苯并三唑(122.0mg，0.9mmol)和三乙胺(315.0μL，2.3mmol)。混合物在80℃搅拌过夜，冷却到室温。混合物用乙酸乙酯稀释，用1M含水碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。残余物用快速色谱法纯化，用
Figure A200780019853D0140181809QIETU
Intelliflash280TM(SiO2，0-75％在己烷中的乙酸乙酯)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.32(s，9H)，1.58-1.71(m，1H)，1.75-1.86(m，2H)，1.87-2.00(m，1H)，3.64(dd，J＝15，6.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.79-3.83(m，1H)，4.19(d，J＝5.8Hz，2H)，4.23-4.35(m，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.56(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.76(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 453(M)+，455(M+2)+。
实施例236
5-氯-2-(环丙氧基)-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例236A
5-氯-2-(2-氯乙氧基)苯甲酸甲酯
将甲基-5-氯水杨酸甲酯(19.5g，105mmol)、2-氯乙基对甲苯磺酸酯(19.3mL，107mmol)和碳酸钾(28.9g，210mmol)在105mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物温热到50℃，搅拌18小时。混合物冷却到室温，用25mL乙酸乙酯和25mL水稀释。分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，75％在乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 249(M+H)+，266(M+NH4)+。
实施例236B
5-氯-2-(乙烯氧基)苯甲酸
在0℃向在100mL四氢呋喃中的实施例236A(15g，60mmol)中在内部反应温度保持在低于5℃下分批加入叔丁醇钾(8.9g，75.6mmol)。加入完毕后，混合物温热到室温，搅拌18小时。混合物用25mL水和25mL乙酸乙酯稀释，分层。水层用1N含水盐酸酸化到pH7，3次用15mL乙酸乙酯提取。有机提取物(不包括酸化前的最初有机层)合并，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 216(M+NH4)+。
实施例236C
5-氯-2-(乙烯氧基)苯甲酸甲酯
向在30mL N，N-二甲基甲酰胺中的实施例236B(5.1g，26mmol)中加入碳酸钾(10.7g，78mmol)，随后加入CH3I(1.8mL，29mmol)。混合物在室温下搅拌3小时，用20mL水和20mL乙醚稀释。分层，水层两次用10mL乙醚提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，75％在乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+，230(M+NH4)+。
实施例236D
5-氯-2-环丙氧基苯甲酸甲酯
在-5℃向在15mL二氯乙烷中的实施例236C(1.29g，61mmol)中加入氯-碘甲烷(1.4ml，19.4mmol)，用注射泵在1小时内滴加二乙基锌溶液(1M己烷溶液，9.7mL，9.7mmol)。滴加完毕后，使混合物温热到室温，搅拌45分钟。混合物冷却到0℃，用5mL饱和含水NH4Cl和浓NH4OH骤冷。混合物用10mL乙酸乙酯稀释，分层。水层两次用10mL乙酸乙酯提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，75％在乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 227(M+H)+，244(M+NH4)+。
实施例236E
5-氯-2-环丙氧基苯甲酸
在室温下向实施例236D(1.24g，5.5mmol)在10mL乙醇中的溶液中加入5mL 40％含水KOH，混合物在室温下搅拌2小时，部分浓缩以除去乙醇。含水残余物3次用10mL CH2Cl2提取，水层用10％含水盐酸酸化至约pH1，随后3次用10mL CH2Cl2提取。合并的有机提取物(来自两个提取过程)用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+，230(M+NH4)+。
实施例236F
5-氯-2-(环丙氧基)-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基] -1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
将实施例236E(0.30g，1.4mmol)和1，1’-羰基联咪唑(0.27g，1.7mmol)在10mL乙酸乙酯中的混合物在室温下搅拌4小时，加入在2mL乙酸乙酯和2mL四氢呋喃中的实施例208B(0.28g，1.4mmol)，混合物温热到回流16小时。混合物冷却至室温，用10mL水和5mL 5％含水盐酸骤冷，用10mL乙酸乙酯稀释。分层，水层两次用5mL乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，40％在乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 0.76-0.82(m，2H)，1.63-1.77(m，1H)，1.84-1.96(m，2H)，2.01-2.14(m，1H)，2.33(d，J＝1.4Hz，3H)，3.69-3.93(m，4H)，4.18-4.43(m，4H)，7.13(q，J＝1.4Hz，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.74(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)；MS(DOI/NH3)m/z 393(M+H)+.分析计算值C19H21ClN2O3S：C，58.08；H，5.39；N，7.13；实验值：C，57.77；H，5.45；N，7.09。
实施例237
5-氯-N-[(2Z)-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲 氧基苯甲酰胺
实施例237A
3-((1，4-二噁烷-2-基)甲基)-5-甲基噻唑-2(3H)-亚胺
将2-氨基-5-甲基噻唑(0.77g，6.7mmol)和2-碘甲基-1，4-二噁烷(Synchem-OHG，1.5g，6.7mmol)的混合物温热到85℃，搅拌18小时。混合物冷却到室温，粗物质经柱色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯中的甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 215(M+H)+。
实施例237B
5-氯-N-[(2Z)-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2-甲氧基苯甲酰胺
在10mL四氢呋喃中的实施例237A(0.20g，0.93mmol)、三乙胺(0.39mL，2.8mmol)和实施例205B(0.93mmol)如实施例208D所述进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 2.33(d，J＝1.4Hz，3H)，3.34(dd，J＝11.5，9.5Hz，1H)，3.50-3.71(m，3H)，3.82(dt，J＝10.5，3.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.99-4.09(m，1H)，4.19-4.36(m，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09(q，J＝1.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.81(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+；分析计算值C17H19ClN2O4S：C，53.33；H，5.00；N，7.32实验值：C，53.51；H，4.93；N，7.29。
实施例238
N-[(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例238A
N-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑(5.0g，32mmol)在50mL四氢呋喃中的溶液中经套管加入三乙胺(13.4μL，96mmol)，随后加入在10mL四氢呋喃中的实施例205B(32mmol)。混合物温热到50℃，搅拌18小时，混合物冷却到室温，用15mL NH4Cl骤冷，用15mL乙酸乙酯稀释。分层，水层3次用10mL乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。残余物用乙酸乙酯洗涤，残余固体是纯标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 325(M+H)+。
实施例238B
N-[(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例238A(1.1g，3.2mmol)、实施例208A(1.0g，3.9mmol)、四丁基碘化铵(0.36g，0.98mmol)和叔丁醇钾(0.58g，4.9mmol)在12mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物温热到65℃，搅拌16小时。混合物冷却到室温，用10mL NH4Cl骤冷，用10ml乙酸乙酯稀释。分层，水层两次用10mL乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，30％在乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.73-1.87(m，1H)，1.89-2.05(m，2H)，2.09-2.22(m，1H)，2.52(s，3H)，2.79(s，3H)，3.69-3.78(m，1H)，3.85-3.94(m，1H)，3.88(s，3H)，4.21-4.31(m，1H)，4.38-4.49(m，1H)，4.59(dd，J＝13.9，3.1Hz，1H)，7.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.94(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 409(M+H)+；分析计算值C19H21ClN2O4S 0.12H2O：C，55.52；H，5.21；N，6.81；实验值：C，55.83；H，5.21；N，6.41。
实施例239
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲 基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
在-78℃向在5mL四氢呋喃中的实施例238B(0.11g，0.27mmol)中在5分钟内滴加甲基锂溶液(1.6M乙醚溶液，0.50mL，0.81mmol)。混合物在-78℃搅拌1小时，缓慢温热到室温，搅拌18小时。混合物用5mLNH4Cl骤冷，用5mL乙酸乙酯稀释。分层，水层两次用5mL乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠，过滤和减压浓缩。经柱色谱法纯化(SiO2，20％在乙酸乙酯中的己烷)得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.26(无，1H)，1.61(s，6H)，1.73-1.85(m，1H)，1.88-2.01(m，2H)，2.05-2.19(m，1H)，2.52(s，3H)，3.69-3.78(m，1H)，3.85(s，3H)，3.87-3.93(m，1H)，4.02-4.19(m，2H)，4.36-4.45(m，1H)，450(dd，J＝13.9，3.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.83(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z425(M+H)+；分析计算值C20H25ClN2O4S 0.1H2O：C，56.29；H，5.95；N，6.56实验值：C，55.95；H，5.87；N，6.47。
实施例240
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
实施例240A
5-叔丁基噻唑-2-胺
向在200mL环己烷中的3，3-二甲基丁醛(10g，99.8mmol)溶液中加入吡咯烷(8.7mL，0.11mol)，随后加入对甲苯磺酸单水合物(0.95g，5.0mmol)。反应烧瓶配备Dean-Stark捕集器，混合物温热至回流，搅拌3小时。混合物冷却到室温，过滤和减压浓缩。残余物溶解在75mL甲醇中，加入硫(3.2g，99.8mmol)，混合物冷却到0℃。分批10分钟加入氨腈(4.2g，99.8mmol)。反应混合物温热到室温，搅拌18小时。反应混合物减压浓缩，残余物用柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯，随后10％甲醇/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3 +)m/z 157(M+H)+。
实施例240B
(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
向(R)-四氢糠基醇(Lancaster，1.0g，9.8mmol)在5mL CH2Cl2和5mL吡啶中的溶液中在15分钟内分批加入对甲苯磺酰氯(2.8g，14.7mmol)，混合物在室温下搅拌3小时，用5mL饱和含水碳酸氢钠骤冷。分层，水层3次用5mL CH2Cl2提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 257(M+H)+，274(M+NH4)+。
实施例240C
(R)-5-叔丁基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺4-甲基苯磺酸酯
将实施例240A(9.8g，62.7mmol)、实施例240B(23.5g，91.7mmol)和四丁基碘化铵(11.6g，31.4mmol)在35mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物温热到85℃，搅拌72小时。混合物用50mL CH2Cl2稀释，分层，有机层用15mL饱和含水碳酸氢钠洗涤，合并的水层3次用10mL CH2Cl2提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，10％在乙酸乙酯的甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 241(M+H)+。
实施例240D
5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氯
将2-甲氧基-5-氯苯甲酸(6.9g，37mmol)在15mL SOCl2中的溶液温热到回流，搅拌2小时。将混合物冷却到室温，减压浓缩。粗物质用5mL甲苯稀释，减压浓缩。甲苯稀释和浓缩过程再重复2次得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 3.82(s，3H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.61(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例240E
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例240C(13.9g，34mmol)在120mL四氢呋喃中的溶液中在室温下经套管加入三乙胺(19mL，135mmol)，随后加入在30mL四氢呋喃中的实施例240D(7.6g，37mmol)。混合物温热到60℃，搅拌3小时，用30mL饱和含水NH4Cl骤冷，用50mL乙酸乙酯稀释。分层，水层3次用5mL乙酸乙酯提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经快速柱色谱法(SiO2，50％己烷:乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.35(s，9H)，1.64-1.92(m，3H)，2.00-2.14(m，1H)，3.72-3.88(m，2H)，3.90(s，3H)，4.19-4.34(m，2H)，4.40(dd，J＝12.9，2.4Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.95(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 409(M+H)+；分析计算值C20H25ClN2O3S：C，58.74；H，6.16；N，6.85实验值：C，58.74；H，6.27；N，6.81。
实施例241
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
实施例241A
3-((1，3-二氧戊环-2-基)甲基)-5-叔丁基噻唑-2(3H)-亚胺
将实施例240A(0.17g，1.1mmol)和2-溴甲基-1，3-二氧戊环(0.21g，1.2mmol)的混合物温热到85℃，搅拌18小时。混合物冷却到室温，粗物质经快速柱色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯中的甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 243(M+H)+。
实施例241B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
在2mL四氢呋喃和0.5mLN，N-二甲基甲酰胺中的实施例241A(64mg，0.26mmol)、三乙胺(0.11mL，0.79mmol)和实施例205B(0.26mmol)如实施例208D进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.38(s，9H)，3.86(s，3H)，3.88-3.98(m，4H)，4.42(d，J＝4.1Hz，2H)，5.29(dd，J＝4.1Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.40(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.87(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 411(M+H)+.分析计算值C19H23ClN2O4S：C，55.54；H，5.64；N，6.82；实验值：C，55.43；H，5.60；N，6.62。
实施例242
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2- 甲氧基苯甲酰胺
实施例242A
5-氯-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
2-氨基-5-氯噻唑盐酸盐(1.0g，5.9mmol)、5-氯-2-甲氧基苯甲酸(1.3g，7.0mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(Chem-ImpexInternational，2.2g，12mmol)、1-羟基苯并三唑(0.95g，7.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.14g，1.2mmol)在6mL吡啶中的混合物在室温下搅拌72小时。减压浓缩反应混合物，加入10mL水，得到的固体通过过滤分离，用5mL水洗涤，用5mL乙酸乙酯洗涤两次，干燥得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 303(M+H)+。
实施例242B
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2-甲氧基苯甲酰胺
在0℃向在4mLN，N-二甲基甲酰胺中的NaH(40mg，60％分散液，1.0mmol)浆液中加入实施例242A(0.20g，0.66mmol)，混合物温热到室温，搅拌1小时。将混合物冷却到0℃，加入实施例208A(0.19g，0.73mmol)。混合物温热到80℃，搅拌24小时，冷却到室温。反应混合物用冰和5mL饱和含水NH4Cl骤冷，用5mL乙酸乙酯稀释。分层，水层3次用5mL乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经快速柱色谱法(SiO2，50％己烷:乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.65-1.80(m，1H)，1.85-1.97(m，2H)，2.02-2.18(m，1H)，3.72-3.82(m，1H)，3.84-3.94(m，1H)，3.87(s，3H)，4.21-4.38(m，2H)，4.40-4.48(m，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，743(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.90(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 387(M+H)+分析计算值C16H16Cl2N2O3S：C，49.62；H，4.16；N，7.23；实验值：C，50.49；H，4.03；N，6.70。
实施例243
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2-甲氧基苯甲酰胺
在4mL四氢呋喃和1mLN，N-二甲基甲酰胺中的实施例242A(0.20g，0.66mmol)、实施例203A(0.20，0.73mmol)和NaH(40mg，1mmol)如实施例242B进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.36-1.52(m，2H)，1.53-1.61(m，2H)，2.19-2.38(m，1H)，3.40(dt，J＝11.7，2.4Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.92-4.00(m，2H)，4.19(d，J＝7.1Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.91(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 401(M+H)+。
实施例244
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例244A
N-(5-叔丁基噻唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例202A(0.94g，6.0mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入实施例205B(1.23g，6.0mmol)、三乙胺(2.4mL，18mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7.5mg，0.06mmol)。反应混合物在60℃搅拌14小时，随后冷却到室温，用饱和含水碳酸氢钠(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3 x 30mL)提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠，过滤和减压浓缩。残余物经柱色谱法
Figure A200780019853D0140181809QIETU
Intelliflash 280TM(SiO2，0-100％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 325(M+H)+。
实施例244B
N-[(2Z)-3-烯丙基-5-叔丁基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
在0℃向实施例244A(410mg，1.3mmol)在5mL四氢呋喃：N，N-二甲基甲酰胺(4/1)中的溶液中加入叔丁醇钾(230mg，1.9mmol)，反应混合物搅拌1小时，随后加入烯丙基溴(0.16mL，1.9mmol)。混合物温热到65℃，搅拌过夜。混合物冷却到室温，浓缩，用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。经色谱法(20-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到标题化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ ppm 1.34(s，9H)，3.90(s，3H)，4.78-4.85(m，3H)，5.22-5.36(m，2H)，5.90-6.09(m，J＝17.0，10.17Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，8.00(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+。
实施例244C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例244B根据实施例227C的方法进行反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H)+。
实施例245
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2- 二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酰胺
向实施例240C的产物(300mg，0.94mmol)和2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸(180mg，1.0mmol)在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(190mg，1.4mmol)、三乙胺(0.30mL，2.1mmol)和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳化二亚胺盐酸盐(260mg，1.4mmol)。混合物温热到65℃，搅拌过夜。混合物冷却到室温，用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤。有机提取物干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.34(s，9H)，1.57(s，6H)，1.72-1.84(m，1H)，1.83-1.94(m，1H)，2.00-2.12(m，2H)，2.55(s，2H)，3.73-3.88(m，2H)，4.10-4.27(m，2H)，4.39(dd，J＝13.7，2.8Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.91(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+。
实施例246
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
向4:1四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的实施例244A(1.0g，3.1mmol)的溶液中加入叔丁醇钾(Aldrich，0.42g，3.7mmol)和4-(碘甲基)四氢-2H-吡喃(Maybridge，0.97g，4.3mmol)。反应混合物在80℃搅拌16小时，冷却到室温，用饱和含水碳酸氢钠(20mL)骤冷，用乙酸乙酯(3 x 20mL)稀释。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。残余物用
Figure A200780019853D0140181809QIETU
 Intelliflash 280TM柱色谱法(SiO2，0-100％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.21-1.51(m，4H)，1.32(s，9H)，2.06-2.35(m，1H)，3.20-3.30(m，2H)，3.79(s，3H)，3.80-3.91(m，J＝9.3，2.2，2.0Hz，2H)，4.06(d，J＝7.1Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.45(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 423(M+H)+；分析计算值C21H27ClN2O3S：C，59.63；H，6.43；N，6.62实验值：C，59.66；H，6.36；N，6.56。
实施例247
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并 噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例247A
5-氯-2-甲氧基-N-(4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺
商业获得的4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺(Aldrich)和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)用实施例58中所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 323(M+H)+。
实施例247B
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并 噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例203A和实施例247A用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H TMMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.25-1.55(m，4H)，1.69-1.94(m，4H)，2.07-2.30(m，1H)，2.52-2.59(m，2H)，2.58-2.66(m，2H)，3.18-3.30(m，2H)，3.80(s，3H)，3.81-3.89(m，2H)，4.03(d，J＝7.1Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.69(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 421(M+H)+。
实施例248
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并 [3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例248A
4-溴-2，2，5，5-四甲基二氢呋喃-3(2H)-酮
向商业获得的2，2，5，5-四甲基二氢呋喃-3(2H)-酮(Aldrich，10.0g，0.07mol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中在室温下滴加溴(Aldrich，3.6mL，0.07mol)，反应混合物搅拌2小时，期间反应混合物变成透明。随后反应混合物冷却到0℃，用少量碳酸氢钠粉末骤冷，过滤和减压浓缩得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.26(s，3H)，1.27(s，3H)，1.30(s，3H)，1.39(s，3H)，5.22(s，1H)。
实施例248B
4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2-胺
向实施例248A(10.0g，0.045mol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入硫脲(3.8g，0.05mol)和三乙胺(6.3mL，0.045mol)。反应混合物回流加热过夜，随后冷却并减压浓缩。残余物用水(25mL)稀释，用乙酸乙酯(3 x 50mL)提取，合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。残余物经柱色谱法(SiO2，0-5％在CH2Cl2中的甲醇)纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 199(M+H)+。
实施例248C
5-氯-2-甲氧基-N-(4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d] 噻唑-2-基)苯甲酰胺
实施例248B和实施例205B用实施例244A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 367(M+H)+。
实施例248D
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并 [3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例248C和商业获得的2-溴乙基甲基醚(Aldrich)用实施例246所述方法进行反应得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.48(s，6H)，1.55(s，6H)，3.25(s，3H)，3.71-3.90(m，2H)，3.81(s，3H)，4.20(t，J＝？5.6Hz，2H)，7.13(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.68(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)+。
实施例249
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基-4-氧代-4，6-二氢呋 喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例249A
6，6-二甲基-4-氧代-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯
在-78℃向二异丙基胺(23.5mL，165mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中滴加丁基锂(103mL，1.6M己烷溶液，165mmol)，溶液在-78℃搅拌30分钟，在-78℃经套管转移到2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-羧酸甲酯(Combi-Blocks，14.2g，55mmol)在四氢呋喃(300mL)中的溶液中。在-78℃搅拌30分钟后，滴加无水丙酮(Acros，16.2mL，220mmol)，反应混合物温热到室温，搅拌过夜。反应混合物用饱和含水NH4Cl溶液(200mL)骤冷，水层用乙酸乙酯(4 x 200mL)提取。合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。残余物经柱色谱法纯化(SiO2，0-100％在己烷中的乙酸乙酯)得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 285(M+H)+。
实施例249B
2-氨基-6，6-二甲基呋喃并[3，4-d]噻唑-4(6H)-酮
向实施例249A(7.4g，26.0mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中在0℃缓慢加入三氟乙酸(20.0mL，260mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时，真空浓缩。残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和含水碳酸氢钠溶液中和。分层，水相用乙酸乙酯(5 x 100mL)提取，将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 185(M+H)+。
实施例249C
2-亚氨基-3-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基-2，3-二氢呋喃并[3，4-d] 噻唑-4(6H)-酮溴化氢
实施例249B和商业获得的2-乙基甲基醚(Aldrich)的混合物在120℃用实施例12A所述的方法进行反应得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 243(H+H)+。
实施例249D
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基-4-氧代-4，6-二氢呋 喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例249BC和实施例205B用实施例244A所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.71(s，6H)，3.26(s，3H)，3.78(t，J＝5.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，4.46(t，J＝5.6Hz，2H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.77(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 411(M+H)+；分析计算值C18H19ClN2O5S：C，52.62；H，4.66；N，6.82；实验值：C，52.72；H，4.49；N，6.90。
实施例250
N-[(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例238A和实施例211A用实施例246所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.49(s，3H)，2.54-2.67(m，1H)，2.74-2.82(m，1H)，2.84(s，3H)，3.93(s，3H)，4.45-4.74(m，4H)，5.30(d，1H)，6.93(d，J＝9.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.97(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 493(M+H)+；分析计算值C18H19ClN2O4S：C，54.75；H，4.85；N，7.09；实验值：C，54.68；H，4.70；N，7.07。
实施例251
5-氯-N-[(2Z)-4，4-二甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃 并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例251A
2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-基)乙酸乙酯
由商业获得的2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯(Aldrich)用JP06345736中所述的方法得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 287(M+H)+。
实施例251B
4-(2-羟基乙基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯
在0℃向实施例251A在四氢呋喃(100mL)中的冷却溶液中加入硼氢化锂(Aldrich，100mL，2M四氢呋喃溶液)，反应混合物回流加热过夜，随后冷却到0℃，用水骤冷，用乙酸乙酯(3 x 100mL)提取。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。残余物用柱色谱法(SiO2，0-5％在CH2Cl2中的甲醇)纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 245(M+H)+。
实施例251C
4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯
向实施例251B(6.3g，27.4mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入商业获得的3，4-二氢-2H-吡喃(Aldrich，21g，250mmol)和吡啶对甲苯磺酸鎓(Aldrich，3.5g，14.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用CH2Cl2稀释，用水洗涤，过滤和浓缩。残余物用柱色谱法(SiO2，0-100％在己烷中的乙酸乙酯)纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 329(M+H)+。
实施例251D
5-(2-羟基丙-2-基)4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)噻唑-2- 基氨基甲酸叔丁基酯
实施例251C、二异丙基胺、丁基锂和无水丙酮如实施例249A所述进行反应，得到标题化合物。MS(ESI+)458，m/z 387(M+H)+。
实施例251E
4，4-二甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-胺
向实施例251D(4.6g，11mmol)在四氢呋喃中的溶液中加入浓盐酸HCl(6.9mL)，反应混合物回流加热过夜。混合物用5N NaOH(17mL)碱化，用乙酸乙酯(3 x 50mL)提取。将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。残余物用柱色谱法(SiO2，0-10％在CH2Cl2中的甲醇)纯化得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 185(M+H)+。
实施例251F
5-氯-N-(4，4-二甲基-6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基) -2-甲氧基-苯甲酰胺
实施例251E和实施例205B用实施例244A所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 353(M+H)+。
实施例251G
5-氯-N-[(2Z)-4，4-二甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃 并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例251F和实施例211A用实施例246所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.45(s，3H)，1.46(s，3H)，2.67-2.75(m，2H)，2.74-2.83(m，2H)，3.79(s，3H)，3.90-4.01(m，2H)，4.32-4.44(m，2H)，4.45-4.58(m，2H)，5.06(d，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.62(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 423(M+H)+；分析计算值C20H23ClN2O4S 0.2C4H8O2：C，56.71；H，5.63；N，6.36；实验值：C，56.33；H，5.39；N，6.41。
实施例252
5-氯-N-{(2Z)-4，4-二甲基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，4，6，7-四氢-2H-吡 喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基}-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例251F和实施例208A用实施例246所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.45(s，6H)，1.61-2.04(m，4H)，2.71(t，J＝5.8Hz，2H)，3.56-3.70(m，1H)，3.73-3.84(m，1H)，3.79(s，3H)，3.96(t，J＝5.3Hz，2H)，4.00-4，05(m，1H)，4，20-4.38(m，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7，46(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.66(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+；分析计算值C21H15ClN2O4S：C，57.72；H，5.77；N，6.41；实验值：C，57.58；H，5.86；N，6.33。
实施例253
N-[(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
商业获得的2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(Aldrich)和实施例238A用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.28-1.38(m，1H)，1.41-1.52(m，3H)，1.62-1.71(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)，2.50(s，3H)，2.61-2.84(m，3H)，3.64-3.93(m，3H)，3.83(s，3H)，4.14(dd，J＝14.1，8.6Hz，1H)，4.37(dd，J＝14.2，3.1Hz，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，751(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 423(M+H)+；分析计算值C20H23ClN2O4S：C，56.80；H，5.48；N，6.62；实验值：C，56.53；H，5.27；N，6.55。
实施例254
N-[(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例225A和实施例238A用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.47(s，6H)，1.52(s，6H)，3.72(s，3H)，5.35(s，2H)，7.07(d，3H)，7.32(d，1H)，7.37(d，J＝2.71Hz，1H)，7.40-7.50(m，J＝8.81Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 423(M+H)+；分析计算值C20H23ClN2O4S0.2H2O：C，56.32；H，5.53；N，6.57；实验值：C，56.19；H，5.50；N，6.62。
实施例255
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
在-78℃向甲基锂溶液(Aldrich，1.6M乙醚溶液，0.41mL，0.66mmol)中缓慢加入实施例253(0.14g，0.33mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液，反应混合物在-78℃搅拌30分钟，使其缓慢达到室温。反应混合物用水(6mL)骤冷，用乙酸乙酯(2 x 10mL)提取，合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。残余物用
Figure A200780019853D0140181809QIETU
 Intelliflash 280TM柱色谱法(SiO2，0-5％在CH2Cl2中的甲醇)纯化，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.21-1.36(m，1H)，1.41-1.48(m，3H)，1.49(s，3H)，1.50(s，3H)，1.57-1.67(m，1H)，1.74-1.85(m，1H)，2.42(s，3H)，3.68-3.89(m，3H)，3.79(s，3H)，3.92-4.09(m，1H)，4.17-4.38(m，1H)，5.60(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.68(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 439(M+H)+；分析计算值C21H27ClN2O4S：C，57.46；H，6.20；N，6.38；实验值：C，57.44；H，5.88；N，6.06。
实施例256
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[2，2，2-三氟 -1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例256A
2-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)-1，1，13，3，3-六氟丙-2-醇
由商业获得的4-甲基噻唑-2-胺(Aldrich)和六氟丙酮三水合物(Aldrich)用European Journal of Organic Chemistry，(21)，4286-4291；2003中描述的方法制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 281(M+H)+。
实施例256B
5-氯-N-(5-(1，1，13，3，3-六氟-2-羟基丙-2-其)-4-甲基噻唑-2-基) -2-甲氧基苯甲酰胺
商业获得的5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)和实施例256A用实施例58中所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 449(M+H)+。
实施例256C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[2，2，2-三氟 -1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例256B和实施例208A用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.62-1.76(m，1H)，1.78-1.93(m，2H)，1.93-2.09(m，1H)，2.57(s，3H)，3.57-3.70(m，1H)，3.74-3.88(m，1H)，3.80(s，3H)，4.12-4.26(m，1H)，4.39(d，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.74(d，J＝2.7Hz，1H)，9.34(s，1H)；MS(ESI+)m/z 533(M+H)+。
实施例257
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例254和商业获得的甲基锂(Aldrich，1.6M乙醚溶液)用实施例255中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.32-1.48(m，2H)，1.51(s，6H)，1.57-1.80(m，2H)，2.02-2.23(m，1H)，2.41(s，3H)，3.19-3.28(m，1H)，3.35-3.43(m，1H)，3.55-3.73(m，2H)，3.79(s，3H)，3.95-4.29(m，2H)，5.60(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.67(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 439(M+H)+；分析计算值C21H27ClN2O4S：C，57.46；H，6.20；N，6.38；实.验值：C，57.14；H，6.23；N，6.53。
实施例258
5-氯-N-[(2Z)-3-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-5-(1-羟基-1- 甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例258A
5-氯-N-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例238A和甲基锂(Aldrich，16M乙醚溶液)用实施例255中所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 341(M+H)+。
实施例258B
5-氯-N-[(2Z)-3-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-5-(1-羟基-1- 甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例258A和商业获得的(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(Aldrich)用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.25(s，3H)，1.31(s，3H)，1.50(s，6H)，2.45(s，3H)，3.78(s，3H)，3.84(dd，J＝8.8，6.1Hz，1H)，4.04(dd，J＝8.5，6.4Hz，1H)，4.18-4.29(m，1H)，4.32-4.42(m，1H)，4.46-4.58(m，1H)，5.63(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 455(M+H)+；分析计算值C21H27ClN2O5S：C，55.44；H，5.98；N，6.16；实验值：C，55.34；H，5.79；N，6.21。
实施例259
5-氯-N-[(2Z)-6，6-二甲基-4-氧代-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-4，6-二氢呋 喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例259A
5-氯-N-(6，6-二甲基-4-氧代-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2-基) -2-甲氧基苯甲酰胺
实施例249B、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶和实施例205B实施例244A所述进行反应，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 353(M+H)+。
实施例259B
5-氯-N-[(2Z)-6，6-二甲基-4-氧代-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-4，6-二氢呋 喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例259A和实施例208A用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.71(s，6H)，1.73-2.05(m，4H)，3.60-3.69(m，1H)，3.72-3.81(m，1H)，3.82(s，3H)，4.18-4.35(m，2H)，4.35-4.47(m，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.76(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+；分析计算值C20H21ClN2O5S 0.4H2O：C，54.09；H，4.95；N，6.31；实验值：C，53.81；H，4.55；N，5.99。
实施例260
5-氯-N-[(2Z)-3-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-5-(1-羟基-1- 甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例258A和商业获得的(R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(Aldrich)用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.25(s，3H)，1.31(s，3H)，1.50(s，6H)，2.45(s，3H)，3.78(s，3H)，3.84(dd，J＝8.5，6.1Hz，1H)，4.04(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，4.14-4.30(m，1H)，4.32-4.43(m，1H)，4.43-4.63(m，1H)，5.63(s，1H)，7.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 455，(M+H)+；分析计算值C21H27ClN2O5S：C，55.44；H，5.98；N，6.16.实验值：C，55.73；H，6.07；N，6.07。
实施例261
N-[(2Z)-5-乙酰基-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例239A和商业获得的2-(碘甲基)-1，4-二噁烷(Synchem)用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 2.50(s，3H)，2.72(s，3H)，3.33-3.42(m，1H)，3.45-3.56(m，2H)，3.59-3.77(m，2H)，3.78-3.87(m，1H)，3.83(s，3H)，4.00-4.11(m，1H)，4.12-4.25(m，1H)，4.31-4.43(m，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)+；分析计算值C19H21ClN2O5S：C，53.71；H，4.98；N，6.59实验值：C，53.32；H，4.73；N，6.59。
实施例262
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例258A和实施例211A用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.50(s，6H)，2.47(s，3H)，2.59-2.84(m，1H)，3.78(s，3H)，4.25-4.64(m，5H)，5.00-5.19(m，1H)，5.63(s，1H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.60(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 411(M+H)+；分析计算值C19H23ClN2O4S：C，55.54；H，5.64；N，6.82；实验值：C，55.41；H，5.51；N，6.78。
实施例263
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例258A和实施例162A用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.51(s，6H)，1.65-1.82(m，1H)，1.84-2.03(m，1H)，2.43(s，3H)，2.68-2.89(m，1H)，3.48-3.71(m，3H)，3.78(s，3H)，3.80-3.93(m，1H)，4.08-4.34(m，2H)，5.62(s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.65(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)+；分析计算值C20H25ClN2O4S：C，56.53；H，5.93；N，6.59；实验值：C，56.35；H，5.55；N，6.56。
实施例264
5-氯-N-[(2Z)-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例258A和商业获得的2-(碘甲基)-1，4-二噁烷(Synchem)用实施例246所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.93(t，J＝7.46Hz，3H)，1.28-1.38(m，2H)，1.45(s，6H)，1.63-1.78(m，2H)，2.69(t，J＝5.42Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.97(t，J＝5.42Hz，2H)，4.07-4.17(m，2H)，7.11(d，J＝8.81Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.81，2.71Hz，1H)，7.69(d，J＝2.71Hz，1H)；LCMS(ESI+)m/z 441(M+H)+；分析计算值C20H25ClN2O5S：C，54，48；H，5，71；N，6，35；实验值：C，54.54；H，5.38；N，6.43。
实施例265
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-甲 氧基-2-萘甲酰胺
商业获得的3-甲氧基-2-萘甲酸(Aldrich)和实施例240C用实施例240E  中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.32(s，9H)，1.58-1.74(m，1H)，1.75-1.88(m，2H)，1.88-1.97(m，1H)，3.60-3.71(m，1H)，3.74-3.85(m，1H)，3.88(s，3H)，4.15-4.26(m，2H)，4.27-4.41(m，1H)，7.24(s，1H)，7.31-7.43(m，2H)，7.45-7.55(m，1H)，7.86(dd，J＝13.6，8.5Hz，2H)，8.12(s，1H)；MS(ESI+)m/z 425(M+H)+；分析计算值C20H23ClN2O4S 0.2C4H8O2·0.2H2O：C，66.82；H，6.78；N，6.28；实验值：C，66.70；H，6.65；N，6.33。
实施例266
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例244A(0.75g，2.31mmol)在N，N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(1:4，20mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(0.39g，3.46mmol)、四丁基碘化铵(0.09mg，0.23mmol)和商业获得的3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(TCI，0.28g，2.31mmol)。反应混合物在80℃搅拌16小时，冷却，用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和含水碳酸氢钠(20mL)骤冷。水层用乙酸乙酯(2x20mL)提取，合并的有机层用水(1 x 25mL)洗涤。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。残余物用
Figure A200780019853D0140181809QIETU
 Intelliflash280TM柱色谱法(SiO2，0-100％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.24(s，3H)，1.33(s，9H)，3.77(s，3H)，4.19(d，J＝6.1Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.69(d，J＝6.1Hz，2H)，7.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.44(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.58(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 409(M+H)+；分析计算值C20H25ClN2O3S：C，58.74；H，6.16；N，6.85；实验值：C，58.92；H，6.04；N，6.84。
实施例267
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊烷并 [d][1，3]噻唑-2-亚基]苯甲酰胺
实施例267A
5，6-二氢-4H-环戊烷并[d]噻唑-2-胺
2-氯环戊酮(5.0g，40mmol)和硫脲(3.0g，40mmol)的混合物在70℃加热3小时，冷却后，固体用乙醇研制，过滤收集得到标题化合物。MS(ESI)m/z 141(M+H)+。
实施例267B
实施例267A和5-氯-2-甲氧基苯甲酸用实施例223A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 309(M+H)+。
实施例267C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊烷并 [d][1，3]噻唑-2-亚基]苯甲酰胺
在四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(1:2)(10mL)中的实施例267B(150mg，0.49mmol)用NaH(60％)(24mg，0.58mmol)处理。10分钟后加入2-(溴甲基)四氢呋喃(96mg，0.58mmol)，混合物在95℃加热12小时。在冷却到室温后，混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。用色谱法纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.62-1.73(m，1H)，1.79-1.88(m，2H)，1.91-2.02(m，1H)，2.35-2.44(m，2H)，2.77-2.91(m，4H)，3.64(dd，J＝14.7，7.1Hz，1H)，3.74-3.81(m，1H)，3.79(s，3H)，4.00(dd，J＝13.5，8.0Hz，1H)，4.23(dd，J＝13.5，3.7Hz，1H)，4.26-4.33(m，1H)，7.11(d，J＝8.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.68(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 393(M+H)+。
实施例268
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊 烷并[d][1，3]噻唑-2-亚基]苯甲酰胺
实施例267B和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃用实施例267C中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.33(ddd，J＝24.7，11.90，4.3Hz，2H)，1.40-1.54(m，2H)，1.83-1.86(m，1H)，2.15-2.26(m，1H)，2.36-2.45(m，2H)，2.82(dt，J＝20.8，6.7Hz，4H)，3.26(td，J＝11.9，1.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.84(dd，J＝11.6，2.4Hz，2H)，3.99(d，J＝7.3Hz，2H)，7.11(d，J＝8.9Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.70(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 407(M+H)+。
实施例269
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
实施例269A
4，5-二甲基噻唑-2-胺(Aldrich)和2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-羧酸(Chem bridge Building Block Library)的混合物用实施例223A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 269(M+H)+。
实施例269B
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
实施例269A和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃用实施例267C中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm1.11-1.14(m，3H)，1.15-1.18(m，3H)，1.30-1.43(m，4H)，1.43-1.56(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)，2.14-2.18(m，3H)，2.19-2.23(m，3H)，2.55-2.71(m，1H)，3.16-3.26(m，2H)，3.35-3.41(m，1H)，3.60(dd，J＝11.9，2.4Hz，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.79-3.83(m，1H)，3.83-3.87(m，1H)，4.01-4.03(m，1H)，4.03-4.06(m，1H)；MS(ESI)m/z 376(M+H)+。
实施例270
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2- 甲氧基苯甲酰胺
实施例244A和实施例211A的产物用实施例244B中所述的方法进行反应得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.35(s，9H)，2.39-2.56(m，1H)，2.68-2.83(m，1H)，3.86-3.90(s，3H)，4.34-4.38(m，1H)，4.37-4.43(m，1H)，4.55(dd，J＝14.1，5.8Hz，1H)，4.62-4.68(m，1H)，5.15-5.22(m，1H)，6.89(d，J＝8.9Hz，1H)，6.93-6.94(m，1H)，7.31(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.89(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 395(M+H)+。
实施例271
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
实施例244A和2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ ppm1.20-1.34(m，2H)，1.34(s，9H)，1.51-1.55(m，2H)，1.71(dt，J＝12.8，1.8Hz，1H)，1.85-1.92(m，1H)，3.39(td，J＝14.3，11.3，3.4Hz，1H)，3.70-3.77(m，1H)，3.90(s，3H)，3.94-4.00(m，2H)，4..40(dd，J＝14.0，3.0Hz，1H)；6.78(s，1H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.95(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 423(M+H)+。
实施例272
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2- 甲氧基苯甲酰胺
实施例244A和2-(碘甲基)-1，4-二噁烷用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.34(s，9H)，3.32(dd，J＝11.60，10.1Hz，1H)，3.52-3.62(m，1H)，3.68-3.76(m，2H)，3.80(dd，J＝11.0，2.8Hz，1H)，3.85-3.91(m，1H)，3.90(s，3H)，4.00-4.06(m，1H)，4.05(dd，J＝19.5，6.71Hz，1H)，4.33(dd，J＝10.7，3.1Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.92(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 425(M+H)+。
实施例273
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例244A和(R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.34(s，9H)，1.36(s，3H)，1.37(s，3H)，3.76(dd，J＝8.9，6.7Hz，1H)，3.90(s，3H)，4.11(dd，J＝8.9，6.4Hz，1H)，4.31-4.42(m，2H)，4.47-4.53(m，1H)，6.80(s，1H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.9，2.75Hz，1H)，7.90(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI)m/z 439(M+H)+。
实施例274
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例244A和(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯用实施例246所述的方法进行反应得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CD Cl3)δ ppm 1.35(s，9H)，1.36(s，3H)，1.37(s，3H)，3.76(dd，J＝8.9，6.71Hz，1H)，3.90(s，3H)，4.11(dd，J＝8.9，6.4Hz，1H)，4.33-4.43(m，2H)，4.48-4.54(m，1H)，6.81(s，1H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.89(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 439(M+H)+。
实施例275
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺
实施例244A和实施例162A的产物用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.35(s，9H)，1.71-1.79(m，1H)，1.98-2.10(m，1H)，2.90-3.02(m，1H)，3.64(dd，J＝9.15，5.19Hz，1H)，3.76-3.83(m，2H)，3.90(s，3H)，3.95-4.01(m，1H)，4.08(dd，J＝13.43，7.93Hz，1H)，4.24(dd，J＝13.12，7.32Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.91(d，J＝8.85Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.85，3.05Hz，1H)，7.97(d，J＝3.05Hz，1H)；MS(ESI)m/z 409(M+H)+。
实施例276
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
实施例244A和实施例225A的产物用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.34(s，9H)，1.39-1.48(m，1H)，1.56-1.67(m，1H)，1.69-1.77(m，1H)，1.78-1.89(m，1H)，2.23-2.34(m，1H)，3.34(dd，J＝11.0，8.2Hz，1H)，3.53(ddd，J＝9.2，3.1Hz，1H)，3.74-3.85(m，2H)，3.90(s，3H)，4.04-4.16(m，2H)，6.60(s，1H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.9，2.75Hz，1H)，7.98(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 423(M+H)+。
实施例277
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例277A
(S)-(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
(S)-5-(羟基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮、对甲苯磺酰氯和吡啶用实施例162A  中所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 288(M+18)+。
实施例277B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例244A和实施例277A的产物用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.34(s，9H)，2.07-2.20(m，1H)，2.34-2.48(m，2H)，2.49-2.61(m，1H)，3.90(s，3H)，4.39(dd，J＝14.4，6.1Hz，1H)，4.55(dd，J＝14.4，3.1Hz，1H)，4.92-5.01(m，1H)，6.75(s，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.92(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 423(M+H)+。
实施例278
N-[(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺
实施例278A
(R)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)硫脲
向(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(5.0g，49.5mmol)和三乙胺(690μL，49.5mmol)在四氢呋喃(100mL)的0℃溶液中加入二硫化碳(5.65g，74.3mmol)。持续搅拌0.5小时，随后滴加30％过氧化氢(5.6g，49.5mmol)，从而温度保持在低于40℃。反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取。将有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩得到油状物。残余物溶解在四氢呋喃中，用7N氨甲醇溶液(14.3mL，100mmol)处理，过滤收集沉淀，用水洗涤得到标题化合物。
实施例278B
(R)-1-(2-亚氨基-4-甲基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2，3-二氢噻唑-5-基)乙酮
向戊-2，4-二酮(451mg，4.5mmol)和实施例278A(786mg，4.5mmol)的产物在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入二甲基亚砜(0.64mL，9.0mmol)和浓盐酸(0.75mL，9.0mmol)的混合物。反应混合物在40℃加热12小时，在冷却到室温后，混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和含水碳酸氢钠洗涤。将有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 241(M+H)+。
实施例278C
N-[(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺
实施例298B和苯并呋喃-5-羧酸用实施例223A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.73-1.84(m，1H)，1.91-2.03(m，2H)，2.16-2.26(m，1H)，2.50(s，3H)，2.81(s，3H)，3.75(dd，J＝14.12，6.44Hz，1H)，3.90(dd，J＝14.1，7.4Hz，1H)，4.16(dd，J＝13.8，8.0Hz，1H)，4.41-4.51(m，1H)，4.71(dd，J＝13.8，3.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(t，J＝2.2Hz，1H)，8.30(dt，J＝8.6，1.5Hz，1H)，8.57-8.59(m，1H)；MS(ESI)m/z 385(M+H)+。
实施例279
N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺
在四氢呋喃(20mL)中的实施例278C(300mg，0.78mmol)用甲基锂在乙醚中的溶液(1.56mL，1.56mmol)在-78℃处理，反应混合物在-78℃搅拌4小时，用饱和含水NH4Cl骤冷，温热到室温，用乙酸乙酯提取。将有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。用逆相HPLC纯化得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.65(s，3H)，1.67(s，3H)，1.74-1.84(m，1H)，1.89-2.00(m，2H)，1.99-2.02(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，2.55(s，3H)，3.76(dd，J＝14.3，7.6Hz，1H)，3.90(dd，J＝15.0，6.7Hz，1H)，4.06(dd，J＝13.7，7.3Hz，1H)，4.40-4.49(m，1H)，4.64(dd，J＝14.0，3.7Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.1，0.9Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(d，J＝2.1Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，8.57(d，J＝1.5Hz，1H)；MS(ESI)m/z 401(M+H)+。
实施例280
N-[(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
实施例280A
N-((2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-(((2R)-四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚 基)-5-氯-2-氟苯甲酰胺
实施例278B和5-氯-2-氟苯甲酸用实施例223A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 397(M+H)+。
实施例280B
N-[(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
向实施例280A的产物(360mg，0.91mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入2，2，2-三氟乙醇(227mg，2.27mmol)和叔丁醇钾在四氢呋喃中的1.0M溶液(2.27mL，2.27mmol)。反应混合物在室温下搅拌24小时，混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。用逆相HPLC纯化得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.64-1.75(m，1H)，1.90-2.00(m，2H)，2.10-2.20(m，1H)，2.51(s，3H)，2.80(s，3H)，3.73(dd，J＝15.9，7.3Hz，1H)，3.88(dd，J＝15.3，6.7Hz，1H)，4.07(dd，J＝13.7，8.2Hz，1H)，4.33-4.41(m，1H)，4.47(dd，J＝16.8，8.2Hz，2H)，4.62(dd，J＝13.7，2.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，8.02(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 477(M+H)+。
实施例281
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例281A
己-5-烯-2-醇
己-5-烯-2-酮(10g，102mmol)在乙醚(60mL)中的溶液用氢化锂铝(4.0g，110mmol)处理，混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用饱和含水NH4Cl骤冷，用乙醚提取，将有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩得到标题化合物。
实施例281B
2-(溴甲基)-5-甲基四氢呋喃
实施例281A的产物(6.9g，69mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(14.7，83mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌48小时，倾入水中，用CH2Cl2提取。将有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩得到标题化合物。MS(ESI)m/z 179(M+H)+。
实施例281C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例244A和实施例281B的产物用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.22(d，J＝6.1Hz，3H)，1.33-1.37(m，9H)，1.46-1.54(m，2H)，1.67-1.76(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，3.90(s，3H)，4.01-4.08(m，1H)，4.29-4.34(m，2H)，4.39-4.46(m，1H)，6.89-6.90(m，1H)，6.90-6.91(m，1H)，7.32(dd，J＝8.5，3.1Hz，1H)，7.94(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 423(M+H)+。
实施例282
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例282A
2-甲基己-5-烯-2-醇
己-5-烯-2-酮(10g，102mmol)在乙醚(200mL)中的0℃溶液通过在20分钟内滴加甲基碘化镁在乙醚中的3.0M溶液(102mL，306mmol)处理。反应混合物逐渐温热到室温，搅拌1小时，用水骤冷，用C盐过滤(乙醚洗涤)。滤液浓缩，得到的残余物经蒸馏(27-30℃，5mmHg)得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.23(s，6H)，1.54-1.62(m，2H)，2.11-2.19(m，2H)，4.96(dq，J＝11.29，1.83，1.22Hz，1H)，5.05(dq，J＝17.39，1.53Hz，1H)，5.80-5.91(m，1H)。
实施例282B
5-(溴甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃
实施例282A的产物用实施例281B中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.23(s，3H)，1.29(s，3H)，1.73-1.82(m，2H)，1.81-1.91(m，1H)，2.10-2.22(m，1H)，3.32(dd，J＝10.13，7.06Hz，1H)，3.43(dd，J＝9.82，4.60Hz，1H)，4.16-4.27(m，1H)。
实施例282C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例244A和实施例282B的产物用实施例246中所述的方法进行反应得到标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.13(s，3H)，1.17(s，3H)，1.31(s，9H)，1.54-1.62(m，1H)，1.64-1.72(m，1H)，1.72-1.80(m，1H)，1.93-2.04(m，1H)，3.78(s，3H)，4.12(dd，J＝15.34，6.75Hz，1H)，4.29-4.39(m，2H)，7.10(d，J＝8.59Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.44(dd，J＝8.59，2.76Hz，1H)，7.64(d，J＝2.76Hz，1H)；MS(ESI)m/z 437(M+H)+。
实施例283
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺
实施例283A
实施例240C和5-氯-2-氟苯甲酸用实施例223A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 397(M+H)+。
实施例283B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺
实施例283A和2-甲氧基乙醇用实施例280B中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.36(s，9H)，1.62-1.71(m，1H)，1.74-1.83(m，1H)，1.84-1.93(m，1H)，2.02-2.11(m，1H)，3.42(s，3H)，3.77(m，3H)，3.84(dd，J＝15.0，6.71Hz，1H)，4.21(t，J＝5.2Hz，2H)，4.22-4.31(m，2H)，4.43(dd，J＝10.4Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，7.89(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 477(M+H)+。
实施例284
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-6-氯 喹啉-8-甲酰胺
实施例240和6-氯喹啉-8-羧酸用实施例223A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 1.38(s，9H)，1.63-1.74(m，1H)，1.74-1.83(m，1H)，1.82-1.93(m，1H)，1.98-2.08(m，1H)，3.72-3.88(m，2H)，4.18-4.30(m，2H)，4.40(dd，J＝13.2，2.5Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.40(dd，J＝8.3，4.0Hz，1H)，7.82(d，J＝2.5Hz，1H)，7.99(d，J＝2.2Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.3，1.84Hz，1H)，9.02(dd，J＝4.3，1.84Hz，1H)；MS(ESI)m/z 430(M+H)+。
实施例285
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(1-甲基环丙基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲 基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例285A
2-(2-氨基噻唑-5-基)丙-2-醇
向噻唑-2-胺(7.0g，69.9mmol)在四氢呋喃(200mL)中的-78℃溶液中加入丁基锂在己烷中的10.0M溶液(14mL，140mmol)，混合物在-78℃搅拌1小时，滴加氯三甲基硅烷(15.2g，140mmol)。使混合物温热到-40℃，冷却到-78℃，加入丁基锂在己烷中的10.0M溶液(7.0，70mmol)。10分钟后，加入丙-2-酮(8.12g，140mmol)，混合物搅拌12小时。混合物用饱和含水NH4Cl骤冷，用乙醚提取。将有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。残余物用
Figure A200780019853D0140181809QIETU
 Intelliflash280TM柱色谱法(SiO2，0-100％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.61(s，6H)，5.04-5.19(brs，2H)，6.89(s，1H)；MS(ESI)m/z 159(M+H)+。
实施例285B
(R)-5-(丙-1-烯-2-基)-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
实施例285A和实施例208A的产物用实施例240C中所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 225(M+H)+。
实施例285C
(R，Z)-5-氯-2-甲氧基-N-(5-(丙-1-烯-2-基)-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噻唑 -2(3H)-亚基)苯甲酰胺
实施例285B和实施例205B的产物用实施例223A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 393(M+H)+。
实施例285D
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(1-甲基环丙基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲 基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
在小瓶中加入1mL CH2Cl2和1，2-二甲氧基乙烷(110mg，1.22mmol)，将溶液冷却到-10℃，加入二乙基锌(151mg，1.22mmol)。向混合物滴加二碘甲烷(654mg，2.44mmol)，滴加完毕后，得到的透明溶液在-10℃搅拌10分钟，加入实施例285C的溶液(80mg，0.204mmol)。使混合物温热到室温，搅拌16小时，浓缩。在Waters Symmetry C8柱(25mm x 100mm，7μm粒径)上通过逆相制备性HPLC纯化，用10％-100％乙腈:0.1％含水三氟乙酸梯度8分钟(10分钟运行时间)，流量40mL/min，得到实施例285D的标题化合物和实施例286的标题化合物。实施例285D的描述：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm 0.97-1.02(m，2H)，1.02-1.08(m，2H)，1.50(s，3H)，1.62-1.72(m，1H)，1.82-1.91(m，1H)，1.93-2.04(m，1H)，2.21-2.31(m，1H)，3.72-3.86(m，2H)，4.04(s，3H)，4.29-4.39(m，1H)，4.48-4.61(m，1H)，4.80-4.93(m，1H)，7.02(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.53-7.55(m，1H)，8.04(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 407(M+H)+。
实施例286
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-3-碘-1-甲基丙基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲 基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
参见实施例285D实验细节：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.61(d，J＝1.53Hz，3H)，1.63-1.72(m，1H)，1.79-1.96(m，2H)，2.03-2.14(m，2H)，2.40-2.47(m，2H)，3.02-3.11(m，1H)，3.19(dd，J＝17.4，9.2Hz，1H)，3.78(dd，J＝15.0，7.0Hz，1H)，3.83-3.89(m，1H)，3.91(s，3H)，4.15-4.22(m，1H)，4.25-4.31(m，1H)，6.91(d，J＝8.9Hz，1H)，7.11(d，J＝5.5Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5，3.1Hz，1H)，7.96(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 550(M+H)+。
实施例287
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]苯甲酰胺
实施例283A的产物和(1-甲基环丙基)甲醇用实施例280B中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 0.36(t，J＝4.8Hz，2H)，0.55(t，J＝4.6Hz，2H)，1.22(s，3H)，1.36(s，9H)，1.61-3.70(m，1H)，1.74-1.83(m，1H)，1.83-1.92(m，1H)，2.01-2.10(m，1H)，3.77(dd，J＝14.3，7.6Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.84(dd，J＝15.9，8.2Hz，1H)，4.21(dd，J＝13.4，6.41Hz，1H)，4.23-4.29(m，3H)，4.42(dd，J＝13.4，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝9.5Hz，1H)，6.87-6.88(m，1H)，7.26(dd，J＝7.9，3.7Hz，1H)，7.81(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 463(M+H)+。
实施例288
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-异丙氧基苯甲酰胺
实施例283A和丙-2-醇用实施例280B中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.35(s，9H)，1.35(d，J＝5.8Hz，6H)，1.63-1.71(m，1H)，1.75-1.82(m，1H)，1.83-1.92(m，1H)，2.01-2.10(m，1H)，3.77(dd，J＝14.65，7.32Hz，1H)，3.85(dd，J＝14.7，6.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝13.7，6.4Hz，1H)，4.24-4.30(m，1H)，4.42(dd，J＝13.4，2.8Hz，1H)，4.49-4.57(m，1H)，6.86(s，1H)，6.89(d，J＝8.9Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.84(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 437(M+H)+。
实施例289
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-乙氧基苯甲酰胺
实施例283A和乙醇用实施例280B中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.35(s，9H)，1.44(t，J＝7.02Hz，3H)，1.62-1.73(m，1H)，1.75-1.83(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，3.77(dd，J＝13.7，7.6Hz，1H)，3.84(dd，J＝14.7，6.7Hz，1H)，4.13(dd，J＝14.0，7.2Hz，2H)，4.22(dd，J＝13.4，6.0Hz，1H)，4.25-4.31(m，1H)，4.41(dd，J＝13.4，2.SHz，1H)，6.86(s，1H)，6.89(d，J＝8.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.91(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 423(M+H)+。
实施例290
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酰胺
实施例283A和四氢呋喃-3-醇用实施例280B中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.36(s，9H)，1.61-1.70(m，1H)，1.76-1.83(m，1H)，1.84-1.93(m，1H)，2.03-2.10(m，1H)，2.11-2.25(m，2H)，3.77(dd，J＝14.0，7.3Hz，1H)，3.82-3.91(m，2H)，3.98(dd，J＝15.3，8.5Hz，1H)，4.02(d，J＝3.7Hz，2H)，4.20(ddd，J＝6.4，1.5Hz，1H)，4.23-4.30(m，1H)，4.41(dd，J＝13.7，3.1Hz，1H)，4.88-5.00(m，1H)，6.83(dd，J＝8.9，0.6Hz，1H)，6.88(d，J＝0.9Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.9，2.75Hz，1H)，7.87(t，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI)m/z 423(M+H)+。
实施例291
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺
实施例283的产物(120mg，0.3mmol)、2-甲氧基-N-甲基乙胺(54mg，0.6mmol)和三乙胺(127μl，0.91mmol)在四氢呋喃(1ml)中的混合物在120℃下在微波(CEM)中加热2小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取，将有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和浓缩。在Waters Symmetry C8柱(25mm x 100mm，7μm粒径)上通过逆相制备性HPLC纯化，用10％-100％乙腈:0.1％含水三氟乙酸梯度8分钟(10分钟运行时间)，流量40mL/min，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.36(s，9H)，1.62-1.71(m，1H)，1.78-1.86(m，1H)，1.86-1.93(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，2.89(s，3H)，3.26(s，3H)，3.29(t，J＝6.1Hz，2H)，3.54(t，J＝6.4Hz，2H)，3.78(dd，J＝14.7，7.3Hz，1H)，3.85(dd，J＝15.0，8.2Hz，3H)，4.18(dd，J＝13.7，6.4Hz，1H)，4.23-4.30(m，1H)，4.40(dd，J＝13.7，3.1Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(ESI)m/z 466(M+H)+。
实施例292
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
实施例240C和5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲酸用实施例223A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.36(s，9H)，1.60-1.69(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，1.85-1.93(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)，3.78(dd，J＝13.7，7.3Hz，1H)，3.85(dd，J＝15.0，6.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝13.4，6.4Hz，1H)，4.24-4.30(m，1H)，4.44(dd，J＝13.7，2.8Hz，1H)，6.73(t，J＝6.3Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，8.05(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 445(M+H)+。
实施例293
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
实施例240C和5-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酸用实施例223A中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.36(s，9H)，1.58-1.67(m，1H)，1.75-1.83(m，1H)，1.84-1.93(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，3.77(dd，J＝13.7，6.4Hz，1H)，3.84(dd，J＝15.0，6.7Hz，1H)，4.18(dd，J＝13.7，6.7Hz，1H)，4.22-4.29(m，1H)，4.46(dd，J＝13.7，2.8Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.23(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，8.06(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 463(M+H)+。
实施例294
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
实施例283A和2，2，2-三氟乙醇用实施例280B中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.37(s，9H)，1.60-1.69(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，1.85-1.93(m，1H)，2.02-2.11(m，1H)，3.78(dd，J＝13.7，7.3Hz，1H)，3.85(dd，J＝15.0，7.0Hz，1H)，4.21(dd，J＝13.4，6.4Hz，1H)，4.24-4.29(m，1H)，4.43(dd，J＝11.0，2.8Hz，1H)，4.47(dd，J＝17.1，8.5Hz，2H)，6.91(s，1H)，7.01(d，J＝8.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，7.99(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 477(M+H)+。
实施例295
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯甲酰胺
实施例283A和3-(二甲基氨基)丙-1-醇用实施例280B中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.38(s，9H)，1.62-1.71(m，1H)，1.84-1.91(m，1H)，1.91-1.98(m，1H)，2.09-2.19(m，1H)，2.29-2.36(m，2H)，3.04-3.09(m，J＝4.9Hz，2H)，3.81(dd，J＝13.7，6.4Hz，1H)，3.87(dd，J＝15.0，7.0Hz，1H)，4.25-4.34(m，4H)，4.51(d，J＝12.8Hz，1H)，6.93(d，J＝9.2Hz，1H)，7.00-7.02(m，1H)，7.44(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，8.20(d，J＝2.8Hz，1H)，10.35-10.51(m，1H)；MS(ESI)m/z 480(M+H)+。
实施例296
5，6-二氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 喹啉-8-甲酰胺
实施例186A(145mg)、5，6-二氯喹啉-8-羧酸(99.65mg)(Bailey J.Heterocycl Chem.1974，11，229)、1-羟基苯并三唑水合物(55mg)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳化二亚胺盐酸盐(79mg)和三乙胺(0.14mL)在四氢呋喃(3mL)中的混合物在振荡器上在70℃加热过夜，冷却，用饱和碳酸氢钠骤冷，用乙酸乙酯(2x)提取。将有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和蒸发溶剂。粗物质在Waters Symmetry C8柱(25mm x 100mm，7μm粒径)上通过逆相制备性HPLC纯化，用10％-100％乙腈:10mM乙酸铵梯度8分钟(10分钟运行时间)，流量40mL/min，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.62-1.75(m，1H)，1.85-1.95(m，2H)，2.0-2.1(m，1H)，2.26(s，3H)，2.30(s，3H)，3.70-3.77(m，1H)，3.83-3.90(m，1H)，3.97(dd，1H)，4.35-4.42(m，1H)，4.55(dd，1H)，7.53(dd，1H)，8.60(dd，1H)，9.07(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z436，438(M+H)+。
实施例297
6-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 喹啉-8-甲酰胺
实施例186A(106mg)、6-氯喹啉-8-羧酸(73mg)(Weyer等，ArzneimForsch 1974，24，269)、1-羟基苯并三唑水合物(47mg)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳化二亚胺盐酸盐(69mg)和三乙胺(0.15mL)在四氢呋喃(2mL)中的混合物在振荡器上在70℃加热过夜，冷却，倾入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯(2x)提取。将有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和蒸发溶剂。将粗物质溶解在温甲醇中，使其冷却过夜。放弃固体沉淀，滤液浓缩至干，用冷甲醇研制，收集得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.56-1.64(m，1H)，1.70-1.95(m，3H)，2.26(s，3H)，2.27(s，3H)，3.57-3.65(m，1H)，3.73-3.80(m，1H)，3.97-4.05(m，1H)，4.24-4.35(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.78(d，1H)，8.15(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.91(dd，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 402(M+H)+。
实施例298
6-氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 喹啉-8-甲酰胺
实施例149A(142mg)、6-氯喹啉-8-羧酸(105mg)(Weyer等，ArzneimForsch 1974，24，269)、1-羟基苯并三唑水合物(67mg)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳化二亚胺盐酸盐(94mg)和三乙胺(0.15mL)在四氢呋喃(3mL)中的混合物在70℃加热24小时，冷却，倾入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯(2x)提取。将有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和蒸发溶剂。粗物质在Waters Symmetry C8柱(25mm x 100mm，7μm粒径)上通过逆相制备性HPLC纯化，用10％-100％乙腈:10mM乙酸铵梯度8分钟(10分钟运行时间)，流量40mL/min，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.65-1.72(m，1H)，1.80-1.95(m，2H)，2.0-2.1(m，1H)，2.34(d，1＝1.4Hz，3M)，3.74-3.90(m，2H)，4.14(dd，1H)，4.2-4.3(m，1H)，4.47(dd，1H)，6.95(q，J＝1.4Hz，1H)，7.42(dd，1H)，7.84(d，1H)，8.03(d，1H)，8.08(dd，1H)，9.04(dd，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 388(M+H)+。
实施例299
5，6-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 喹啉-8-甲酰胺
实施例149A(117mg)、5，6-二氯喹啉-8-羧酸(71mg)、1-羟基苯并三唑水合物(51mg)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳化二亚胺盐酸盐(79mg)和三乙胺(0.15mL)在四氢呋喃中的混合物根据实施例298的方法进行反应和纯化，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.6-1.71(m，1H)，1.78-1.95(m，2H)，2.0-2.1(m，1H)，2.34(d，J＝1.4Hz，3H)，3.72-3.90(m，2H)，4.12(dd，1H)，4.2-4.3(m，1H)，4.46(dd，1H)，6.94(q，I＝1.4Hz，1H)，7.53(dd，1H)，8.60(dd，1H)，9.06(dd，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 422(M+H)+。
实施例300
3-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -2-萘甲酰胺
实施例149A(113mg)、3-甲氧基-2-萘甲酸(Aldrich)(69mg)、1-羟基苯并三唑水合物(50mg)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳化二亚胺盐酸盐(79mg)和三乙胺(0.15mL)在四氢呋喃(2mL)中的混合物在室温下振荡过周末，倾入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯(2x)提取。将有机提取物干燥(硫酸钠)，过滤和蒸发溶剂。粗物质用硅胶快速色谱法纯化用乙酸乙酯:己烷(7:3)洗脱，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.64-1.78(m，1H)，1.80-1.95(m，2H)，2.02-2.15(m，1H)，2.32(d，J＝1.4Hz，3H)，3.74-3.92(m，2H)，4.01(s，3H)，4.2(dd，1H)，4.27-4.35(m，1H)，4.51(d，1H)，6.91(brs，1H)，7.20(s，1H)，7.33(m，1H)，7.46(m，1H)，7.73(d，1H)，7.81(d，1H)，8.42(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+。
实施例301
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(顺)-(3-甲氧基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例301A
顺-3-苄氧基甲基环丁醇甲基醚
在0℃向顺-3-苄氧基甲基环丁醇(Albany Molecular ResearchInstitute，1.0g，5.2mmol)在10mL四氢呋喃中的溶液中加入NaH(0.62g，15.6mmol)，混合物搅拌15分钟，加入碘甲烷(0.49mL，7.8mmol)，混合物温热到室温，搅拌16小时。借助TLC，仍残余部分原料，从而加入附加的NaH(0.21g，5.2mmol)和碘甲烷(0.32mL，5.2mmol)，混合物再搅拌2小时。混合物用10mL NH4Cl骤冷，用10mL乙酸乙酯稀释。分层，水层2次用5mL乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经快速柱色谱法(SiO2，75％乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 207(M+H)+。
实施例301B
(顺-3-甲氧基环丁基)甲醇
将实施例301A(1.05g，5.2mmol)在10mL乙醇中的溶液脱气，烧瓶充入氮气，此过程重复两次。加入Pd/C(0.1g，10wt％)，混合物再次脱气，充入氮气。此过程再重复两次，烧瓶放置在1atm氢气中，使混合物在室温下搅拌72小时。混合物脱气，烧瓶充入氮气，反应混合物过滤，减压浓缩，用柱色谱法(25％乙酸乙酯中的己烷)得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 134(M+NH4)+。
实施例301C
(顺-3-甲氧基环丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯
将在5mLCH2Cl2和5mL吡啶中的实施例301B(0.49g，4.2mmol)和对甲苯磺酰氯(0.80g，4.2mmol)如实施例203A中进行反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 288(M+NH4)+。
实施例301D
5-叔丁基-3-((顺-3-甲氧基环丁基)甲基)噻唑-2(3H)-亚胺
在0.5mL N，N-二甲基甲酰胺中的实施例240A(0.25g，1.6mmol)、实施例301C(0.44g，1.6mmol)和四丁基碘化铵(0.30g，0.81mmol)如实施例240C进行反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 266(M+H)+。
实施例301E
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(顺)-(3-甲氧基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在10mL四氢呋喃中的实施例301D(0.19g，0.75mmol)、三乙胺(0.31mL，2.2mmol)和实施例205B(0.75mmol)如实施例208D进行反应，得到标题化合物(0.105g，0.25mmol，33％收率)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.38(s，9H)，1.71-1.84(m，2H)，2.31-2.47(m，3H)，3.21(s，3H)，3.71-3.83(m，1H)，3.86(s，3H)，4.29(d，J＝6.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.40(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.83(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 423(M+H)+；分析计算值C21H27ClN2O3S：C，59.63；H，6.43；N，6.62；实验值：C，59.66；H，6.28；N，6.44。
实施例302
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(顺)-(3-羟基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5- 氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例302A
(顺-3-(苄氧基甲基)环丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向顺-3-苄氧基甲基环丁醇(Albany Molecular Research Institute，1.0g，5.2mmol)在50mL CH2Cl2中的溶液中加入咪唑(2.7g，39mmol)，随后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.9g，26mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，用10mL饱和含水NH4Cl骤冷。分层，水层3次用5mLCH2Cl2提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，75％乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 307(M+H)+。
实施例302B
(顺-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环丁基)甲醇
将实施例302A(3.7g，12mmol)在20mL乙醇中的溶液脱气，烧瓶充入氮气，此过程再重复两次。加入Pd/C(0.37g，10wt％)，混合物再次脱气，充入氮气。此过程再重复两次，烧瓶放置在1atm氢气中，使混合物在室温下搅拌48小时。混合物脱气，烧瓶充入氮气，反应混合物过滤，减压浓缩，用柱色谱法(50％乙酸乙酯中的己烷)得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 217(M+NH4)+。
实施例302C
(顺-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯
将在7mLCH2Cl2和7mL吡啶中的实施例302B(1.2g，5.5mmol)和对甲苯磺酰氯(1.1g，5.5mmol)如实施例203A中进行反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 371(M+H)+，388(M+NH4)+。
实施例302D
5-叔丁基-3-((顺-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环丁基)甲基) 噻唑-2(3H)-亚胺
在1.5mL N，N-二甲基甲酰胺中的实施例240A(0.72g，4.6mmol)、实施例302C(1.7g，4.6mmol)和四丁基碘化铵(0.85g，2.3mmol)如实施例240C进行反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H)+。
实施例302E
(Z)-N-(5-叔丁基-3-((顺-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环丁基)甲基)噻唑 -2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在10mL四氢呋喃中的实施例302D(0.57g，1.6mmol)、三乙胺(0.67mL，4.8mmol)和实施例205B(1.6mmol)如实施例208D进行反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 523(M+H)+。
实施例302F
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(顺)-(3-羟基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5- 氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向在10mL四氢呋喃中的实施例302E(0.78g，1.5mmol)中在室温下用注射泵在30分钟内滴加四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，1.8mL，1.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩，用柱色谱法(SiO2，50％乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.38(s，9H)，1.70-1.82(m，2H)，2.25-2.42(m，3H)，3.86(s，3H)，4.00-4.10(m，1H)，4.28(d，J＝6.4Hz，2H)，7.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.80(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 409(M+H)+。
实施例303
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[((顺)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例303A
(Z)-N-(5-叔丁基-3-((3-氧代环丁基)甲基)噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基 苯甲酰胺
向在15mLCH2Cl2中的实施例302F(0.57g，1.4mmol)中加入甲基吗啉N-氧化物(0.82g，7.0mmol)，随后加入约0.5g粉末4A分子筛。混合物在室温下搅拌15分钟，冷却到0℃，在5分钟内分批加入四丙基过钌酸铵(49mg，0.14mmol)。混合物在0℃搅拌5分钟，温热到室温，再搅拌90分钟。混合物通过C盐过滤，减压浓缩，用柱色谱法(SiO2，20％乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 407(M+H)+。
实施例303B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[((顺)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在-78℃向在10mL四氢呋喃中的实施例302A(0.21g，0.52mmol)中在5分钟内滴加1.6M甲基锂的乙醚溶液(1.0mL，1.6mmol)。混合物在-78℃搅拌2小时，缓慢温热到室温，搅拌18小时。混合物用5mL饱和含水NH4Cl骤冷，用5mL乙酸乙酯稀释。分层，水相2次用5mL乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，30％乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.32(s，3H)，1.38(s，9H)，1.90-2.00(m，2H)，2.06-2.16(m，2H)，2.35-2.52(m，1H)，3.86(s，3H)，4.30(d，J＝7.1Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.80(d，J＝3.1Hz，1H)，MS(DCI/NH3)m/z 423(M+H)+；分析计算值C21H27ClN2O3S 0.1H2O：C，59.38；H，6.45；N，6.59；实验值：C，59.17；H，6.62；N，6.28。
实施例304
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-[((顺)-3-甲氧基环丁基)甲基]-4-甲 基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例304A
(Z)-N-(5-乙酰基-3-(((顺)-3-甲氧基环丁基)甲基)-4-甲基噻唑-2(3H)-亚 基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例238A(0.57g，1.8mmol)、实施例301C(0.48g，1.8mmol)和叔丁醇钾(0.42g，3.5mmol)如实施例238B所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 423(M+H)+。
实施例304B
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-[((顺)-3-甲氧基环丁基)甲基]-4-甲 基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
在1mL四氢呋喃中的实施例304A(20mg，0.047mmol)和甲基锂(1.6M乙醚溶液，88μL，0.14mmol)用实施例239中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.61(s，6H)，1.80-1.87(m，2H)，2.32-2.43(m，2H)，2.49(s，3H)，3.20-3.24(m，1H)，3.20(s，3H)，3.34-3.41(m，1H)，3.68-3.78(m，1H)，3.86(s，3H)，4.38(d，J＝6.1Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.86(d，J＝2.7Hz，1H)MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+。
实施例305
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
实施例305A
5-叔丁基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)噻唑-2(3H)-亚胺溴化氢
将实施例240A(0.20g，1.3mmol)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.27g，1.4mmol)的混合物温热到85℃，搅拌24小时，混合物冷却到室温，粗固体用乙醇和乙醚研制，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 259(M+H)+。
实施例305B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
在10mL四氢呋喃和1.5mLN，N-二甲基甲酰胺中的实施例305A(0.3g，0.88mmol)、三乙胺(0.49mL，3.5mmol)和实施例205B(0.88mmol)如实施例208D所述进行反应，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm1.38(s，9H)，3.31(s，3H)，3.47-3.52(m，2H)，3.59-3.65(m，2H)，3.87(dd，J＝5.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.42(dd，J＝5.1Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.82(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 427(M+H)+；分析计算值C20H27ClN2O4S：C，56.26；H，6.37；N，6.56；实验值：C，56.06；H，5.50；N，6.43。
实施例306
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例306A
5-叔丁基-3-(3-甲氧基丙基)噻唑-2(3H)-亚胺
将实施例240A(0.20g，1.3mmol)和1-溴-3-甲氧基丙烷(0.22g，1.4mmol)的混合物温热到85℃，搅拌24小时，混合物冷却到室温，减压浓缩，经色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯中的甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)纯化，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 229(M+H)+。
实施例306B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-甲氧基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在10mL四氢呋喃和1mLN，N-二甲基甲酰胺中的实施例306A(0.25g，0.81mmol)、三乙胺(0.34mL，2.4mmol)和实施例205B(0.81mmol)如实施例208D所述进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm1.38(s，9H)，2.05-2.17(m，2H)，3.32(s，3H)，3.41(t，J＝5.9Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.33(t，J＝7.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.40(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.89(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+；分析计算值C19H25ClN2O3S：C，57.49；H，6.35；N，7.06；实验值：C，57.18；H，6.21；N，6.94。
实施例307
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-乙氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基 苯甲酰胺
实施例307A
5-叔丁基-3-(2-乙氧基乙基)噻唑-2(3H)-亚胺
将实施例240A(0.17g，11mmol)和2-(溴乙基)醚(0.20g，1.2mmol)的混合物温热到85℃，搅拌24小时，混合物冷却到室温，减压浓缩，经色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯中的甲醇，随后9:1:0.1 CH2Cl2:甲醇:NH4OH)纯化，得到标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 229(M+H)+。
实施例307B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-乙氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在15mL四氢呋喃中的实施例307A(0.24g，1.05mmol)、三乙胺(0.44mL，3.2mmol)和实施例205B(1.05mmol)如实施例208D所述进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38(s，9H)，3.52(q，J＝6.9Hz，2H)，3.81(t，J＝5.3Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.41(t，J＝5.3Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.83(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+；分析计算值C19H25ClN2O3S：C，57.49；H，6.35；N，7.06；实验值：C，57.34；H，6.04；N，6.94。
实施例308
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺
实施例308A
3-羟基-3-甲基丁基4-甲基苯磺酸酯
在0℃向3-甲基丁烷-1，3-二醇(2.13mL，20mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中在15分钟内滴加在吡啶(10mL)中的对甲苯磺酰氯(3.8g，20mmol)，混合物在室温下搅拌3小时，加入35ml水，混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)提取。合并的有机物用水(2 x 50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，真空(约1mmHg)干燥得到标题化合物。MS(ESI)m/z 276(M+H)+。
实施例308B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺
实施例244A(75mg，0.23mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液先用NaH60％油分散液(9.5mg，0.23mmol)，随后用实施例308A(60mg，0.23mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌18小时，倾入水中，用乙酸乙酯提取。有机层用水(2 x 50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，真空(约1mmHg)干燥，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.17(s，6H)，1.32(s，9H)，1.76-1.91(m，2H)，3.79(s，3H)，4.14-4.31(m，2H)，4.43(s，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.44(dd，J＝9.0，2.9，Hz，1H)，7.76(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI)m/z 411(M+H)+；分析计算值C20H27ClN2O3SC，58.45，H，6.62N，6.82；实验值C，58.30，H，6.51N，6.71。
实施例309
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5- 氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例309A
(Z)-N-(5-叔丁基-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
5-叔丁基-4-甲基噻唑-2(3H)-亚胺(250mg，1.5mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物用三乙胺(0.25mL，1.8mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氯(307mg，1.5mmol)处理。反应混合物在60℃搅拌18小时，随后减压浓缩，残余物用乙酸乙酯和水稀释。有机提取物用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，真空干燥得到标题化合物(490mg，96％收率)。MS(ESI)m/z 339(M+H)+。
实施例309B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(3-羟基-3-甲基丁基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5- 氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例308A和实施例309A用实施例308B中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.19(s，6H)，1.38(s，9H)，1.65-1.81(m，2H)，2.41(s，3H)，3.78(s，3H)，4.17-433(m，2H)，4.49(s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.78(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI)m/z 425(M+H)+；分析计算值C21H29ClN2O3S C，59.35，H，6.88，N，6.55；实验值C，58.83，H，7.13N，6.41。
实施例310
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基 苯甲酰胺
商业获得的2-溴乙基甲基醚(Aldrich)和实施例244A用实施例246的方法进行反应得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.35(s，9H)，3.36(s，3H)，3.68-3.84(m，2H)，3.90(s，3H)，4.36(t，J＝5.1Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.95(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 383(M+H)+；分析计算值C18H23ClN2O3S：C，56.46；H，6.05；N，7.32；实验值：C，56.69；H，6.02；N，7.42。
实施例311
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例311A
(Z)-N-(5-乙酰基-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧 基苯甲酰胺
商业获得的2-溴乙基甲基醚和实施例238A用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 383(M+H)+。
实施例311B
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例311A和商业获得的甲基锂(Aldrich，1.6M乙醚溶液)用实施例255中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.50(s，6H)，2.42(s，3H)，3.25(s，3H)，3.68(t，J＝5.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.30(t，J＝5.4Hz，2H)，5.62(s.1H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(dd，1H)，7.63(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 399(M+H)+；分析计算值C18H23ClN2O4S：C，54.20；H，5.81；N，7.02；实验值：C，54.30；H，5.68；N，6.91。
实施例312
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2- 甲氧基苯甲酰胺
实施例244A和1-溴-2-甲氧基-2-甲基丙烷用实施例246中所述的方法进行反应，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 1.23(s，6H)，1.36(s，9H)，3.22(s，3H)，3.89(s，3H)，4.32(s，2H)，6.89(s，1H)，6.91(s，1H)，7.33(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.92(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 411(M+H)+。
实施例313
N-[(2Z)-3-丁基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯 -2-甲氧基苯甲酰胺
实施例313A
(Z)-N-(5-乙酰基-3-丁基-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例238A(0.40g，1.2mmol)、1-溴丁烷(0.16mL，1.5mmol)和叔丁醇钾(0.22g，1.9mmol)在5mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物温热到65℃，搅拌20小时。混合物冷却到室温，用5mL饱和含水NH4Cl骤冷，用5mL乙酸乙酯稀释。分层，水相2次用5mL乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，40％乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.04(t，J＝7.3Hz，3H)，1.42-1.55(m，2H)，1.77-1.90(m，2H)，2.51(s，3H)，2.76(s，3H)，3.88(s，3H)，4.32-4.41(m，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.99(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 381(M+H)+；分析计算值C18H21ClN2O3S：C，56.76；H，5.56；N，7.35；实验值：C，56.68；H，5.49；N，7.26。
实施例313B
N-[(2Z)-3-丁基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] -5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
在-78℃向在5mL四氢呋喃中的实施例313A(90mg，0.24mmol)中在5分钟内滴加甲基锂溶液(1.6M乙醚溶液，0.44mL，0.71mmol)。混合物在-78℃搅拌4小时，缓慢温热到室温，搅拌12小时。混合物用5mL饱和含水NH4Cl骤冷，用5mL乙酸乙酯稀释。分层，水层2次用3mL饱和含水NH4Cl骤冷，用5mL乙酸乙酯稀释。分层，水相2次用5mL乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，20％乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.02(t，J＝7.3Hz，3H)，1.39-1.54(m，2H)，1.61(s，6H)，1.71-1.84(m，2H)，2.51(s，3H)，3.85(s，3H)，4.23-4.31(m，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.87(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+；分析计算值C19H25ClN2O3S：C，57.49；H，6.35；N，7.06.实验值：C，57.36；H，6.33；N，6.85。
实施例314
(5-氯-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例314A
(Z)-N-(5-乙酰基-3-(环丁基甲基)-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)-5-氯-2-甲氧基 苯甲酰胺
实施例238A产物(0.75g，2.3mmol)、(溴甲基)环丁烷(0.31mL，2.8mmol)和叔丁醇钾(0.41g，3.5mmol)在7mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物温热到65℃，搅拌16小时。混合物冷却到室温，用5mL饱和含水NH4Cl骤冷，用10mL乙酸乙酯稀释。分层，水相2次用7mL乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，40％乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.88-2.15(m，6H)，2.51(s，3H)，2.75(s，3H)，2.83-2.96(m，1H)，3.89(s，3H)，4.46(d，J＝7.5Hz，2H)，7.11(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.99(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+；分析计算值C19H21ClN2O3S：C，58.08；H，5.39；N，7.13；实验值：C，58.06；H，5.20；N，7.06。
实施例314B
(5-氯-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
在-78℃向在5mL四氢呋喃中的实施例314A(0.13g，0.33mmol)中在5分钟内滴加甲基锂溶液(1.6M乙醚溶液，0.62mL，0.99mmol)。混合物在-78℃搅拌1小时，缓慢温热到室温，搅拌16小时。混合物用5mL饱和含水NH4Cl骤冷，用5mL乙酸乙酯稀释。分层，水相2次用5mL乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。经柱色谱法(SiO2，30％乙酸乙酯中的己烷)纯化得到标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 1.61(s，6H)，1.86-2.13(m，6H)，2.49(s，3H)，2.79-2.93(m，1H)，3.86(s，3H)，4.37(d，J＝7.1Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7，39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.87(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 409(M+H)+；分析计算值C20H25ClN2O3S：C，58.74；H，6.16；N，6.85实验值：C，58.70；H，6.12；N，6.74。
体外方法
本文描述的CB1和CB2放射配体结合试验用于确定本发明的化合物相对于CB1受体结合于CB2的选择性。
人CB 2 放射配体结合试验：
生长稳定表达人CB2受体的HEK293细胞直到形成融合单层。简言之，收获细胞，在蛋白酶抑制剂存在下TE缓冲液(50mMTris-HCl、1mMMgCl2和1mM EDTA)用多电子2 x 10秒脉冲均化，随后以45000Xg离心20分钟。最后的膜小球在贮存缓冲液(50mMTris-HCl、1mMMgCl2和1mM EDTA和10％蔗糖)中再均化，在-78℃冷冻直到使用。通过在含有在试验缓冲液(50mM Tris，25mM EDTA、5mMMgCl2和0.5mg/mL脂肪酸，无BSA，pH74)中的([3H]CP-55，940(120Ci/mmol，非选择性CB激动剂，商业上由Tocris获得)的深孔板的孔中加入膜制剂(对人CB2蛋白质浓度5μg/孔)引发饱和度结合反应。在30℃培养90分钟后，通过加入300μl/孔的冷试验缓冲液，停止结合反应，随后通过UniFilter-96 GF/C过滤板(在1mg/mL BSA中预浸泡2小时)快速真空过滤。结合活性在使用Microscint-20的TopCount中计数，饱和实验用0.01-8nM的12个浓度的[3H]CP-55,940进行，竞争实验用0.5nM[3H]CP-55,940和5个浓度(1nM-10μM)的显示配体进行。加入10μM未标记的CP-55,940(Tocris，Ellisville，MO)用于评价非特异结合。
本申请的多数化合物结合于CB2受体，Ki小于约1,000nM，优选小于400nM，更优选小于200nM，最优选小于100nM。
人CB 1 放射配体结合试验
由Peikin Elmer购买HEK293人CB1膜。通过在含有[3H]CP-55,940(120Ci/mmol，Peekin Elmer，Boston，MA)和使总体积达到250μL的足够体积的试验缓冲液(50mMTris，2.5mMEDTA，5mMMgCl2和0.5mg/mL脂肪酸，无BSA，pH7.4)的孔(Scienceware 96-孔Deep Well板，VWR，West Chester，PA)中加入膜(8-12μg/孔)引发结合。培养(30℃，90分钟)后，通过加入300μL/孔冷试验缓冲液停止结合，通过UniFilter-96GF/C过滤板(Perkin Elmer，Boston，MA)(在0.3％PEI中预浸泡至少3小时)快速真空过滤(FilterMate Cell Harvester，Perkin Elmer，Boston，MA)，随后用冷试验缓冲液洗涤5次。结合活性在使用Micro-scint-20的TopCount(均来自Perkin Elmer，Boston，MA)中计数，竞争实验用1nM[3H]CP-55,940和5个浓度(1nM-10μM)的显示配体进行。加入10μM未标记的CP-55,940(Tocris，Ellisville，MO)用于评价非特异结合。测试用于CB1结合的本申请的多数化合物结合CB1受体，Ki 10x-1000x，高于CB2的Ki。这些结果表明，本申请的化合物优先结合于CB2受体，从而是CB2受体的选择性配体。
体内方法
动物
使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g体重，Charles RiverLabora-tories，Portage，MI)。动物处理和实验方案由在Abbott Laboratories的Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)核准。对所有外科方法，动物保持卤代烷麻醉(4％引起，2％保持)状态，在手术前和后，切口位置用10％聚维酮碘溶液消毒。
手术后疼痛的切口模型
手术后疼痛的皮肤切口模型用现有技术描述的方法(Brennan等，1996，Pain，64，493)产生，所有大鼠用鼻椎体输送的异氟烷麻醉，在消毒后进行右后爪切开，左后爪的足底面通过孔放置消毒塑料盖布中，切开1cm纵向口，透过后爪足底面的皮肤和筋膜，由脚后跟的最外缘0.5cm开始，向脚趾延伸，抬高足底肌肉，纵向切开肌肉起端，附着点保持完好，随后用双褥垫缝线(5-0尼龙)缝合。手术后，让动物恢复2小时，此时，如下所述评价触觉异常性疼痛。为评价抗疼痛效果，在皮肤切开后90分钟i.p.给药载体或试验化合物，在化合物给药30分钟后评价触觉异常性疼痛。
如先前描述(Chaplan，S.R.，F.W.Bach，J.W.Pogrel，J.M.Chung和T.L.Yaksh，1994，Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw，J.Neurosci.Methods，53，55)，用von Frey细丝(Stoelting，Wood Dale，IL)校准，测量触觉异常性疼痛。大鼠放置入在悬挂的金属比网状格栅顶部的倒转的单个塑料笼(20 x 12.5 x 20cm)中，使其适应试验场所20分钟。von Frey细丝由笼子的下方通过金属丝网状格栅的开口直接向切口1-3mm(直接邻近)区域垂直施用，随后保持在此位置约8秒，用足够的力导致细丝的轻微弯曲。明确的反应包括后爪由于刺激突然收回或在刺激消失后立即的畏缩行为。用现有(up-down)方法(Dixon，W.J.，1980，Efficient analysisof experimental obseivations，Ann.Rev.Pharmacol Toxicol.20，441)测定50％收回阈值。
本申请的代表性化合物在爪回收反应时间方面显示统计学上的明显改变，在手术后疼痛的切口模型中与盐水赋形剂相比低于约300μmole/kg，在更优选实施方案中，本申请的化合物在手术后疼痛的切口模型中显示低约50μmole/kg的效力。
炎性疼痛的弗氏完全佐剂(CFA)模型
通过向大鼠的右后爪足底表面注射150μlCFA在磷酸缓冲液盐水(PBS)中的50％溶液引发慢性炎性热疼觉过敏；对照组动物仅接受PBS处理。热疼觉过敏在CFA注射后48小时评价，热疼觉过敏用商业获得的由Hargreaves等描述(Hargreaves等，1988，Pain 32，77)的热爪刺激器(University Anesthesiology Research and DevelopmentGroup(UARDG)，University of California，San Diego，CA)测定。大鼠放置在单个塑料小卧室中，安放在保持30℃的玻璃表面上，给予20分钟的适应时间。热刺激，由聚集的发射球以辐射热形式施加于每个后爪的足底表面，刺激电流保持在4.50±0.05amp，最大暴露时间设定为20.48秒以限制可能的组织损伤。后爪由于热刺激而敏锐收回的所用时间用光敏二极管传感器自动记录，每个大鼠的右和左后爪在三个顺序试验中以约5分钟的间隔测试。爪收回反应时间(PWL)由两个最短反应时间的平均值计算。
本发明的代表性化合物显示在爪回收反应时间方面显示统计学上的明显改变，在炎性疼痛的弗氏完全佐剂(CFA)模型中与盐水赋形剂相比低于约300μmole/kg，在更优选实施方案中，本发明的化合物在炎性疼痛的弗氏完全佐剂(CFA)模型中显示低约50μmole/kg的效力。
神经性疼痛的脊髓神经结扎模型
脊髓神经结扎引起的神经疼痛模型(SNL模型)用最初由Kim andChung(Kim，SH.and JM Chung，1992，An experimental model forperipheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat，Pain 50，355)描述的方法生产。大鼠的左侧L5和L6脊髓神经与相邻的椎骨柱分离，用5-0丝缝线在DRG远侧牢固结扎，注意避免损伤L4脊髓神经。虚假的大鼠进行相同的方法，但没有神经结扎。在评价触觉异常性疼痛前，所有动物允许恢复至少一周，不超过三周。
如先前描述(Chaplan，S.R.，F.W.Bach，J.W.Pogrel，J.M.Chung和T.L.Yaksh，1994，Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw，J.Neurosci.Methods，53，55)，用von Frey细丝(Stoelting，Wood Dale，IL)校准，测量触觉异常性疼痛。大鼠放置入在悬挂的金属丝网状格栅顶部的倒转的单个塑料笼(20 x 12.5 x 20cm)中，使其适应试验场所20分钟。von Frey细丝垂直施用于选择的后爪的足底表面，随后在此位置保持约8秒，用足够的力导致细丝的轻微弯曲。明确的反应包括后爪由于刺激突然收回或在刺激消失后立即的畏缩行为。用现有方法(Dixon，W.J.，1980，Efficient analysis of experimental obseivations，Ann.Rev.PharmacolToxicol.20，441)测定50％收回阈值。仅基线阈值得分小于4.25g的大鼠用于此研究，排除显示运动缺陷动物。还在若干对照组，包括未实验、虚假手术的和盐水注射的动物以及神经损伤大鼠的对侧爪中测定触觉异常性疼痛阈值。
本发明的代表性化合物显示在神经疼痛的脊髓神经结扎模型中低于约300μmole/kg的功效，在更优选实施方案中，本发明的化合物在神经疼痛的脊髓神经结扎模型中显示低约100μmole/kg的效力。
本文包含的数据说明本发明的化合物结合于CB2受体，本发明的某些化合物显示在有关神经疼痛和感受伤害的疼痛两种类型的动物疼痛模型中具有止痛效果。
除本文包含的数据外，若干证明链证明支持CB2受体在痛觉丧失中发挥作用的结论。例如，Zimmer等报导非选择性大麻素激动剂Δ9-THC在CB1受体功能丧失的小鼠中保持部分止痛功效(Zimmer，A等，Proc.Nat.Acad.Sci.，1999，96，5780-5785)。HU-308是第一高度选择CB2激动剂之一，确定在持久疼痛的大鼠福尔马林模型中引起防感受伤害响应(Hanus，L.等，Proc.Nat Acad.Sci，1999，96，14228-14233)。CB2-选择性大麻素配体AM-1241显示在急性热疼痛(Malan，T.P.等，Pain，2001，93，239-245；Ibrahim，M.M.等，Proc.Nat，Acad.Sci.，2005，102(8)，3093-3098)、持久疼痛(Hohmann，A.G.等，J.Pharmacol.Exp.Ther，2004，308，446-453)、炎性疼痛(Nackley，A.G.等，Neuroscience，2003，119，747-757；Quartilho，A.等，Anesthesiology，2003，99，955-60)和神经性疼痛(Ibrahim，M.M.等，Proc.Nat.Acad.Sci.，2003，100，10529-10533)的动物模型中强有力的止痛功效。CB2-选择性部分激动剂GW405833，还称为L768242在神经性、切口和慢性和急性炎性疼痛的啮齿动物模型中是有效的(Valenzano，K.J.等，Neuropharmacology，2005，48，658-672和Clayton，N.，等，Pain，2002，96，253-260)。由这些CB2选择性配体引发的止痛效果由CB2阻断，但不被CB1受体拮抗剂阻断。此外，在完全有效剂量下，AM-1241和GW405833全无典型CB1受体传递的CNS副作用，提供证明，CB2受体的调制可产生广谱疼痛减轻，带有降低的副作用不利条件。
存在CB2调制剂的潜能具有镇静剂节省作用，吗啡的止痛效果和非选择性CB激动剂Δ9-THC之间的协同作用已被证实(Cichewicz，D.L，Life Sci.2004，74，1317-1324)。因此，在与较低剂量的吗啡或其它镇静剂联合使用时，CB2配体具有附加或协同的止痛效果，提供降低不利的镇静剂事件，例如耐药量、便秘和呼吸窘迫的策略，而没有牺牲止痛作用。
CB2受体存在于与免疫功能相关的组织和细胞类型中，CB2受体mRNA由从B细胞、天然杀伤细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞和T细胞表达(Galiegue等，Eur.J.Biochem.，1995，232，54-61)。对CB2功能丧失的小鼠的研究显示CB2受体在调节免疫系统中的作用(Buckley，N.E等，Eur.J.Phaimacol.2000，396，141-149)。虽然在功能丧失和野生类型动物中免疫细胞发展和分化是类似的，但在CB2受体功能丧失小鼠中不存在Δ9-THC免疫抑制效果，提供在免疫调节中包含CB2受体的证据。同样，选择性CB2调节剂用于治疗自免疫疾病，包括，但不限于，多发硬化症、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、1型糖尿病、应激性肠综合症、牛皮癣、银屑病关节炎和肝炎，和免疫相关疾病，例如，但不限于，器官移植后的组织排异、谷蛋白敏感肠病(腹腔疾病)、哮喘、慢性呼吸窘迫疾病、肺气肿、支气管炎、急性呼吸窘迫综合症、过敏、过敏性鼻炎、皮炎和斯耶格伦综合症。
小神经胶质细胞被认为是中枢神经系统(CNS)的免疫细胞，在其中它们调节免疫响应的引发和进程。只要CNS是健康的，它们是静止的和休眠的，具有还分枝的形态学小神经胶质细胞表达各种受体从而能够综览CNS，响应于病理学活动。损伤或伤害CNS导致小神经胶质细胞活化，它以各种形态学为特征从而响应于损害。分枝缩回，小神经胶质细胞转变成似变形虫细胞，具有噬菌细胞功能。它们能够增殖，迅速迁移到伤害位置，产生和释放细胞因子、化学因子(chemokine)和补体组分(Watkins L.R.，等.Trends in Neuro-science，2001，24(8)，450；Kreutzberg，G.W.，Trends Neurosci.，1996，19，312-318)。CB2受体在小神经胶质细胞中的表达取决于炎症状态，相对于静止或完全活化的小神经胶质细胞，在接触抗原的、增殖和迁移的小神经胶质细胞中发现较高含量的CB2(Carlisle，S.J.，等，Int.Immunopharmacol.，2002，2，69)。神经性炎症诱导小神经胶质细胞形态的许多改变，存在CB2受体和大麻素系统内的其它组分的增量调节。可以想像，在神经炎症期间CB2受体可变得对药理学作用更加敏感(Walter，L.，Stella，N.，Br.J.Pharmacol.2004，141，775-785)。神经炎症出现在若干神经变性疾病中，观察到小神经胶质CB2受体的诱导(Carrier，E.J.，等Current Drug Taigets-CNS & Neuiological Disorders，2005，4，657-665)。因此，CB2配体可临床用于治疗神经炎症。
在正常健康人小脑中的血管周小神经胶质细胞中检测到CB2受体表达(Nunez，E.等，Synapse，2004，58，208-213)，血管周细胞是位于相邻于CNS血管的免疫调节细胞，与软组织小神经胶质细胞和星形细胞一起，它们在保持CNS动态平衡和血-脑屏障功能中起关键作用(Williams，K.等，Glia，2001，36，156-164)。还在大脑微血管内皮细胞中检测到CB2受体表达，它代表血-脑屏障的主要组分(Golech，S.A.等，Mol.Brain Res.，2004，132，87-92)。最近的报导显示在患有猿免疫缺陷病毒诱导的脑炎的短尾猿大脑中CB2受体表达增量调节(Benito，C.等，J.Neurosci.2005，25(10)，2530-2536)。因此，影响CB2受体信号的化合物可保护血-脑屏障，临床用于治疗神经炎症和各种神经炎症疾病，包括逆转录病毒脑炎，它发生于在CNS中人免疫缺陷病毒(HIV)的感染。
多发性硬化是CNS的免疫传递疾病，其中神经元传导神经脉冲的能力由于脱髓鞘和轴突伤害变弱，由慢性炎症的结果发生脱髓鞘，随后导致广泛的临床症状，其不可预先地波动，通常随年龄恶化，包括疼痛肌肉痉挛、颤动、共济失调、运动虚弱、括约肌功能障碍和说话困难(Pertwee，R.G.，Pharmacol Ther.2002，95，165-174)。在实验自免疫脑脊髓炎(EAE)过程中，CB2受体在活化小神经胶质细胞中增量调节(Maresz，K等，J.Neurochem.2005，95，437-445)。CB2受体活化预防炎性细胞，例如白细胞补充入CNS(Ni、X-、et al、Multiple Sclerosis，2004、10、158-164)，在实验、渐进的脱髓鞘中起保护作用(Aievalo-Martin、A.；et al.、J.Neurosci.、2003，23(7)，2511-2516)，它们是多发性硬化发展过程中的关健特征。因此，CB2受体调节剂提供脱髓鞘病理学的唯一治疗。
早老性痴呆是慢性神经变性疾病，被认为是老年痴呆的最常见形式，近年的研究显示在与早老性痴呆患者的大脑的小神经胶质细胞相关的神经炎斑中CB2受体表达增量调节(Benito，C.，等，J.Neurosci.，2003，23(35)，111.36-11141)。在体外试验中，用CB2受体激动剂JWH-133治疗取消β-淀粉样蛋白诱导的小神经胶质细胞活化和神经毒性，结果可用CB2拮抗剂SR144528阻断(Ramirez，B.G.等，J.Neurosci.，2005，25(8)，1904-1913)。CB2调节剂同时具有抗炎症和神经保护作用，因此临床用于治疗神经炎症和提供与早老性痴呆发展中相关的神经保护。
在人炎性肠疾病组织中观察到增加水平的上皮CB2受体表达(Wright，K.等，Gastroenterology，2005，129，437-453)。在大鼠中诱导了在内毒素炎症后重新确定正常输送的CB2受体的活化(Mathison，R.等，Br.J.Pharmacol.2004，142，1247-1254)。CB2受体在人结肠上皮细胞系中的活化抑制TNF-α诱导的白介素-8(IL-8)释放(Ihenetu，K.等，Eur.J.Pharmacol.2003，458，207-215)。由上皮细胞释放的化学因子，例如嗜中性化学引诱剂，IL-8在炎性肠病中增量调节(Warhurst，A.C.等，Gut，1998，42，208-213)。因此，给药CB2受体调节剂代表了治疗治疗炎症和肠胃道疾病，包括，但不限于，炎性肠病、应激性肠综合症、分泌性腹泻、溃疡性大肠炎、节段性回肠炎和胃食管逆流疾病(GERD)新方法。
肝纤维化作为慢性肝损伤响应发生，最终导致硬化，由于门静脉高血压、肝功能衰竭和肝细胞癌的严重并发症，它是主要的世界范围的健康问题(Lotersztajn，S.等，Annu.Rev.Pharmacol Toxicol.，2005，45，605-628)。虽然不能在正常人肝中检测到CB2受体，但CB2受体表达肝硬化患者的肝活组织检查样本，在培养的肝肌纤维原细胞中CB2受体的活化产生有效的抗纤维化作用(Julien，B.等，Gastroenterology，2005，128，742-755)。此外，相对于野生小鼠，慢性给药四氯化碳后，CB2功能丧失的小鼠发展提高的肝纤维化。给药CB2受体调节剂代表治疗肝纤维化的唯一方法。
CB2受体包含在由白介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)诱导的神经保护和消炎机理中(Molina-Holgado，F.等，J.Neurosci.，2003，23(16)，6470-6474)。IL-1ra是重要消炎细胞因子，它保护抵抗缺血性、兴奋毒素和外伤脑损伤。CB2受体在传递这些神经保护作用中发挥作用，表明CB2配体用于治疗外伤脑损伤、休克和减轻脑损害。
咳嗽是许多炎性肺病，包括哮喘、慢性窘迫性肺病、病毒感染和肺纤维化的主要和持久症状(Patel，H.J.等，Brit.L.Pharmacol.，2003，140，261-268)。近年的研究提供在呼吸道中存在神经元CB2受体的证据，表明CB2受体活化在抑制咳嗽中的作用(Patel，H.J.等，Brit.J.Pharmacol.，2003，140，261-268 and Yoshihara，S.等，Am.J.Respir.Crit.Caie Med.，2004，170941-946)。外来和内生大麻素配体均经CB2受体抑制C-纤维活化，降低呼吸道组织中的神经性炎性反应(Yoshihara，S.等，J.Pharmacol.Sci.2005，98(1)，77-82；Yoshihara，S.等，Allergy and Immunology，2005，138，80-87)。因此，CB2选择性调节剂作为止咳药，用于治疗肺炎、慢性咳嗽和各种呼吸道炎性疾病，包括，但不限于，哮喘、慢性窘迫性肺病和肺纤维化。
骨质疏松症是以降低的骨质量为特征的疾病，它导致骨微观结构的退化和增加的骨折可能性，年龄与骨损失有关，据估计所有高加索妇女的50％在80岁时患有骨质疏松症(Ralston，S.H.，Curr.Opin.Pharmacol.，2003，3，286-290)。对骨质量密度存在一个真空的遗传分布，CB2受体基因与人骨质疏松症相关(Karsak，M.等，Human MolecularGenetics，2005，14(22)，3389-3396)。破骨细胞和造骨细胞主要通过一个称为重建的过程来保持骨结构和功能，其包括骨的再吸收和合成(Boyle，W..J等，Nature，2003，423，337-342)。在破骨细胞和造骨细胞前体细胞中检测到CB2受体表达，在大鼠中给药CB2激动剂导致骨形成中的剂量依赖的增加(Grotenhermen，F.和Miiller-Vahl，K.，Expert Opin.Pharmaco-ther.，2003，4(12)，2367-2371)。大麻素反激动剂，包括CB2选择性反激动剂SR144528，已显示在绝经后骨质疏松症模型的小鼠中抑制破骨细胞活性，和逆转卵巢切除术引起的骨损失(Ralston，S.H.等，NatureMedicine，2005，11，774-779)。因此，CB2调节剂用于治疗和预防骨质疏松、骨关节炎和骨疾病。
动脉硬化是慢性炎性疾病，是心脏病和休克的最主要原因，在人和小鼠动脉硬化斑中检测到CB2受体，向阿朴脂蛋白E功能丧失小鼠给药低剂量THC减缓动脉硬化损害的进程，该效果由CB2选择性拮抗剂SR144528抑制(Steffens，S.等，Nature，2005，434，782-786)。因此，具有CB2受体活性的化合物临床用于治疗动脉硬化。
CB2受体在免疫系统的恶性细胞中表达，指明CB2受体诱导下垂症构成治疗免疫系统恶性肿瘤的新方法。选择性CB2受体激动剂诱导恶性神经胶质瘤(Sanchez，C.，等，Cancer Res.，2001，61，5784-5789)、皮肤癌(Casanova，M.L.等，J.Clin.Invest.2003，111，43-50)和淋巴瘤(McKallip，R.J.等，Blood，2002，15(2)，637-634)的衰退。因此，CB2调节剂用作抗癌药物治疗免疫器官的肿瘤。
CB2受体的活化已被证实保护心脏防止缺血再灌注的有害影响(Lepicier，P.等，Brit，J.Pharm.2003，139，805-815；Bouchard，J-F.等，Life Sci.2003，72，1859-1870；Filippo，C.D等，J.Leukoc.Biol.2004，75，453-459)。因此，CB2调节剂用于治疗或预防心血管疾病和心肌梗塞的发展。
本发明还提供药物组合物，其含有本发明的化合物。药物组合物含有与一种或多种无毒可药用的载体一起配制的本发明的化合物。
本发明的药物组合物可口腔、表面、肠胃外、脑池内、阴道内、局部(例如作为粉末、软膏或滴剂)、颊或作为口服或鼻内喷雾向人或其它哺乳动物给药。用于本文的术语“肠胃外″是指给药方式，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下和关节内注射和输液。
用于本文的术语“可药用的载体”是指无毒惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、包胶囊材料或各种类型的配制辅料。可用作可药用的载体的材料的某些实例是，糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如，但不限于，玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如，但不限于，羧基甲基纤维素钠、乙基毙和纤维素乙酸酯；粉末黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如，但不限于，可可脂和栓剂蜡；油，例如，但不限于，花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如聚乙二醇；酯，例如，但不限于，乙基油酸酯和乙基乳酸酯；琼脂；缓冲剂，例如，但不限于，氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等张盐水；格林溶液；乙醇和磷酸缓冲液以及其它无毒相容的润滑剂，例如，但不限于，月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及根据配制者的判断，着色剂、释放剂、涂层剂、增甜、调味和加香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
用于肠胃外注射的本发明的药物组合物含有可药用的无菌含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液以及在使用前用于重新配制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(例如乙二醇、丙二酸、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯(例如乙基油酸酯)和其合适的混合物。合适的流动性可例如通过使用涂层材料，例如卵磷脂、在分散液情况下通过保持所需的粒度和通过使用表面活性剂保持。
这些组合物还可含有辅料，例如防腐剂、增湿剂、乳化剂和分散剂。预防微生物作用可通过包括各种抗菌和抗真菌药物，例如对羟基苯甲酸酯、氧代丁醇、苯酚山梨酸等确保。同样合适的是包括等张剂，例如糖、氯化钠等，可注射药物形式的延长吸收可通过包括延迟吸收的药物，例如单硬脂酸铝和明胶实现。
在某些情况下，为延长药物的效果，需要减缓药物由皮下或肌内注射中吸收，这可通过使用具有较差水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液实现。因而药物的吸收速率取决于其溶解的速率，进而取决于结晶尺寸和结晶形式。作为选择，肠胃外给药药物形式的延迟吸收通过在油赋形剂中溶解或悬浮药物实现。
注射储存形式通过在可降解聚合物，例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基质制备，根据药物与聚合物的比率和所使用的具体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)，储存注射用配方还可通过在与身体组织相容的脂质体或微乳液中夹带药物制备。
注射用配方可通过经细菌保留过滤器或以无菌固体组合物形式加入消毒剂消毒，消毒剂在使用前可溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中。
用于口服给药的固体剂量形式包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在该固体剂量形式中，活性化合物可与至少一种惰性、可药用的载体或赋形剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或如下组分混合，a)填补或添加物，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液延迟剂，例如石蜡；f)吸收加速剂，例如季铵化合物；g)增湿剂，例如鲸蜡基醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，例如高岭土和斑脱土和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂量形式还可含有缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可在软和硬填充明胶胶囊中用作填料，使用载体，例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂量形式可用涂层和壳制备，例如肠衣涂层和其它药物配制技术中已知的涂层。它们可任选含有乳浊剂，还可以组合物，它们仅仅或优先在肠道的某些部分，任选以延迟方式释放活性成分。可使用的植入的组合物的实例包括聚合物和蜡。
如果需要，活性化合物还可以与一种或多种上述载体呈微胶囊化形式。
用于口服给药的液体剂量形式包括可药用的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂量形式可含有常用于现有技术的惰性稀释剂，例如水和其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、乙基碳酸酯、乙酸乙酯、苄醇、苄基苯甲酸酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽、落花生、玉米、微生物、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和它们的混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还含有辅料，例如增湿剂、乳化和悬浮剂、增甜、矫味和香料剂。
除活性化合物外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂基醇、聚氟乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄氏胶和它们的混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可通过将本发明的化合物与合适的非刺激性载体或载体，例如可可脂、聚乙二醇或在室温下是固体但在体温下是液体，因而在直肠或阴道腔内熔融并释放活性化合物的的栓剂蜡混合制备。
本发明的化合物还可以脂质体形式给药，如现有技术中已知，脂质体通常由磷脂或其它脂质物质得到，脂质体通过单或多薄层水合液体结晶形成，它们的含水介质中分散。可以使用使用能够形成脂质体的无毒、生理学可接受和可代谢的脂质。除本发明的化合物外，脂质体形式的本发明组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是天然和合成的磷脂和磷脂酰基胆碱(卵磷脂)，单独或一起使用。
形成脂质体的方法是现有技术中已知的，参见例如Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，NY(1976)，p.33及以下。
用于本发明化合物局部给药的剂量形式包括粉末、喷雾剂或软膏和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与可药用的载体和任何需要的防腐剂、缓冲液或可能需要的推进剂混合。眼制剂、眼膏、粉末和溶液还包含在本发明的范围内。
在本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可变化以得到针对特定患者、组合物和给药方式所需治疗响应有效的活性化合物的数量。选择的剂量水平将取决于特定化合物的活性、给药途径、所治疗的症状的严重程度和所治疗患者的症状和先前的医疗历史。
在用于上述或其它治疗中，治疗有效量的本发明化合物之一可以纯形式或在该形式存在时，可药用的盐、酯或前药形式使用。短语本发明化合物的“治疗有效量”是指在以施用于任何医治治疗的合理效果风险比下治疗疾病的化合物的足够数量。然而，应理解本发明化合物和组合物的总日用量将于临床医生在合理医治判断范围内决定。对任何特定患者具体的治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的症状和症状严重程度、所使用的特定化合物的活性、所采用的特定组合物、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药时间、给药途径和所采用的特定化合物的分泌速率、治疗的持续时间、与所采用的特定化合物联合或同时使用的药物等医学技术中已知的因素。
用于本文的术语“可药用的盐”是指酸加成盐或碱加成盐。盐可在本发明的化合物的分离和纯化过程中就地制备或通过将本发明化合物的游离碱与无机或有机酸反应制备。代表性的酸加成盐包括，但不限于，乙醚盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、溴化氢、氢碘酸、2-羟基乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、烟碱酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、(L)酒石酸盐、(D)酒石酸盐、(DL)酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。
碱加成盐可在本发明化合物最终分离和纯化过程中通过使羧基与合适的碱，例如金属阳离子，例如锂、钠、钾、钙、镁或铵的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或有机伯、仲或叔胺反应制备。由甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基苯基乙胺、1-非那明(ephenamine)和N，N’-二苄基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等得到的季胺盐包含在本发明的范围内。
用于本文的术语“可药用的前药”或“前药”表示本发明化合物的那些前药，在合理医学判断范围内，它们适用于与人和低级动物组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏响应等。本发明的前药可在体内迅速转变为本发明的化合物，例如通过在血液中水解。
本发明的包含通过合成方式形成的或通过生物转化形成的本发明的化合物。
本发明的化合物可存在为非溶剂化以及溶剂化形式，包括水合形式，例如半水合物。通常与可药用的溶剂，例如水和乙醇的溶剂化形式对本发明的用途而言等同于非溶剂化形式。
向人或低级动物给药的本发明化合物的总日剂量在约0.003-约30mg/kg/天。对于口服给药，更优选的剂量可以在约0.01-约10mg/kg/天范围内。如果需要，有效日剂量可分成多个剂量用于给药；因此，单剂量组合物可含有该数量或其构成日剂量的约数。

Claims (30)

1.式(I)化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其结合：
Figure A200780019853C00021
其中
R1是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、羟基烷基、A或A-亚烷基-；
R2是H、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基-S(O)2-、芳基、芳基烷基、芳基烯基、叠氮基烷基、氰基、环烷基、卤代、卤代烷基、杂芳基、杂环、-(CR21R22)m-OH、RaRbN-、RaRbN-烷基-、RcRdNC(O)-或R8-R7-；
R3是H、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、烷基-S(O)2-、芳基、芳基烷基、芳基烯基、氰基、环烷基、卤代、卤代烷基、杂芳基、杂环、-(CR31R32)m-OH、RaRbN-、RaRbN-烷基-或R8-R7-；或
R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成4-、5-、6-或7-元单环，任选稠合于苯并或单环杂芳基，所述单环含有0、1或2个附加双键、0或1个氧原子和0或1个氮原子作为环原子；所述单环的两个非相邻原子可任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或任选通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环分别是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、烷基、卤代、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；在所述单环的相同碳原子上的两个取代基和与它们相连的碳原子一起任选形成3-、4-、5-或6-元单环环烷基环，其中单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基和卤代烷基；
其前提是当R2和R3不和与它们相连的碳原子形成环，和R1是A或A-亚烷基-，则R4是烷基，其中烷基任选被一个选自烷氧基、烷氧基羰基、羧基、卤代、-OH和ReRfN-的取代基取代、炔基、环烷基、环烯基、芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基或R10-L2-R9-，其中R9是芳基、环烷基或环烯基；
R4是烷基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基或R10-L2-R9-；其中烷基任选被一个选自烷氧基、烷氧基羰基、羧基、卤代、-OH和ReRfN-的取代基取代；
R7、R8、R9和R10各自独立地是芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环；
在每种情况下，Ra和Rb各自独立地是氢、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基-S(O)2-或芳基烷基；
Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；
Re和Rf各自独立地是氢、烷基或烷基羰基；
A是4-、5-、6-、7-、8-或9-单环杂环，其含有0或1个双键，和1或2个氧原子和0或1个氮原子为环原子，任选与选自苯并、环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的单环稠合；其中每个A的两个非相邻原子可任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或任选通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；每个A各自是未取代的或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、烷基、卤代、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；
L1是单键或-NRg-；
L2是单键、亚烷基或-O-；
Rg是氢或烷基；
在每种情况下，R21、R22、R31和R32分别是氢、烷基、卤代烷基或卤代；
在每种情况下，m分别是1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中R1是A或A-亚烷基-。
3.权利要求2的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中A是(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)。
Figure A200780019853C00031
4.权利要求1的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成4-、5-、6-或7-元单环，任选稠合于苯并或单环杂芳基，所述单环含有0或1个附加双键、0个氧原子和0个氮原子作为环原子；所述单环的两个非相邻原子可通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环分别是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、烷基、卤代、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；在所述单环的相同碳原子上的两个取代基和与它们相连的碳原子一起任选形成3-、4-、5-或6-元单环环烷基环，其中单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基和卤代烷基。
5.权利要求4的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成(ix)、(xii)、(xiii)或(xiv)表示的环。
Figure A200780019853C00041
6.权利要求1的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成4-、5-、6-或7-元单环，任选稠合于苯并或单环杂芳基，所述单环含有0或1个附加双键、1个氧原子和0或1个氮原子作为环原子；所述单环的两个非相邻原子可通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环分别是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、烷基、卤代、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；在所述单环的相同碳原子上的两个取代基和与它们相连的碳原子一起任选形成3-、4-、5-或6-元单环环烷基环，其中单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基和卤代烷基。
7.权利要求6的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中单环环是式(xv)、(xvi)、(xvii)、(xviii)、(xix)、(xx)、(xxi)、(xxii)、(xxiii)、(xxiv)、(xxv)、(xxvi)、(xxvii)、(xxviii)或(xxix)。
Figure A200780019853C00051
8.权利要求1的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中
R1是A或A-烯基-，
R2是氢、烷氧基羰基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基或-(CR21R22)m-OH；
R3是氢、烷基、芳基、环烷基、卤代、卤代烷基、杂环或-(CR31R32)m-OH；
R4是烷基，其中烷基被选自烷氧基、烷氧基羰基、羧基、卤代、-OH和ReRfN-的一个取代基任选取代、炔基、环烷基、环烯基、芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基或R10-L2-R9-，其中R9是芳基、环烷基或环烯基。
9.权利要求8的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中R4是芳基或R10-L2-R9，其中R9是芳基。
10.权利要求8的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中
R2是氢或烷基；和
R3是烷基或-(CR31R32)m-OH。
11.权利要求10的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中
R4是苯基，任选被烷基、烷氧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、羟基和卤代烷基取代；
R31和R32分别是烷基或卤代烷基；和
m是1。
12.权利要求1的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中
R1是A或A-烯基-；和
R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成4-、5-、6-或7-元单环，任选稠合于苯并或单环杂芳基，所述单环含有0、1或2个附加双键、0或1个氧原子和0或1个氮原子作为环原子；所述单环的两个非相邻原子可任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或任选通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环分别是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、烷基、卤代、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；在所述单环的相同碳原子上的两个取代基和与它们相连的碳原子一起任选形成3-、4-、5-或6-元单环环烷基环，其中单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基和卤代烷基。
13.权利要求12的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中R4是芳基或R10-L2-R9-，其中R9是芳基。
14.权利要求1的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中
R1是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基或羟基烷基，和
R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成4-、5-、6-或7-元单环，任选稠合于苯并或单环杂芳基，所述单环含有0或1个附加双键、0个氧原子和0个氮原子作为环原子；所述单环的两个非相邻原子可通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环分别是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、烷基、卤代、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；在所述单环的相同碳原子上的两个取代基和与它们相连的碳原子一起任选形成3-、4-、5-或6-元单环环烷基环，其中单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基和卤代烷基。
15.权利要求1的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中
R1是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基或羟基烷基，和
R2和R3和与它们相连的碳原子一起形成4-、5-、6-或7-元单环，任选稠合于苯并或单环杂芳基，所述单环含有0或1个附加双键、1个氧原子和0或1个氮原子作为环原子；所述单环的两个非相邻原子可任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或任选通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环分别是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、烷基、卤代、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；在所述单环的相同碳原子上的两个取代基和与它们相连的碳原子一起任选形成3-、4-、5-或6-元单环环烷基环，其中单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基和卤代烷基。
16.权利要求1的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，
L1是单键；
R1是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基或羟基烷基，
R2是氢或烷基，
R3是-(CR31R32)m-OH；
R4是苯基；
R31和R32是甲基；和
m是1。
17.权利要求16的化合物，是5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺或其可药用的盐。
18.权利要求1的化合物，其选自
(2R)-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-丙基己-4-基酰胺；
N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)-5，8-二氢[1，3]噻唑并[4，5-e][2，1，3]苯并噁二唑基-7(4H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺；
N-[(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-e][2，1，3]苯并噁二唑基-7(8H)-亚基]-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺；
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氢呋喃并[3，4-d]噻唑-2(3H)-亚基]-苯甲酰胺；
2，3-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2，3-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2-乙氧基-N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2，3-二氯-N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
1-(1，1-二甲基丙基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-(1，2-二甲基-丙基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲盐酸盐；
1-环己基-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-(4-甲基环己基)-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-(1，1-二甲基丙基)-3-[(2Z)-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N’-[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲；
1-(2，2-二甲基丙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑基-2(3H)-亚基]-N’-[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N’-[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲；
1-(4-甲基环己基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-{2，2-二甲基丙基}-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-叔丁基-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-(1，1-二甲基丙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-(2，2-二甲基丙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-(3，3，5，5-四甲基环己基)脲；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N’-[(1S)-1，2，2-三甲基丙基]脲；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N’-[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]脲；
1-叔丁基-3-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-(2，3-二氯苯基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N’-[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]脲；
N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-N’-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
1-(1-环丙基乙基)-3-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2，4-二甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2，2，3，3-四氟-1-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-基亚基]环丁烷甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
5-溴-2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-乙氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
4-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-1-(2-甲氧基乙基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]苯甲酰胺；
5-溴-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-乙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4，5-二氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
2-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]烟酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4-(三氟甲基)烟酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-乙氧基烟酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，3，6-三氟异烟酰胺；
6-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4-(三氟甲基)烟酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑基-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-(乙基氨基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-碘-2-(甲基氨基)苯甲酰胺；
5-溴-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-(环丙氧基)-N-[(2Z)-5-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基-4-氧代-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-4，4-二甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-{(2Z)-4，4-二甲基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-亚基}-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-5-(1-羟基-3-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-6，6-二甲基-4-氧代-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-4，6-二氢呋喃并[3，4-d][1，3]噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-乙酰基-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-甲氧基-2-萘甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊烷并[d][1，3]噻唑-2-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊烷并[d][1，3]噻唑-2-亚基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-基]甲基}-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z.)-5-乙酰基-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-6-氯喹啉-8-甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(1-甲基环丙基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-3-碘-1-甲基丙基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-异丙氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯甲酰胺；
5，6-二氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]喹啉-8-甲酰胺；
6-氯-N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]喹啉-8-甲酰胺；
6-氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]喹啉-8-甲酰胺；
5，6-二氯-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]喹啉-8-甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-萘甲酰胺；和
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
或其可药用的盐。
19.式(II)化合物或其可药用的盐、前药、前药盐或其结合，
Figure A200780019853C00161
其中
R1a是烷基、卤代烷基或环烷基烷基；
R2a是氟或烷基；
Rx是苯基的任选取代基，其选自烷基、烷氧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、羟基和卤代烷基；和
n是1、2、3、4或5。
20.权利要求19的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其结合，其中R1a是环丁基甲基。
21.权利要求19的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其结合，其中R1a是烷基。
22.权利要求19的化合物，其中选自
5-氯-N-[(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-[((顺)-3-甲氧基环丁基)甲基]-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-3-丁基-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；或
(5-氯-N-[(2Z)-3-(环丁基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；或其可药用的盐。
23.药物组合物，其含有与可药用的载体混合的治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐。
24.在需要治疗的哺乳动物中治疗神经性疼痛、伤害感觉疼痛和炎性疼痛的方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐。
25.在需要治疗的哺乳动物中治疗选自炎性疾病、免疫疾病、神经学疾病、免疫系统癌症、呼吸道疾病和心血管疾病的疾病方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐。
26.在需要治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用的盐。
27.药物组合物，其含有与可药用的载体混合的治疗有效量的权利要求19的式(II)化合物或其可药用的盐。
28.在需要治疗的哺乳动物中治疗神经性疼痛、伤害感觉疼痛和炎性疼痛的方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求19的式(II)化合物或其可药用的盐。
29.在需要治疗的哺乳动物中治疗选自炎性疾病、免疫疾病、神经学疾病、免疫系统癌症、呼吸道疾病和心血管疾病的疾病方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求19的式(II)化合物或其可药用的盐。
30.在需要治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求19的式(II)化合物或其可药用的盐。
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