CN111018803B - 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 - Google Patents

一种巴洛沙韦中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种巴洛沙韦中间体(化合物Ⅵ)的制备方法，以3‑吗啉酮和3‑(苄氧基)‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸作为起始原料；将3‑吗啉酮的氨基保护得到化合物Ⅰ，化合物Ⅰ与甲酸铵在催化剂和手性配体存在下选择性地还原胺化得到手性化合物Ⅱ；3‑(苄氧基)‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸与盐酸羟胺作用得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ与醇通过酯化反应得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ与手性化合物Ⅱ通过SN2反应得到化合物Ⅴ，最后化合物Ⅴ在催化剂作用下脱除保护基关环得到化合物Ⅵ。本发明为巴洛沙韦中间体提供一个简便的工业化生产路线，优点在于反应操作简单，避免了手性拆分，步骤较少，成本较低。

Description

一种巴洛沙韦中间体的制备方法
技术领域
本发明为有机合成技术领域，具体涉及巴洛沙韦中间体的制备方法。
背景技术
人类流行性感冒病毒简称流感病毒，根据其核蛋白的抗原性可以分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型。其中甲型流感病毒抗原性易发生变异，多次引起世界性大流行，乙型流感病毒对人类致病性也比较强，丙型流感病毒只引起人类不明显的或轻微的上呼吸道感染，较少造成流行。全球平均每年有大约300-500万严重流感患者，安全有效的治疗方案至关重要，由于流感病毒可以对抗病毒药物产生抗药性，因此提供更多以不同方式攻击病毒的治疗方案变的尤为重要
巴洛沙韦(baloxavir marboxil)是由日本盐野义制药(Shionogi Co)发现，并由其与罗氏(Roche)共同开发的一种针对甲型、乙型流感病毒的新药。这个药在2018年2月23日在日本得到了审批上市，于2018年10月24日获美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗12岁及以上、流感症状持续时间不超过48h的急性单纯性流感患者。巴洛沙韦是一种小分子前体药物，其作用机制与目前已有抗病毒疗法不同，它可以选择性抑制cap依赖型核酸内切酶，可阻止聚合酶功能和流感病毒mRNA复制。已有抗流感药物的作用机制是通过靶向神经氨酸酶。与这些药物相比，巴洛沙韦靶向病毒复制周期的更早阶段。
(R)-7-苄氧基-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]联氮[3,4-C]吡啶并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8-二酮作为巴洛沙韦的关键中间体，其合成工艺的开发具有非常重要的意义。
Figure GDA0003788807010000011
查阅文献，文献报道巴洛沙韦中间体的合成方法主要有下面几种：
方法一：JP5971830。该专利报道了一种合成巴洛沙韦中间体的方法，以3-吗啉酮和3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸为起始原料，先将3-吗啉酮的氨基保护起来，然后将酮还原为羟基，羟基醚化得到3-甲氧基吗啉-4-羧酸烯丙酯；3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸经过酯化后在Boc肼的作用下开环后关环得到肼，肼脱除Boc基团后与3-甲氧基吗啉-4-羧酸烯丙酯在路易斯酸的作用下反应得到发生SN2反应，然后通过脱除Alloc保护基，关环，手性拆分得到巴洛沙韦中间体。
该路线的缺点在于：步骤较长，后处理操作较繁琐，手性拆分操作复杂，且损失较大，反应条件比较苛刻，不利于工业化生产。
Figure GDA0003788807010000021
方法二：CN108558907A。该专利报道了一种合成巴洛沙韦中间体的方法。同样以3-吗啉酮和3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸为起始原料。3-吗啉酮将氨基保护后在硼烷催化剂的作用下通过手性还原得到手性醇，手性醇在甲醇和酸的作用下得到醚；肼和手性醚在路易斯酸的作用下反应得到对接产物，然后在钯催化剂的作用下脱除Alloc保护基、关环得到巴洛沙韦中间体。
该路线缺点在于：手性硼烷催化剂不易得，且反应过程中容易发生副反应。
Figure GDA0003788807010000022
方法三、CN109956956A。该专利也报道了一种合成巴洛沙韦中间体的方法。同样以3-吗啉酮和3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸为起始原料。3-吗啉酮在活化试剂的作用下氯化，然后与肼发生烷基化反应，最后在手性金属催化剂作用下加氢，得到巴洛沙韦中间体。
该路线的缺点在于：三步收率较低，手性金属催化剂不易得且价格较高，成本较高，选择性不高，不利于工业化生产。
Figure GDA0003788807010000031
从以上文献报道的巴洛沙韦及中间体的几种方法可以看到，有的反应条件苛刻，有的用到比较贵的催化剂，有的反应路线长，收率低，工业化生产上都有一定的缺陷。
发明内容
为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种巴洛沙韦中间体的制备方法，以3-吗啉酮和3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸作为起始原料，
将3-吗啉酮的氨基保护得到化合物Ⅰ，化合物Ⅰ的酮与甲酸铵在催化剂和手性配体存在下选择性地还原胺化得到手性化合物Ⅱ；
3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸与盐酸羟胺作用得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ与醇通过酯化反应得到化合物Ⅳ；
化合物Ⅳ与手性化合物Ⅱ通过SN2反应得到化合物Ⅴ，最后化合物Ⅴ在催化剂作用下脱除保护基关环得到(Ⅵ)。
合成路线如下：
Figure GDA0003788807010000032
本发明为巴洛沙韦中间体提供了新的制备方法，反应简单方便，条件比较温和，收率较高，能够实现稳定的工业化生产制备。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
第一方面，提供一种手性化合物Ⅱ的制备方法，所述手性化合物Ⅱ由化合物Ⅰ与甲酸铵在催化剂和手性配体存在下选择性地还原胺化制得；
Figure GDA0003788807010000041
所述手性化合物Ⅱ的制备过程中，所述催化剂为金属催化剂，包括铑、铱、钌或者铑、铱、钌的有机金属络合物；所述手性配体，选自膦配体L1,L2,L3a，L3b,L3c，L3d，L3e，L3f；
特定的催化剂选择过渡金属催化剂包括铑、铱、钌的有机金属络合物，优选的过渡金属催化剂包括铑或钌，有机金属络合物包括降冰片二烯(nbd)、环辛二烯(cod)、伞花烃。特别优选的催化剂是：1,5-环辛二烯氯化铱二聚体。
手性配体，本发明选择的是含磷的配体，在下面几个配体中，优选的手性配体是L3f，对映异构体的选择性可以达到99:1。
Figure GDA0003788807010000042
在一些实施例中，所述手性化合物Ⅱ的制备方法，所述化合物Ⅰ由原料3-吗啉酮在碱的作用下，将氨基保护起来得到。进一步的，所述化合物Ⅰ的制备过程中，所用碱为氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂中的任意一种或几种；溶剂为THF、DMF、DCM的一种或几种；反应温度为-80～-70℃，优选为-78℃，反应时间为3-5h。
第二方面，提供一种化合物Ⅳ的制备方法，所述化合物Ⅴ由化合物Ⅳ与所述的手性化合物Ⅱ通过SN2反应得到；
Figure GDA0003788807010000043
进一步的，所述化合物Ⅳ的制备方法，反应溶剂为乙腈、DMF、DCM中的一种或几种；反应温度为0-25℃；反应时间为2-3h。
在一些实施例中，所述化合物Ⅳ由化合物Ⅲ与醇在酸的作用下酯化得到；所述化合物Ⅲ由原料3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸与盐酸羟胺反应得到；
Figure GDA0003788807010000051
进一步的，由原料3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸制备化合物Ⅲ的反应过程中，反应溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上溶剂；反应温度为70-80℃；反应时间为8-10h；
由化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ的反应过程中，所用醇为乙醇，酸为氯化氢、硫酸、氯化亚砜中的一种；反应温度为20-25℃；反应时间为1-2h。
第三方面，提供一种巴洛沙韦中间体的制备方法，所述巴洛沙韦中间体为式Ⅵ所示的化合物，所述化合物Ⅵ由权利要求5-8任一项所述的化合物Ⅴ在催化剂作用下脱除保护基关环得到；
Figure GDA0003788807010000052
在一些实施例中，所述巴洛沙韦中间体的制备方法，所用催化剂为四(三苯基膦)钯；反应温度为0-25℃，反应时间为2-3h。
进一步的，一种巴洛沙韦中间体的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1)原料3-吗啉酮在碱的作用下，将氨基保护起来得到Ⅰ；
步骤2)化合物Ⅰ在金属催化剂和手性配体存在下选择性地还原胺化为手性胺Ⅱ；
步骤3)原料3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸与盐酸羟胺反应得到化合物Ⅲ；
步骤4)化合物Ⅲ在酸的作用下酯化得到化合物Ⅳ。
步骤5)化合物Ⅳ和化合物Ⅱ通过SN2反应得到化合物Ⅴ。
步骤6)化合物Ⅴ催化剂作用下脱除保护基关环得到化合物Ⅵ。
进一步的，步骤1)中，所用碱为氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂中的任意一种；溶剂为THF、DMF、DCM的一种；反应温度为-80～-70℃，优选为-78℃，反应时间为3-5h。
进一步的，步骤2)中，所述催化剂为金属催化剂，包括铑、铱、钌或者铑、铱、钌的有机金属络合物。
进一步的，步骤2)中，有机金属络合物包括降冰片二烯(nbd)、环辛二烯(cod)、伞花烃与铑、铱、钌的络合物；所述手性配体，选自膦配体L1,L2,L3a，L3b,L3c，L3d，L3e，L3f。
进一步的，步骤2)中，所述催化剂为1,5-环辛二烯氯化铱二聚体；所述膦配体选用L3f。
进一步的，步骤3)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上溶剂；反应温度为70-80℃；反应时间为8-10h。
进一步的，步骤4)中，所用酸为氯化氢、硫酸、氯化亚砜中的一种；反应温度为20-25℃；反应时间为1-2h。
进一步的，步骤5)中，反应溶剂为乙腈、DMF、DCM中的一种；反应温度为0-25℃；反应时间为2-3h。
进一步的，步骤6)中，所用催化剂为四(三苯基膦)钯；反应温度为0-25℃，反应时间为2-3h。
有益效果：本发明提供的巴洛沙韦中间体的制备方法，有利于工业化生产，具体表现为以下几个方面：反应简单、方便，反应条件比较温和，反应收率较高，避免了手性拆分，不仅降低了成本，而且简化了操作步骤，这对于研发巴洛沙韦中间体的制备方法并放大化生产，具有重要意义。该方法更简单、方便，并降低生产成本，对化合物的合成步骤进一步的研究，找到一个适用于工业化生产的低成本路线，为国内外仿制药企业提供一个新的合成方法。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
一种巴洛沙韦中间体，为式Ⅵ所示的化合物，化学结构式如下：
Figure GDA0003788807010000061
制备方法如下：以3-吗啉酮和3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸作为起始原料；
将3-吗啉酮的氨基保护得到化合物Ⅰ，化合物Ⅰ的酮与甲酸铵在催化剂和手性配体存在下选择性地还原胺化得到手性化合物Ⅱ；
3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸与盐酸羟胺作用得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ与醇通过酯化反应得到化合物Ⅳ；
化合物Ⅳ与手性化合物Ⅱ通过SN2反应得到化合物Ⅴ，最后化合物Ⅴ在催化剂作用下脱除保护基关环得到(Ⅵ)。
合成路线如下：
Figure GDA0003788807010000071
实施例一：
Figure GDA0003788807010000072
将3-吗啉酮(10.1g,0.1mol)和THF(100mL)加入到反应瓶中，冷却至-78℃，氮气条件下滴加正丁基锂溶液(68mL,0.11mol)。滴加完毕后在-78℃搅拌2h，向反应液中滴加氯甲酸烯丙酯(12g,0.1mol)的THF(60mL)溶液，滴加完毕后搅拌2h，加入饱和氯化铵溶液淬灭，升温至室温后，乙酸乙酯萃取，盐水洗，减压浓缩得14.8g化合物Ⅰ(收率80％)。1H-NMR(CDCl3)3.63(t,2H),3.72(t,2H),4.26(s,2H),4.58(d,2H),5.35(d,1H),5.45(d,1H),5.90-6.02(m,1H)。
实施例二：
Figure GDA0003788807010000073
在氮气条件下，将[Ir(COD)Cl]2(0.2mmol)和膦配体L3f(0.4mmol)溶于DCM(10mL)中，室温搅拌20min使其完全络合，将化合物Ⅰ(14.8g,0.08mol)与甲酸铵(6.1g,0.096mol)的DCM(100mL)溶液加入反应瓶中，随后加入TFA(4.5g,0.04mol),钛酸四异丙酯(4.5g,0.0.16mol)，4A分子筛(10g)以及金属络合物，通入氢气，50℃下反应24h，反应完毕后，饱和碳酸氢钠水溶液中和，DCM萃取，过柱除去金属络合物，浓缩后得到14.1g化合物Ⅱ(收率95％,对映异构体的选择性S构型:R构型＝99:1)。1H-NMR(CDCl3):δ2.80-3.03(m,2H),3.52(m,2H),3.79(m,4H),4.03(t,2H),4.87(m,1H),4.90-5.10(d,2H),5.72(d,1H)。
实施例三：
Figure GDA0003788807010000081
将3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(24.6g,0.1mol)和甲醇(100mL)，水(100mL)加入到反应瓶中，加入盐酸羟胺(34.8g,0.5mol)，回流反应10h，反应冷却后真空浓缩，甲醇/水作为洗脱剂过柱，得到23.5g化合物Ⅲ(收率90％)。1H-NMR(DMSO):δ2.52(s,1H),4.95(s,2H),6.30(d,1H),7.00(d,1H),7.38-7.47(m,5H),10.00(s,1H)。
实施例四：
Figure GDA0003788807010000082
将化合物Ⅲ(23.5g,0.09mol)和乙醇(100mL)加入反应瓶中，缓慢滴加氯化亚砜(26.7g,0.23mol)，滴加完毕后室温反应2h，减压浓缩得到25.5g化合物Ⅳ(收率98％)。1H-NMR(DMSO):δ1.30(t,3H),2.49(s,1H),4.02(m,2H),4.97(s,2H),6.28(d,1H),6.98(d,1H),7.31-7.46(m,5H)。
实施例五：
Figure GDA0003788807010000083
将化合物Ⅳ(21.7g,0.075mol)、化合物Ⅱ(14g,0.075mol)和DMF(200mL)加入到反应瓶中，在0℃加入NMM(7.6g,0.075mol)，HOBt(11.1g,0.0825mol)，DCC(17g,0.0825mol)在0℃下反应2h，反应完毕后浓缩除去DMF，产物溶于乙酸乙酯，乙酸洗，碳酸氢钠溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得32.2g化合物Ⅴ(收率94％)。1H-NMR(DMSO):δ2.80-3.02(m,1H),3.08-3.18(m,1H),3.40-3.50(m,1H),4.02-4.05(m,2H),4.12-4.18(m,1H),4.74-4.86(m,1H),5.05-5.15(m,2H),6.28(m,1H),7.30-7.40(m,4H),7.58-7.60(m,2H),7.70(d,1H)。
实施例六：
Figure GDA0003788807010000091
将化合物Ⅴ(32.2g,0.07mol)的溶于THF(300mL)中，添加吗啉(61.3g,0.7mol)和四三苯基膦钯(0.81g,0.7mmol)，室温下搅拌2h，向反应液中加入异丙醚，析出固体，过滤干燥得化合物Ⅵ(收率99％)。1H-NMR(DMSO):δ2.80-3.01(m,1H),3.10-3.50(m,4H),3.87-4.08(m,2H),4.95(m,2H),5.04(m,1H),6.22(m,1H),7.10(d,1H),7.27-7.40(m,5H)。
本申请中，缩略语对照表
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DCM 二氯甲烷
THF 四氢呋喃
SN2 双分子亲核取代反应
NMM N-甲基吗啉
HOBt 1-羟基苯并三唑
DCC N,N'-二环己基碳二亚胺
TFA 三氟乙酸
<sup>1</sup>H-NMR 核磁共振氢谱
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种手性化合物Ⅱ的制备方法，其特征在于，所述手性化合物Ⅱ由化合物Ⅰ与甲酸铵在催化剂和手性配体存在下选择性地还原胺化制得；
Figure FDA0003788805000000011
所述催化剂为铑、铱、钌或者铑、铱、钌的有机金属络合物；
所述手性配体，选自膦配体L1,L2,L3a，L3b,L3c，L3d，L3e，L3f；
Figure FDA0003788805000000012
2.根据权利要求1所述手性化合物Ⅱ的制备方法，其特征在于，有机金属络合物包括降冰片二烯、环辛二烯、伞花烃与铑、铱、钌的络合物。
3.根据权利要求1所述手性化合物Ⅱ的制备方法，其特征在于，所述催化剂采用1,5-环辛二烯氯化铱二聚体；所述手性配体选用L3f。
4.根据权利要求1所述手性化合物Ⅱ的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ由原料3-吗啉酮在碱的作用下，将氨基保护起来得到。
5.根据权利要求4所述手性化合物Ⅱ的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ的制备过程中，所用碱为氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂中的任意一种或几种；溶剂为THF、DMF、DCM的一种或几种；反应温度为-80～-70℃，反应时间为3-5h。
6.一种化合物Ⅴ的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅴ由化合物Ⅳ与权利要求1-4任一项所述的方法制备得到的手性化合物Ⅱ通过SN2反应得到；
Figure FDA0003788805000000013
7.根据权利要求6所述化合物Ⅴ的制备方法，其特征在于，反应溶剂为乙腈、DMF、DCM中的一种或几种；反应温度为0-25℃；反应时间为2-3h。
8.根据权利要求6所述化合物Ⅴ的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅳ由化合物Ⅲ与醇在酸的作用下酯化得到；所述化合物Ⅲ由原料3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸与盐酸羟胺反应得到；
Figure FDA0003788805000000021
9.根据权利要求8所述化合物Ⅴ的制备方法，其特征在于，由原料3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸制备化合物Ⅲ的反应过程中，反应溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或两种以上溶剂；反应温度为70-80℃；反应时间为8-10h；
由化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ的反应过程中，所用醇为乙醇，酸为氯化氢、硫酸、氯化亚砜中的一种；反应温度为20-25℃；反应时间为1-2h。
10.一种巴洛沙韦中间体的制备方法，所述巴洛沙韦中间体为式Ⅵ所示的化合物，其特征在于，所述化合物Ⅵ由权利要求6-9任一项所述方法制备得到的化合物Ⅴ在催化剂作用下脱除保护基关环得到；
Figure FDA0003788805000000022
11.根据权利要求10所述巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于，所用催化剂为四(三苯基膦)钯；反应温度为0-25℃，反应时间为2-3h。
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