CN103012266B - 一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法。7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓是制备精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦的重要中间体。此制备方法以2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯和4-溴丁酸乙酯为起始原料，在缚酸剂作用下，低温反应先生成仲胺，再升高温度发生狄克曼缩合反应生成中间体混合物Ⅲ，最后进行水解，得到目标化合物7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓。此方法较已有方法反应步骤减少，通过控制温度使两步反应简化为一步，操作简单，便于处理，产物纯度良好，收率也大大提高，从而可降低生产成本，提高收益。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及一种精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦的中间体7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法。
背景技术
7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓是合成药物托伐普坦的重要中间体。托伐普坦是日本大冢（Otsuka）公司研制开发的一种非肽类选择性V2受体拮抗剂，能够降低体液负荷而不影响电解质平衡和肾功能，是一种有效的利尿剂，适用于低钠血症等疾病的治疗。
该产品的制备国内外已有文献报道，如文献中国医药工业杂志.2009,40(9):648-650中提供了以下合成方法：
此法的第一步中使用对甲基苯磺酰氯来保护伯胺，完成一系列反应后再用PPA为催化剂脱去保护基团，这种方法不仅反应步骤长，实验操作繁琐，且收率也不尽如人意。在最后脱去保护基团时使用的PPA粘稠性高，易吸潮，成本较高，存在明显的缺陷。
发明内容
本发明提供了一种制备7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的新方法，制备路线如下：
本发明提供的技术方案如下：
1、化合物Ⅱ溶于非质子溶剂中，加入1~2倍当量浓度的强碱，在-20~20℃下，滴加4-溴丁酸乙酯的对应非质子溶剂，滴加完毕后，保持低温反应0.5h~6h，然后升高温度，80~150℃继续反应1h~6h，生成混合物Ⅲ。所述的非质子溶剂为乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或二氧六环，强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。
2、混合物Ⅲ于稀硫酸中反应，反应结束后用碱调节pH值到7~8，得到化合物Ⅰ，7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓。所述的碱为NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3的水溶液。
按照上述制备方法制备目标化合物Ⅰ，通过控制温度使两步反应缩减为一步，实验操作大大简化，提高了实验效率。同时避免了PPA的使用，最终可降低生产成本，增加企业收益。制得的目标化合物Ⅰ收率为70.3%（以化合物Ⅱ计），纯度为99.1%，与现有技术相比，收率大大提高，产品质量也较为满意。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行说明，但不限于这些实施例。
实施例1
将化合物Ⅱ（10g，53.9mmol）和甲醇钠（5.8g，107.8mmol）加至250ml反应瓶中，加入100mlDMF搅拌溶解，在-20℃下，将4-溴丁酸乙酯（10.5g，53.9mmol）的DMF溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕后，在-20℃下反应3h，再升温至150℃反应1h。TLC[展开剂:乙酸乙酯-石油醚（1:5），下同]检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，有白色固体析出，滤出固体。将得到的白色固体溶于二氯甲烷中，饱和食盐水洗（30ml×3），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸尽溶剂，得到白色固体Ⅲ。
将得到的白色固体Ⅲ置于250ml反应瓶中，加入25%稀硫酸100ml，60℃反应2h，TLC检测显示反应完全后，冷却至室温，在冰浴中用NaOH溶液（1mol／L）调节反应体系PH至7~8，真空过滤，得到深黄色固体目标产物7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（7.1g，67.1%），纯度98.3%（HPLC，归一化法）。
实施例2
将化合物Ⅱ（10g，53.9mmol）和乙醇钠（5.5g，80.8mmol）加至250ml反应瓶中，加入100ml乙腈搅拌溶解，在-10℃下，将4-溴丁酸乙酯（10.5g，53.9mmol）的乙腈溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕后，在20℃下反应0.5h，再升温至80℃反应6h。TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，有白色固体析出，滤出固体。将得到的白色固体溶于二氯甲烷中，饱和食盐水洗（30ml×3），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸尽溶剂，得到白色固体Ⅲ。
将得到的白色固体Ⅲ置于250ml反应瓶中，加入15%稀硫酸100ml，80℃反应3h，TLC检测显示反应完全后，冷却至室温，在冰浴中用Na2CO3溶液（10mol／L）调节反应体系PH至7~8，真空过滤，得到深黄色固体目标产物7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（7.4g，70.3%），纯度99.1%（HPLC，归一化法）。
实施例3
将化合物Ⅱ（10g，53.9mmol）和叔丁醇钾（6.1g，53.9mmol）加至250ml反应瓶中，加入100ml甲苯搅拌溶解，在0℃下，将4-溴丁酸乙酯（10.5g，53.9mmol）的甲苯溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕后，在0℃下反应6h，再升温至回流反应2h。TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷提取（20ml×3），减压蒸尽溶剂，得到白色固体Ⅲ。
将得到的白色固体Ⅲ置于250ml反应瓶中，加入20%稀硫酸100ml，50℃反应2.5h，TLC检测显示反应完全后，冷却至室温，在冰浴中用KOH溶液（1mol／L）调节反应体系PH至7~8，真空过滤，得到深黄色固体目标产物7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（7.0g，66.5%），纯度98.5%（HPLC，归一化法）。
实施例4
将化合物Ⅱ（10g，53.9mmol）和叔丁醇钠（7.8g，80.8mmol）加至250ml反应瓶中，加入100ml二氧六环搅拌溶解，在-15℃下，将4-溴丁酸乙酯（10.5g，53.9mmol）的二氧六环溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕后，在-15℃下反应3.5h，再升温至回流反应4h。TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，有白色固体析出，滤出固体。将得到的白色固体溶于二氯甲烷中，饱和食盐水洗（30ml×3），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸尽溶剂，得到白色固体Ⅲ。
将得到的白色固体Ⅲ置于250ml反应瓶中，加入40%稀硫酸100ml，70℃反应2h，TLC检测显示反应完全后，冷却至室温，在冰浴中用K2CO3溶液（1mol／L）调节反应体系PH至7~8，真空过滤，得到深黄色固体目标产物7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（7.1g，66.9%），纯度99.0%（HPLC，归一化法）。
Claims (7)
1.一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）化合物Ⅱ溶于非质子溶剂中，加入强碱，在-20～20℃下，加入4-溴丁酸乙酯的非质子溶剂，加入完毕后，保持-20～20℃反应0.5h～6h，然后升高温度，80～150℃继续反应1h～6h，生成混合物Ⅲ；
（2）混合物Ⅲ于15%～40%稀硫酸中反应，反应结束后用碱调节pH值到7～8，得到化合物Ⅰ；
其中R为甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述的非质子溶剂为乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环。
3.根据权利要求1所述的7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。
4.根据权利要求1所述的7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）的强碱与化合物Ⅱ用量摩尔比为1～2：1。
5.根据权利要求4所述的7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）的强碱与化合物Ⅱ用量摩尔比为1.5：1。
6.根据权利要求1所述的7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）的稀硫酸浓度为20%～25%。
7.根据权利要求1所述的7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）的碱为NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。
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