CN108558907B - 一种关键中间体2的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种关键中间体2的制备方法，它包括以下步骤：(1)中间体B‑1的合成：以中间体A作为起始原料，通过手性还原得到中间体B‑1；(2)中间体C‑1的合成：中间体B‑1以及甲醇在催化剂酸的作用下，反应得到中间体C‑1；(3)中间体G‑1的合成：中间体F以及中间体C‑1在路易斯酸的作用下反应得中间体G‑1；(4)关键中间体2的合成：将中间体G‑1溶解于有机溶剂中，加入钯催化试剂，反应得到关键中间体2；该方法以中间体A作为起始原料，通过手性还原得到中间体B‑1，然后经过3步化学反应，即得关键中间体2。通过手性合成得到高ee值的中间体B‑1,避免后续使用手性拆分，降低了关键中间体2的生产成本。

Description

一种关键中间体2的制备方法
技术领域
本发明涉及一种关键中间体2的制备方法。
背景技术
关键中间体2(其结构如下)是某些药物的重要中间体，该中间体是一个手性化合物，其合成难度大，是决定药物成本的关键性原料。制备关键中间体2的传统方法，收率底，导致生产关键中间体2的成本过高，进而影响最终药物的成本及推广。
发明内容
本发明的目的在于提供一种成本低、效率高、反应条件温和、适合工业化大生产的关键中间体2的制备方法。
本发明的目的通过如下技术方案实现：一种关键中间体2的制备方法，它包括以下步骤：
(1)中间体B-1的合成：以中间体A作为起始原料，通过手性还原得到中间体B-1；
其中，中间体A的结构为：
中间体B-1的结构为：
(2)中间体C-1的合成：中间体B-1以及甲醇在催化剂酸的作用下，反应得到中间体C-1；
其中，所述中间体C-1的结构式为：
(3)中间体G-1的合成：中间体F以及中间体C-1在路易斯酸的作用下反应得中间体G-1；
其中，所述中间体F的结构式为：
所述中间体G-1的结构式为：
(4)关键中间体2的合成：将中间体G-1溶解于有机溶剂中，加入钯催化试剂，反应得到关键中间体2；所述关键中间体2的结构为：
所述关键中间体2的具体合成路线如下：
较之现有技术而言，本发明的优点在于：
1.该方法以中间体A作为起始原料，通过手性还原得到中间体B-1，然后经过3步化学反应，即得关键中间体2。通过手性合成得到高ee值的中间体B-1,避免后续使用手性拆分，降低了关键中间体2的生产成本。
2.该合成方法反应条件温和，无需高温高压，超低温等苛刻条件，可行性高。
3.该方法所得的关键中间体2纯化方法简单、收率、成本低、适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明内容进行详细说明：
一种关键中间体2的制备方法，它包括以下步骤：
(1)中间体B-1的合成：以中间体A作为起始原料，通过手性还原得到中间体B-1；
其中，中间体A的结构为：
中间体B-1的结构为：
(2)中间体C-1的合成：中间体B-1以及甲醇在催化剂酸的作用下，反应得到中间体C-1；
其中，所述中间体C-1的结构式为：
(3)中间体G-1的合成：中间体F以及中间体C-1在路易斯酸的作用下反应得中间体G-1；
其中，所述中间体F的结构式为：
所述中间体G-1的结构式为：
(4)关键中间体2的合成：将中间体G-1溶解于有机溶剂中，加入钯催化试剂，反应得到关键中间体2；所述关键中间体2的结构为：
其中，步骤(1)的具体操作方法为：氮气保护下，在三口瓶中加入硼烷催化剂以及有机溶剂，然后慢慢加入硼烷试剂，然后冷却到-78～0℃(优选冷却到-20～-25℃)，在此温度条件下慢慢滴加含有中间体A的有机溶剂溶液，滴加完毕后，在-78～0℃(优选在-20～-25℃下)条件下反应2-6h，然后将反应液慢慢倒入温度为-20～-25℃的MeOH中，在此条件下搅拌1-2h，然后加入H2O搅拌30-40min，用EA萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩干燥得到固体；其中，所述硼烷催化剂、硼烷试剂以及中间体A的摩尔比为0.1-1:20-25:20-25，硼烷催化剂、硼烷试剂以及中间体A的摩尔比优选为1:20:20；
所述硼烷催化剂为(S)-CBS或者(S)-Me-CBS，优选为(S)-CBS；其中，(S)-Me-CBS以及(S)-CBS的结构分别为：
所述硼烷试剂为硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚或烷烃类硼烷中的一种，优选为硼烷四氢呋喃；
所述有机溶剂为DCM、THF或甲苯中的一种，优选为甲苯。
步骤(2)的具体操作方法为：在三口瓶中加入中间体B-1、甲醇以及催化剂酸，在15-70℃下(优选在20-25℃下)搅拌8-24h(优选搅拌20-22h)，之后将反应液倒入冷的NaHCO3水溶液中，然后用EA萃取分液，有机层再用饱和NaCl水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到固体；其中，所述中间体B-1与催化剂酸的摩尔比例为1：0.05-1，中间体B-1与催化剂酸的摩尔比例优选为1：0.1；
所述催化剂酸为对甲苯磺酸或浓硫酸中的一种，更优选为浓硫酸。
步骤(3)的具体操作方法为：氮气保护下，在三口瓶中加入中间体F、中间体C-1以及无水乙腈，将反应液冷却至-10～-70℃(更优选为冷却至-25～-30℃)后，滴加路易斯酸，并于-10～-70℃下(更优选为在-25～-30℃下)反应0.5-10h(更优选反应2-3h)，之后将反应液慢慢倒入0-5℃的饱和NaHCO3水溶液中，向体系中加入DCM，然后用硅藻土助滤，氯饼用少量DCM洗涤。萃取分液，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到固体；
其中，所述中间体F、中间体C-1以及路易斯酸的摩尔比例为1：1.0-2.0：1.0-2.0，中间体F、中间体C-1以及路易斯酸的摩尔比例优选为1：1.2：1.5；
所述路易斯酸为SnCl4、TiCl4、AlCl3或BF3中的一种，更优选为SnCl4。
步骤(4)的具体操作方法为：将中间体G-1溶解于THF中，接着添加吗啉以及钯催化试剂，在室温下反应1-8h(更优选为反应2-3h)，之后向反应液中加入异丙醚，析出固体，干燥固体得关键中间体2；
其中，所述中间体G-I与钯催化试剂的摩尔比例为1：0.0005-0.012，中间体G-I与钯催化试剂的摩尔比例优选为1：0.01。
所述钯催化试剂为四(三苯基膦)钯、双三苯基膦氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种，优选为四(三苯基膦)钯。
以下列举实施例1-实施例3对本发明的技术作进一步解释：
实施例1：
1.1中间体B-1的合成
氮气保护下，在3L的三口瓶加入(S)-CBS(26.3g,0.1mol)，无水THF(300ml)，然后慢慢加入BH3-THF(10M,200ml,2mol)，然后冷却到-20～-25℃，在此温度条件下慢慢滴加含有中间体A(370.4g,2mol)的THF(1000ml)溶液，滴加完毕后，在此-20～-25℃下反应2-3h，然后将反应液慢慢倒入MeOH(1000ml,温度为-20～-25℃)中，在此条件下搅拌1-2h，然后加入1000ml的H2O，搅拌30min，用EA(750ml*3)萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩干燥得到固体318.2g,收率为85.0％，ee为98.6％。
核磁解析：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5.88-6.01(1H,m),5.46(1H,d),5.38(1H,d),5.23(1H,d),4.64(2H,d),3.94(2H,d),3.70(1H,s),3.49-3.65(2H,m),3.44(1H,br)
1.2中间体C-1的合成
在三口瓶中加入中间体B-1(187.2g，1mol)，甲醇(500ml)，浓硫酸(9.8g,0.1mol),并于室温搅拌20-22h。将反应液倒入0-5℃的NaHCO3水溶液中，然后用EA(500ml*2)萃取分液，有机层再用饱和NaCl(250ml*2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到固体186.1g，收率为92.5％。
核磁解析：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5.88-6.06(1H,m),5.36(1H,d),5.26(1H,d),5.08-5.18(1H,m),4.64(2H,d),3.99-3.71(3H,m),3.56(2H,br),3.34(3H,s)
1.3中间体G-1的合成
氮气保护下，在三口瓶中，加入中间体F(28.8g,0.1mol)、中间体C-1(24.1g,0.12mol)以及无水乙腈(300ml)，冷却到-25～-30℃，滴加SnCl4(30.6g,0.15mol),并于-25～-30℃下反应2-3h。将反应液慢慢倒入0-5℃饱和NaHCO3溶液中，向体系加入DCM(300ml)，然后硅藻土助滤，氯饼用少量DCM洗涤。萃取分液，有机层用饱和氯化钠水溶液(100ml*2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到固体43.6g，收率为95.2％。
核磁解析：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):7.74-7.85(1H,m),7.58-7.65(2H,m),7.30-7.40(3H,m)6.32(1H,d),5.86-5.91(1H,m),5.62-5.70(3H,m)5.10(2H,m),4.74(2H,m),4.65(1H,t),4.20(2H,m),3.99-3.81(4H,m),3.56(2H,m),1.34(3H,m)
1.4关键中间体2的合成
将中间体G-1(45.7g,0.1mol)溶解于THF(200ml)，添加吗啉(87.1g,1mol)以及四(三苯基膦)钯(1.12g,1mmol)，在室温下反应2-3h。向反应液加入异丙醚(50ml),析出固体。干燥得到固体31.6g，收率为96.7％。
核磁解析：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):7.70(1H,d),7.58-7.60(2H,m),7.30-7.40(4H,m)6.28(1H,m),5.05-5.15(2H,m)，4.74-4.86(1H,m),4.12-4.18(1H,m),4.02-4.05(2H,m),3.40-3.50(1H,m),3.08-3.18(1H,m),2.80-3.02(1H,m)
实施例2
2.1中间体B-1的合成
氮气保护下，在3L的三口瓶加入(S)-Me-CBS(27.2g,0.1mol)，无水甲苯(300ml)，然后慢慢加入BH3-THF(10M,200ml,2mol)，然后冷却到-20～-25℃，在此温度条件下慢慢滴加含有中间体A(370.4g,2mol)的THF(1000ml)溶液，滴加完毕后，在-20～-25℃下反应2-3h，然后将反应液慢慢倒入MeOH(1000ml,温度为-20～-25℃)中，在此条件下搅拌1-2h，然后加入1000ml的H2O，搅拌30min，用EA(750ml*3)萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩干燥得到固体281.5g,收率为75.2％，ee为96.8％。
2.2中间体C-1的合成
在三口瓶中加入中间体B-1(187.2g，1mol)、甲醇(500ml)以及对甲苯磺酸(17.2g,0.1mol)，并于45-50℃下搅拌12-14h。之后，将反应液倒入0-5℃的NaHCO3水溶液中，然后用EA(500ml*2)萃取分液，有机层再用饱和NaCl水溶液(250ml*2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后，经减压浓缩得到固体201.2g,收率为82.1％。
2.3中间体G-1的合成
氮气保护下，加入中间体F(28.8g,0.1mol)、中间体C-1(30.1g,0.15mol)以及无水乙腈(300ml)，冷却到-40～-50℃；之后，滴加TiCl4(28.4g,0.15mol)，并于-40～-50℃下反应2-3h。将反应液慢慢倒入0-5℃饱和NaHCO3溶液中，向体系中加入DCM(300ml)，然后硅藻土助滤，氯饼用少量DCM洗涤。萃取分液，有机层用饱和氯化钠水溶液(100ml*2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到固体41.6g，收率为90.8％。
2.4关键中间体2的合成
将中间体G-1(45.7g,0.1mol)溶解于THF(200ml)，添加吗啉(87.1g,1mol)以及双三苯基膦氯化钯(0.70g,1mmol)，在室温下反应4-6h。向反应液加入异丙醚(50ml)，析出固体。干燥得到固体30.2g，收率为92.5％。
实施例3
3.1中间体B-1的合成
氮气保护下，在3L的三口瓶加入(S)-CBS(13.2g,0.05mol)，无水THF(300ml)，然后慢慢加入BH3-THF(10M,200ml,2mol)，然后冷却到0～-10℃，在此温度条件下慢慢滴加含有中间体A(370.4g,2mol)的THF(1000ml)溶液，滴加完毕后，在0～-10℃下反应4-6h，然后将反应液慢慢倒入MeOH(1000ml,-20～-25℃)中，在此条件下搅拌1-2h，然后加入1000ml的H2O,搅拌30min，用EA(750ml*3)萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩干燥得到固体293.9g,收率为78.5％，ee为98.1％。
3.2中间体C-1的合成
在三口瓶中加入中间体B-1(187.2g，1mol)，甲醇(500ml)以及浓硫酸(19.6g,0.2mol)，并于60-65℃搅拌10-12h。之后，将反应液倒入0-5℃的NaHCO3水溶液中，然后用EA(500ml*2)萃取分液，有机层再用饱和NaCl水溶液(250ml*2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到固体152.5g,收率为75.8％。
3.3中间体G-1的合成
氮气保护下，在三口瓶中加入中间体F(28.8g,0.1mol)、中间体C-1(30.1g,0.15mol)以及无水乙腈(300ml)，冷却到-10～-50℃，滴加SnCl4(40.8g,0.2mol)，并于-10～-50℃下反应4-6h。将反应液慢慢倒入0-5℃饱和NaHCO3溶液中，向体系中加入DCM(300ml)，然后硅藻土助滤，氯饼用少量DCM洗涤。萃取分液，有机层用饱和氯化钠(100ml*2)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到固体41.4g，收率为90.5％。
3.4关键中间体2的合成
将中间体G-1(45.7g,0.1mol)溶解于THF(200ml)，接着添加吗啉(87.1g,1mol)以及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.88g,1.2mmol)，在室温下反应4-5h。之后，向反应液中加入异丙醚(50ml)，析出固体。干燥固体得关键中间体2固体30.5g,收率为93.4％。
本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。
需要说明的是本发明中提及的所有文献或专利在本申请中引为参考，就如同每一篇文章或者专利被单独因为参考一样。此外应理解以上所述的是本发明的具体实施例及技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改进和改动而不背离本发明的范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种关键中间体2的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)中间体B-1的合成：以中间体A作为起始原料，通过手性还原得到中间体B-1；
其中，中间体A的结构为：
中间体B-1的结构为：
(2)中间体C-1的合成：中间体B-1以及甲醇在催化剂酸的作用下，反应得到中间体C-1；
其中，所述中间体C-1的结构式为：
(3)中间体G-1的合成：中间体F以及中间体C-1在路易斯酸的作用下反应得中间体G-1；
其中，所述中间体F的结构式为：
所述中间体G-1的结构式为：
(4)关键中间体2的合成：将中间体G-1溶解于有机溶剂中，加入钯催化试剂，反应得到关键中间体2；所述关键中间体2的结构为：
2.根据权利要求1所述的关键中间体2的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作方法为：氮气保护下，在三口瓶加入硼烷催化剂以及有机溶剂，然后慢慢加入硼烷试剂，然后冷却到-78～0℃，在此温度条件下慢慢滴加含有中间体A的有机溶剂溶液，滴加完毕后，在-78～0℃条件下反应2-6h，然后将反应液慢慢倒入温度为-20～-25℃的MeOH中，在此条件下搅拌1-2h，然后加入H2O搅拌30-40min，用EA萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩干燥得到固体；其中，所述硼烷催化剂、硼烷试剂以及中间体A的摩尔比为0.1-1:20-25:20-25。
3.根据权利要求2所述的关键中间体2的制备方法，其特征在于：所述硼烷催化剂为(S)-CBS或者(S)-Me-CBS；其中，(S)-Me-CBS以及(S)-CBS的结构分别为：
4.根据权利要求2所述的关键中间体2的制备方法，其特征在于：所述硼烷试剂为硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚或烷烃类硼烷中的一种。
5.根据权利要求2所述的关键中间体2的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为DCM、THF或甲苯中的一种。
6.根据权利要求1所述的关键中间体2的制备方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作方法为：在三口瓶中加入中间体B-1、甲醇以及催化剂酸，在15-70℃下搅拌8-24h，之后将反应液倒入冷的NaHCO3水溶液中，然后用EA萃取分液，有机层再用饱和NaCl水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到固体；其中，所述中间体B-1与催化剂酸的摩尔比例为1：0.05-1。
7.根据权利要求6所述的关键中间体2的制备方法，其特征在于：所述催化剂酸为对甲苯磺酸或浓硫酸中的一种。
8.根据权利要求1所述的关键中间体2的制备方法，其特征在于：步骤(3)的具体操作方法为：氮气保护下，在三口瓶中加入中间体F、中间体C-1以及无水乙腈，将反应液冷却至-10～-70℃后，滴加路易斯酸，并于-10～-70℃下反应0.5-10h，之后将反应液慢慢倒入0-5℃的饱和NaHCO3水溶液中，向体系加入DCM，然后用硅藻土助滤，滤饼用少量DCM洗涤，萃取分液，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到固体；
其中，所述中间体F、中间体C-1以及路易斯酸的摩尔比例为1：1.0-2.0：1.0-2.0；
所述路易斯酸为SnCl4、TiCl4、AlCl3或BF3中的一种。
9.根据权利要求1所述的关键中间体2的制备方法，其特征在于：步骤(4)的具体操作方法为：将中间体G-1溶解于THF中，接着添加吗啉以及钯催化试剂，在室温下反应1-8h，之后向反应液加入异丙醚，析出固体，干燥固体得关键中间体2；
其中，所述中间体G-1与钯催化试剂的摩尔比例为1：0.0005-0.012。
10.根据权利要求9所述的关键中间体2的制备方法，其特征在于：所述钯催化试剂为四(三苯基膦)钯、双三苯基膦氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种。
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