CN111548263A - 一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，包括以下步骤：(1)乙基化反应、(2)碱水解反应、(3)酰氯化反应，本发明以以廉价易得的水杨酸甲酯为起始原料，选用价格低廉、反应条件更易掌控的硫酸二乙酯作为乙基化试剂，反应步骤简单，操作性强，反应条件温和、过程简单，是一种易于控制的工业化生产方法；酰氯化反应采用酰氯化效果好的固体光气进行，使用方便，所生成的副产物HCl和CO2为气体，可方便地与产物分离；且酰氯化反应过程中使用了可以重复利用的催化剂，达到节约能源、节省成本的目的；该方法工艺简单，操作方便，原材料成本低，收率高，质量好，便于工业化生产。

Description

一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法
技术领域
本发明涉及医药中间体技术领域，具体涉及一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法。
背景技术
酰氯是一种重要的羧酸衍生物，在有机合成以及药物合成等方面都有着重要的应用，主要可以发生水解、胺解、醇解、与有机金属实际反应、还原反应等多种反应，酰氯是最活泼的酰基化试剂，制备酰氯的方法最常用的有二氯亚砜法、三氯化磷法、五氯化磷法、三氯氧磷法、四氯化碳法、草酰氯法、光气法、双光气法和三光气法等。
邻乙氧基苯甲酰氯，是一种有机化合物，用于医药中间体、有机合成，是制备西地那非类似物、噁二唑类化合物的重要的中间体，西地那非是首种临床用于治疗男性勃起功能障碍的口服药。国内外对的合成工艺已有较多报道。随着西地那非的广泛使用和临床研究深入，合成新型的西地那非类似物对样品对照和提高药效均有重要意义；噁二唑类化合物除了具有广泛的生物活性外，还具有较好的热稳定性和水解稳定性，同时噁二唑环有较高的电子亲和性，是一类典型的有机电子传输材料，广泛用于有机/高分子电致发光器件的组装，近年来，为了得到高效的聚合物发光二极管，将噁二唑环系引入到共轭聚合物中以提高聚合物的电子亲和势和电子传输能力，受到了人们的关注。对此类药物的研究中离不开中间体的合成使用，因此提高中间体的合成效率对于药物的研究具有重要的现实意义。
目前文献中报道的邻乙氧基苯甲酰氯的合成方法主要包括两种：一种是以水杨酸甲酯为起始原料，以碘乙烷或溴乙烷作为乙基化试剂反应制得邻乙氧基苯甲酸甲酯，再经水解、酸化制得邻乙氧基苯甲酸，最后通过二氯亚砜法得到邻乙氧基苯甲酰氯；氯化亚砜有强刺激性气味，对人体伤害较大，过量的氯化亚砜再次套用过程中易水解生成二氧化硫和氯化氢，污染环境。另一种是以水杨酸为起始原料，在18-冠-6或苄基三乙基氯化铵的催化下与溴乙烷直接反应制得邻乙氧基苯甲酸，而后通过光气法得到邻乙氧基苯甲酰氯；光气法制备酰氯的催化剂主要是二甲基甲酰胺等酰胺或脲类、三乙胺等叔胺类、三苯基膦等有机膦类、路易斯酸类等，用量一般为原料酸质量的2-10％，上述胺及酰胺类催化剂存在用量较大、与产物酰氯难于分离、使用后因吸湿而变性不能套用、产能较低、产生的固体废物较多、与光气加合物遇水易爆炸等危险和不利因素；有机膦类催化剂副产膦氧化物，而含膦废物的排放国家有严格控制指标。
发明内容
为了部分解决上述技术问题，本发明提供了一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，具体技术方案如下：
一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，包括以下步骤：(1)乙基化反应：将原料水杨酸甲酯溶于丙酮中，搅拌两分钟；加入氢氧化钾，继续在室温条件下搅拌半小时；滴加硫酸二乙酯，滴加完毕，升温回流反应，TLC跟踪，直至原料点消失；将反应液冷却至室温，浓缩反应液至干，得到邻乙氧基苯甲酸甲酯的粗产物a；(2)碱水解反应：向步骤(1)中得到的邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a，加甲醇溶解后，在50℃条件下滴加氢氧化钠溶液；滴加完毕后，TLC跟踪，直至原料点消失；反应完毕，将反应液冷却至室温，用盐酸调pH至2-3，有固体析出，然后过滤，水洗涤后真空干燥，得浅黄色固体产物b邻乙氧基苯甲酸；(3)酰氯化反应：将步骤(2)中得到的产物b邻乙氧基苯甲酸溶解于丙酮中，并置于装有回流冷凝管的三口瓶中，滴入少量DMF做促进剂，加入一定量的固体光气，以负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]作为催化剂，在50℃条件下反应，TLC跟踪，直至原料点消失；反应结束后，将混合物在室温下静置30分钟，然后过滤，将滤液浓缩后经高效液相色谱仪处理得到目标产物邻乙氧基苯甲酰氯。
上述步骤(3)的负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]通过以下方法得到：将全氟辛烷磺酰基化合物(PfOS)0.77g溶解在5ml水并和粉末状的氧化镱(Yb2O3)0.12g混合，在回流条件下搅拌回流3小时，收集得到的明胶状固体，洗涤并在150℃条件下真空干燥，得到0.82g白色固体；将0.6g白色固体、4g二甲基氨基甲基接枝的聚苯乙烯和50ml丙酮混合并在回流条件下搅拌回流24h，使混合物在室温下静置2小时，然后分离出沉积物，并用水(20ml*3)和甲苯(20ml*2)洗涤，将分离出的固体在真空中于80℃干燥24h，得到4.52g灰色固体，即为本发明使用的负载型全氟辛烷磺酸镱。
上述步骤(1)中硫酸二乙酯的滴加速度为两秒一滴。
上述步骤(1)中水杨酸甲酯：氢氧化钾：硫酸二乙酯的物质摩尔比为1:1.1:1.1。
上述步骤(2)中氢氧化钠溶液浓度为1mol/L，上述盐酸的浓度为6mol/L。
上述步骤(3)固体光气：DMF：产物b邻乙氧基苯甲酸：负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]的物质摩尔比为1.1：0.01：1：0.01-0.08。
上述负载型全氟辛烷磺酸镱可通过水(10ml*3)和甲苯(10ml*3)分别洗涤后在真空中于80℃条件下干燥24h以实现重复利用。
本发明相比现有技术具有以下优点：
1、在制备中间体邻乙氧基苯甲酸过程中，以廉价易得的水杨酸甲酯为起始原料，选用价格低廉、反应条件更易掌控的硫酸二乙酯作为乙基化试剂，反应步骤简单，操作性强，便于以较高的收率得到邻乙氧基苯甲酸甲酯，并将邻乙氧基苯甲酸甲酯通过酯水解反应直接析出得到邻乙氧基苯甲酸，反应条件温和、过程简单，是一种易于控制的工业化生产方法。
2、固体光气毒性较小、酰氯化效果好，使用方便，所生成的副产物HCl和CO2为气体，可方便地与产物分离；
3、本发明使用的催化剂负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]属于聚合物负载型催化系统，二甲基氨基甲基接枝的聚苯乙烯，带有一个可以作为螯合剂的胺基，可以很好的负载催化剂负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]；且本发明使用的催化剂易于被分离，并且可以在无氟溶剂的条件下多次重复使用而保持较好的反应活性达到节约能源、节省成本的目的；
4、本发明使用的催化剂易于与产物分离，方便循环使用，产品质量更优，安全稳定，对环境友好，产生的固体废弃物大大减少，也降低了安全风险；
5、该方法工艺简单，操作方便，原材料成本低，收率高，质量好，便于工业化生产。
附图说明
图1为本发明一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法的流程图；
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1-8所用的负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]均通过以下方法制备：将全氟辛烷磺酰基化合物(PfOS)0.77g溶解在5ml水并和粉末状的氧化镱(Yb2O3)0.12g混合，在回流条件下搅拌回流3小时，收集得到的明胶状固体，洗涤并在150℃条件下真空干燥，得到0.82g白色固体；将0.6g白色固体、4g二甲基氨基甲基接枝的聚苯乙烯和50ml丙酮混合并在回流条件下搅拌回流24h，使混合物在室温下静置2小时，然后分离出沉积物，并用水(20ml*3)和甲苯(20ml*2)洗涤，将分离出的固体在真空中于80℃干燥24h，得到4.52g灰色固体，即为实施例1-8使用的负载型全氟辛烷磺酸镱。
以下各实施例中步骤(3)的高效液相色谱仪处理，以0.01mol·L-1磷酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B进行梯度洗脱，流速1.0mL·min-1，以流动相A：流动相B＝25:75进行等度洗脱。
实施例1：
一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，包括以下步骤：
(1)乙基化反应：将原料水杨酸甲酯(15.2g，0.1mol)溶于丙酮(120mL)中，搅拌两分钟；加入氢氧化钾(6.2g，0.11mol)，继续在室温条件下搅拌半小时；以为两秒一滴的速度滴加硫酸二乙酯(17.0g，0.11mol)，滴加完毕，升温回流反应，TLC跟踪，直至原料点消失；将反应液冷却至室温，浓缩反应液至干，得到邻乙氧基苯甲酸甲酯的粗产物a；
(2)碱水解反应：向步骤(1)中得到的邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a，加甲醇使邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a完全溶解后，在50℃条件下缓慢滴加浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液，滴加过程前期不断有固体产生又瞬间消失，滴加至不再有明显的现象变化后，停止滴加，50℃条件下继续反应，TLC跟踪，直至原料点消失；反应完毕，将反应液冷却至室温，用浓度为6mol/L的盐酸调pH至2-3，有固体析出，然后过滤，水洗涤后真空干燥，得浅黄色固体产物b邻乙氧基苯甲酸15.8g；
(3)酰氯化反应：将步骤(2)中得到的15.8g产物b邻乙氧基苯甲酸完全溶解于丙酮中，并置于装有回流冷凝管的三口瓶中，滴入少量0.07mL的DMF做促进剂，加入31.0g固体光气，以4.3mg负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]作为催化剂，在50℃条件下反应，TLC跟踪，直至原料点消失；反应结束后，将混合物在室温下静置30分钟，然后过滤得到滤饼和滤液，将滤液浓缩后经高效液相色谱仪处理得到目标产物邻乙氧基苯甲酰氯15.6g，纯度98％，收率88.9％。
实施例2：
一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，包括以下步骤：
(1)乙基化反应：将原料水杨酸甲酯(15.2g，0.1mol)溶于丙酮(120mL)中，搅拌两分钟；加入氢氧化钾(6.2g，0.11mol)，继续在室温条件下搅拌半小时；以为两秒一滴的速度滴加硫酸二乙酯(17.0g，0.11mol)，滴加完毕，升温回流反应，TLC跟踪，直至原料点消失；将反应液冷却至室温，浓缩反应液至干，得到邻乙氧基苯甲酸甲酯的粗产物a；
(2)碱水解反应：向步骤(1)中得到的邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a，加甲醇使邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a完全溶解后，在50℃条件下缓慢滴加浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液，滴加过程前期不断有固体产生又瞬间消失，滴加至不再有明显的现象变化后，TLC跟踪，直至原料点消失；反应完毕，将反应液冷却至室温，用浓度为6mol/L的盐酸调pH至2-3，有固体析出，然后过滤，水洗涤后真空干燥，得浅黄色固体产物b邻乙氧基苯甲酸15.8g；
(3)酰氯化反应：将步骤(2)中得到的15.8g产物b邻乙氧基苯甲酸完全溶解于丙酮中，并置于装有回流冷凝管的三口瓶中，滴入少量0.07mL的DMF做促进剂，加入31.0g固体光气，以8.6mg负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]作为催化剂，在50℃条件下反应，TLC跟踪，直至原料点消失；反应结束后，将混合物在室温下静置30分钟，然后过滤得到滤饼和滤液，将滤液浓缩后经高效液相色谱仪处理得到目标产物邻乙氧基苯甲酰氯15.8g，纯度98％，收率90.0％。
实施例3：
一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，包括以下步骤：
(1)乙基化反应：将原料水杨酸甲酯(15.2g，0.1mol)溶于丙酮(120mL)中，搅拌两分钟；加入氢氧化钾(6.2g，0.11mol)，继续在室温条件下搅拌半小时；以为两秒一滴的速度滴加硫酸二乙酯(17.0g，0.11mol)，滴加完毕，升温回流反应，TLC跟踪，直至原料点消失；将反应液冷却至室温，浓缩反应液至干，得到邻乙氧基苯甲酸甲酯的粗产物a；
(2)碱水解反应：向步骤(1)中得到的邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a，加甲醇使邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a完全溶解后，在50℃条件下缓慢滴加浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液，滴加过程前期不断有固体产生又瞬间消失，滴加至不再有明显的现象变化后，TLC跟踪，直至原料点消失；反应完毕，将反应液冷却至室温，用浓度为6mol/L的盐酸调pH至2-3，有固体析出，然后过滤，水洗涤后真空干燥，得浅黄色固体产物b邻乙氧基苯甲酸15.8g；
(3)酰氯化反应：将步骤(2)中得到的15.8g产物b邻乙氧基苯甲酸完全溶解于丙酮中，并置于装有回流冷凝管的三口瓶中，滴入少量0.07mL的DMF做促进剂，加入31.0g固体光气，以12.9mg负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]作为催化剂，在50℃条件下反应，TLC跟踪，直至原料点消失；反应结束后，将混合物在室温下静置30分钟，然后过滤得到滤饼和滤液，将滤液浓缩后经高效液相色谱仪处理得到目标产物邻乙氧基苯甲酰氯16.8g，纯度98％，收率95.7％。
实施例4：
一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，包括以下步骤：
(1)乙基化反应：将原料水杨酸甲酯(15.2g，0.1mol)溶于丙酮(120mL)中，搅拌两分钟；加入氢氧化钾(6.2g，0.11mol)，继续在室温条件下搅拌半小时；以为两秒一滴的速度滴加硫酸二乙酯(17.0g，0.11mol)，滴加完毕，升温回流反应，TLC跟踪，直至原料点消失；将反应液冷却至室温，浓缩反应液至干，得到邻乙氧基苯甲酸甲酯的粗产物a；
(2)碱水解反应：向步骤(1)中得到的邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a，加甲醇使邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a完全溶解后，在50℃条件下缓慢滴加浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液，滴加过程前期不断有固体产生又瞬间消失，滴加至不再有明显的现象变化后，TLC跟踪，直至原料点消失；反应完毕，将反应液冷却至室温，用浓度为6mol/L的盐酸调pH至2-3，有固体析出，然后过滤，水洗涤后真空干燥，得浅黄色固体产物b邻乙氧基苯甲酸15.8g；
(3)酰氯化反应：将步骤(2)中得到的15.8g产物b邻乙氧基苯甲酸完全溶解于丙酮中，并置于装有回流冷凝管的三口瓶中，滴入少量0.07mL的DMF做促进剂，加入31.0g固体光气，以17.2mg负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]作为催化剂，在50℃条件下反应，TLC跟踪，直至原料点消失；反应结束后，将混合物在室温下静置30分钟，然后过滤得到滤饼和滤液，将滤液浓缩后经高效液相色谱仪处理得到目标产物邻乙氧基苯甲酰氯17.2g，纯度99％，收率98.0％。
实施例5：
一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，包括以下步骤：
(1)乙基化反应：将原料水杨酸甲酯(15.2g，0.1mol)溶于丙酮(120mL)中，搅拌两分钟；加入氢氧化钾(6.2g，0.11mol)，继续在室温条件下搅拌半小时；以为两秒一滴的速度滴加硫酸二乙酯(17.0g，0.11mol)，滴加完毕，升温回流反应，TLC跟踪，直至原料点消失；将反应液冷却至室温，浓缩反应液至干，得到邻乙氧基苯甲酸甲酯的粗产物a；
(2)碱水解反应：向步骤(1)中得到的邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a，加甲醇使邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a完全溶解后，在50℃条件下缓慢滴加浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液，滴加过程前期不断有固体产生又瞬间消失，滴加至不再有明显的现象变化后，TLC跟踪，直至原料点消失；反应完毕，将反应液冷却至室温，用浓度为6mol/L的盐酸调pH至2-3，有固体析出，然后过滤，水洗涤后真空干燥，得浅黄色固体产物b邻乙氧基苯甲酸15.8g；
(3)酰氯化反应：将步骤(2)中得到的15.8g产物b邻乙氧基苯甲酸完全溶解于丙酮中，并置于装有回流冷凝管的三口瓶中，滴入少量0.07mL的DMF做促进剂，加入31.0g固体光气，以21.6mg负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]作为催化剂，在50℃条件下反应，TLC跟踪，直至原料点消失；反应结束后，将混合物在室温下静置30分钟，然后过滤得到滤饼和滤液，将滤液浓缩后经高效液相色谱仪处理得到目标产物邻乙氧基苯甲酰氯17.3g，纯度98％，收率98.6％。
实施例6
一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，包括以下步骤：
(1)乙基化反应：将原料水杨酸甲酯(15.2g，0.1mol)溶于丙酮(120mL)中，搅拌两分钟；加入氢氧化钾(6.2g，0.11mol)，继续在室温条件下搅拌半小时；以为两秒一滴的速度滴加硫酸二乙酯(17.0g，0.11mol)，滴加完毕，升温回流反应，TLC跟踪，直至原料点消失；将反应液冷却至室温，浓缩反应液至干，得到邻乙氧基苯甲酸甲酯的粗产物a；
(2)碱水解反应：向步骤(1)中得到的邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a，加甲醇使邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a完全溶解后，在50℃条件下缓慢滴加浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液，滴加过程前期不断有固体产生又瞬间消失，滴加至不再有明显的现象变化后，TLC跟踪，直至原料点消失；反应完毕，将反应液冷却至室温，用浓度为6mol/L的盐酸调pH至2-3，有固体析出，然后过滤，水洗涤后真空干燥，得浅黄色固体产物b邻乙氧基苯甲酸15.8g；
(3)酰氯化反应：将步骤(2)中得到的15.8g产物b邻乙氧基苯甲酸完全溶解于丙酮中，并置于装有回流冷凝管的三口瓶中，滴入少量0.07mL的DMF做促进剂，加入31.0g固体光气，以25.9mg负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]作为催化剂，在50℃条件下反应，TLC跟踪，直至原料点消失；反应结束后，将混合物在室温下静置30分钟，然后过滤得到滤饼和滤液，将滤液浓缩后经高效液相色谱仪处理得到目标产物邻乙氧基苯甲酰氯17.3g，纯度97％，收率98.6％。
实施例7
一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，包括以下步骤：
(1)乙基化反应：将原料水杨酸甲酯(15.2g，0.1mol)溶于丙酮(120mL)中，搅拌两分钟；加入氢氧化钾(6.2g，0.11mol)，继续在室温条件下搅拌半小时；以为两秒一滴的速度滴加硫酸二乙酯(17.0g，0.11mol)，滴加完毕，升温回流反应，TLC跟踪，直至原料点消失；将反应液冷却至室温，浓缩反应液至干，得到邻乙氧基苯甲酸甲酯的粗产物a；
(2)碱水解反应：向步骤(1)中得到的邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a，加甲醇使邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a完全溶解后，在50℃条件下缓慢滴加浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液，滴加过程前期不断有固体产生又瞬间消失，滴加至不再有明显的现象变化后，TLC跟踪，直至原料点消失；反应完毕，将反应液冷却至室温，用浓度为6mol/L的盐酸调pH至2-3，有固体析出，然后过滤，水洗涤后真空干燥，得浅黄色固体产物b邻乙氧基苯甲酸15.8g；
(3)酰氯化反应：将步骤(2)中得到的15.8g产物b邻乙氧基苯甲酸完全溶解于丙酮中，并置于装有回流冷凝管的三口瓶中，滴入少量0.07mL的DMF做促进剂，加入31.0g固体光气，以30.2mg负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]作为催化剂，在50℃条件下反应，TLC跟踪，直至原料点消失；反应结束后，将混合物在室温下静置30分钟，然后过滤得到滤饼和滤液，将滤液浓缩后经高效液相色谱仪处理得到目标产物邻乙氧基苯甲酰氯17.4g，纯度98％，收率99.2％。
实施例8
一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，包括以下步骤：
(1)乙基化反应：将原料水杨酸甲酯(15.2g，0.1mol)溶于丙酮(120mL)中，搅拌两分钟；加入氢氧化钾(6.2g，0.11mol)，继续在室温条件下搅拌半小时；以为两秒一滴的速度滴加硫酸二乙酯(17.0g，0.11mol)，滴加完毕，升温回流反应，TLC跟踪，直至原料点消失；将反应液冷却至室温，浓缩反应液至干，得到邻乙氧基苯甲酸甲酯的粗产物a；
(2)碱水解反应：向步骤(1)中得到的邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a，加甲醇使邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a完全溶解后，在50℃条件下缓慢滴加浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液，滴加过程前期不断有固体产生又瞬间消失，滴加至不再有明显的现象变化后，TLC跟踪，直至原料点消失；反应完毕，将反应液冷却至室温，用浓度为6mol/L的盐酸调pH至2-3，有固体析出，然后过滤，水洗涤后真空干燥，得浅黄色固体产物b邻乙氧基苯甲酸15.8g；
(3)酰氯化反应：将步骤(2)中得到的15.8g产物b邻乙氧基苯甲酸完全溶解于丙酮中，并置于装有回流冷凝管的三口瓶中，滴入少量0.07mL的DMF做促进剂，加入31.0g固体光气，以34.5mg负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]作为催化剂，在50℃条件下反应，TLC跟踪，直至原料点消失；反应结束后，将混合物在室温下静置30分钟，然后过滤得到滤饼和滤液，将滤液浓缩后经高效液相色谱仪处理得到目标产物邻乙氧基苯甲酰氯17.5g，纯度98％，收率99.7％。
实施例9
将实施例4酰氯化反应过程过滤得到的滤饼，用水(10ml*3)和甲苯(10ml*3)分别洗涤滤饼，分离出的催化剂负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]在真空中于80℃条件下干燥24h，所得的催化剂用于本实施例中。
一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，包括以下步骤：
(1)乙基化反应：将原料水杨酸甲酯(15.2g，0.1mol)溶于丙酮(120mL)中，搅拌两分钟；加入氢氧化钾(6.2g，0.11mol)，继续在室温条件下搅拌半小时；以为两秒一滴的速度滴加硫酸二乙酯(17.0g，0.11mol)，滴加完毕，升温回流反应，TLC跟踪，直至原料点消失；将反应液冷却至室温，浓缩反应液至干，得到邻乙氧基苯甲酸甲酯的粗产物a；
(2)碱水解反应：向步骤(1)中得到的邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a，加甲醇使邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a完全溶解后，在50℃条件下缓慢滴加浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液，滴加过程前期不断有固体产生又瞬间消失，滴加至不再有明显的现象变化后，TLC跟踪，直至原料点消失；反应完毕，将反应液冷却至室温，用浓度为6mol/L的盐酸调pH至2-3，有固体析出，然后过滤，水洗涤后真空干燥，得浅黄色固体产物b邻乙氧基苯甲酸15.8g；
(3)酰氯化反应：将步骤(2)中得到的15.8g产物b邻乙氧基苯甲酸完全溶解于丙酮中，并置于装有回流冷凝管的三口瓶中，滴入少量0.07mL的DMF做促进剂，加入31.0g固体光气，以17.2mg负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]作为催化剂，在50℃条件下反应，TLC跟踪，直至原料点消失；反应结束后，将混合物在室温下静置30分钟，然后过滤得到滤饼和滤液，将滤液浓缩后经高效液相色谱仪处理得到目标产物邻乙氧基苯甲酰氯17.1g，纯度97％，收率97.5％。
实施例10
将实施例9酰氯化反应过程过滤得到的滤饼，用水(10ml*3)和甲苯(10ml*3)分别洗涤滤饼，分离出的催化剂负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]在真空中于80℃条件下干燥24h，所得的催化剂用于本实施例中。
一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，包括以下步骤：
(1)乙基化反应：将原料水杨酸甲酯(15.2g，0.1mol)溶于丙酮(120mL)中，搅拌两分钟；加入氢氧化钾(6.2g，0.11mol)，继续在室温条件下搅拌半小时；以为两秒一滴的速度滴加硫酸二乙酯(17.0g，0.11mol)，滴加完毕，升温回流反应，TLC跟踪，直至原料点消失；将反应液冷却至室温，浓缩反应液至干，得到邻乙氧基苯甲酸甲酯的粗产物a；
(2)碱水解反应：向步骤(1)中得到的邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a，加甲醇使邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a完全溶解后，在50℃条件下缓慢滴加浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液，滴加过程前期不断有固体产生又瞬间消失，滴加至不再有明显的现象变化后，TLC跟踪，直至原料点消失；反应完毕，将反应液冷却至室温，用浓度为6mol/L的盐酸调pH至2-3，有固体析出，然后过滤，水洗涤后真空干燥，得浅黄色固体产物b邻乙氧基苯甲酸15.8g；
(3)酰氯化反应：将步骤(2)中得到的15.8g产物b邻乙氧基苯甲酸完全溶解于丙酮中，并置于装有回流冷凝管的三口瓶中，滴入少量0.07mL的DMF做促进剂，加入31.0g固体光气，以17.2mg负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]作为催化剂，在50℃条件下反应，TLC跟踪，直至原料点消失；反应结束后，将混合物在室温下静置30分钟，然后过滤得到滤饼和滤液，将滤液浓缩后经高效液相色谱仪处理得到目标产物邻乙氧基苯甲酰氯16.8g，纯度97％，收率95.7％。
实施例11
一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，包括以下步骤：
(1)乙基化反应：将原料水杨酸甲酯(15.2g，0.1mol)溶于丙酮(120mL)中，搅拌两分钟；加入氢氧化钾(6.2g，0.11mol)，继续在室温条件下搅拌半小时；以为两秒一滴的速度滴加硫酸二乙酯(17.0g，0.11mol)，滴加完毕，升温回流反应，TLC跟踪，直至原料点消失；将反应液冷却至室温，浓缩反应液至干，得到邻乙氧基苯甲酸甲酯的粗产物a；
(2)碱水解反应：向步骤(1)中得到的邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a，加甲醇使邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a完全溶解后，在50℃条件下缓慢滴加浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液，滴加过程前期不断有固体产生又瞬间消失，滴加至不再有明显的现象变化后，TLC跟踪，直至原料点消失；反应完毕，将反应液冷却至室温，用浓度为6mol/L的盐酸调pH至2-3，有固体析出，然后过滤，水洗涤后真空干燥，得浅黄色固体产物b邻乙氧基苯甲酸15.8g；
(3)酰氯化反应：将步骤(2)中得到的15.8g产物b邻乙氧基苯甲酸完全溶解于丙酮中，并置于装有回流冷凝管的三口瓶中，滴入少量0.07mL的DMF做促进剂，加入31.0g固体光气在50℃条件下反应，TLC跟踪，直至原料点消失；反应结束后，将混合物在室温下静置30分钟，然后过滤，将滤液浓缩后经高效液相色谱仪处理得到目标产物邻乙氧基苯甲酰氯15.1g，纯度95％，收率86.0％。
根据上述实施例4和实施例11看出，催化剂负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]对固体光气与有机酸酰氯化反应具有较好的催化作用；由实施例1-8的结果可以看出，催化剂负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]对固体光气与有机酸酰氯化反应具有较好的催化作用，但过多的催化剂对反应效率的提高能力有限，当使用实施例4催化剂的量时，反应已经能够得到很好的效率；实施例9使用的催化剂是实施例4使用过的催化剂经过处理得到的，实施例10使用的催化剂是实施例9使用过的催化剂经过处理得到的，通过实施例4、实施例9和实施例10之间的比较，我们发现经过处理后重复使用的催化剂，对固体光气与有机酸酰氯化反应仍然具有较好的、可以接受的催化作用。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (7)

1.一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)乙基化反应：将原料水杨酸甲酯溶于丙酮中，搅拌两分钟；加入氢氧化钾，继续在室温条件下搅拌半小时；滴加硫酸二乙酯，滴加完毕，升温回流反应，TLC跟踪，直至原料点消失；将反应液冷却至室温，浓缩反应液至干，得到邻乙氧基苯甲酸甲酯的粗产物a；
(2)碱水解反应：向步骤(1)中得到的邻乙氧基苯甲酸甲酯粗产物a，加甲醇溶解后，在50℃条件下滴加氢氧化钠溶液；滴加完毕后，TLC跟踪，直至原料点消失；反应完毕，将反应液冷却至室温，用盐酸调pH至2-3，有固体析出，然后过滤，水洗涤后真空干燥，得浅黄色固体产物b邻乙氧基苯甲酸；
(3)酰氯化反应：将步骤(2)中得到的产物b邻乙氧基苯甲酸溶解于丙酮中，并置于装有回流冷凝管的三口瓶中，滴入少量DMF做促进剂，加入一定量的固体光气，以负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]作为催化剂，在50℃条件下反应，TLC跟踪，直至原料点消失；反应结束后，将混合物在室温下静置30分钟，然后过滤，将滤液浓缩后经高效液相色谱仪处理得到目标产物邻乙氧基苯甲酰氯。
2.根据权利要求1所述的一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，其特征在于：所述步骤(3)的负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]通过以下方法得到：将全氟辛烷磺酰基化合物(PfOS)0.77g溶解在5ml水并和粉末状的氧化镱(Yb2O3)0.12g混合，在回流条件下搅拌回流3小时，收集得到的明胶状固体，洗涤并在150℃条件下真空干燥，得到0.82g白色固体；将0.6g白色固体、4g二甲基氨基甲基接枝的聚苯乙烯和50ml丙酮混合并在回流条件下搅拌回流24h，使混合物在室温下静置2小时，然后分离出沉积物，并用水(20ml*3)和甲苯(20ml*2)洗涤，将分离出的固体在真空中于80℃干燥24h，得到4.52g灰色固体，即为本发明使用的负载型全氟辛烷磺酸镱。
3.根据权利要求2所述的一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，其特征在于：所述步骤(1)中硫酸二乙酯的滴加速度为两秒一滴。
4.根据权利要求2所述的一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，其特征在于：所述步骤(1)中水杨酸甲酯：氢氧化钾：硫酸二乙酯的物质摩尔比为1:1.1:1.1。
5.根据权利要求2所述的一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，其特征在于：所述步骤(2)中氢氧化钠溶液浓度为1mol/L，所述盐酸的浓度为6mol/L。
6.根据权利要求2所述的一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，其特征在于：所述步骤(3)固体光气：DMF：产物b邻乙氧基苯甲酸：负载型全氟辛烷磺酸镱[Yb(OPf)3]的物质摩尔比为1.1：0.01：1：0.01-0.08。
7.根据权利要求2所述的一种用于制备邻乙氧基苯甲酰氯的工艺方法，其特征在于：所述负载型全氟辛烷磺酸镱可通过水(10ml*3)和甲苯(10ml*3)分别洗涤后在真空中于80℃条件下干燥24h以实现重复利用。
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