CN103012265B - 一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓是制备精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦的重要中间体。此制备方法以2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯和4-溴丁酸乙酯为起始原料，在缚酸剂作用下生成仲胺，再经狄克曼缩合及水解反应，得到目标化合物7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓。此方法较已有方法反应步骤减少，操作简便，产物纯度良好，收率也大大提高，从而可降低生产成本，提高收益。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及一种精氨酸加压素V2受体拮抗剂托伐普坦的中间体7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法。
背景技术
7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓是合成药物托伐普坦的重要中间体。托伐普坦是日本大冢（Otsuka）公司研制开发的一种非肽类选择性V2受体拮抗剂，能够降低体液负荷而不影响电解质平衡和肾功能，是一种有效的利尿剂，适用于低钠血症等疾病的治疗。
该产品的制备国内外已有文献报道，如文献中国医药工业杂志.2009,40(9):648-650中提供了以下合成方法：
此法的第一步中使用对甲基苯磺酰氯来保护伯胺，完成一系列反应后再用PPA为催化剂脱去保护基团，这种方法不仅增加反应步骤，使实验操作繁琐，且收率也不尽如人意。在最后脱去保护基团时使用的PPA粘稠性高，易吸潮，成本较高，存在明显的缺陷。
发明内容
本发明提供了一种制备7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的新方法，制备路线如下：
本发明提供的技术方案如下：
1、将化合物Ⅱ溶于非质子溶剂中，加入1.5~2倍当量浓度的缚酸剂，滴加4-溴丁酸乙酯的对应有机溶媒的溶液，化合物Ⅱ与4-溴丁酸乙酯的摩尔比为1:1。反应温度一般控制在-15~80℃，充分搅拌1h~24h，得到化合物Ⅲ。
2、将化合物Ⅲ溶于甲苯或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中，加入甲醇钠或乙醇钠或叔丁醇钾，反应温度一般控制在70~120℃反应生成甲酯与乙酯的混合物Ⅳ。所属的甲醇钠或乙醇钠或叔丁醇钾与化合物Ⅲ的用量摩尔比为1.5~3：1，其中更优选为2：1。
3、混合物Ⅳ于稀硫酸中反应，反应结束后用碱调节pH值到7~8，得到化合物Ⅰ，7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓。所述的碱为NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3的水溶液。
以上所述的非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶、甲苯、四氢呋喃或二氧六环，缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
按照上述制备方法制得的目标化合物Ⅰ收率为58%（以化合物Ⅱ计），与现有技术相比，收率大大提高，并且简化了实验步骤，提高实验效率，避免了PPA的使用，最终可降低生产成本，增加企业收益。另外，制得的目标化合物Ⅰ纯度为99.1%，产品质量也较为满意。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行说明，但不限于这些实施例。
实施例1
将化合物Ⅱ（10g，53.9mmol）和碳酸钾（14.9g，107.8mmol）加至250ml反应瓶中，加入100mlDMF搅拌溶解，在-5℃下，将4-溴丁酸乙酯（10.5g，53.9mmol）的DMF溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕后，在-5℃下反应1h，再升温至60℃反应1h。TLC[展开剂:乙酸乙酯-石油醚（1:5），下同]检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，有黄色固体析出，滤出固体。将得到的黄色固体溶于二氯甲烷中，饱和食盐水洗（15ml×3），合并有机层，无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸尽溶剂，得淡黄色固体（13.8g，85.2%）纯度93.0%（HPLC归一化法）。
实施例2
将化合物Ⅱ（10g，53.9mmol）和三乙胺（10.9g，107.8mmol）加至250ml反应瓶中，加入100ml二氯甲烷搅拌溶解，在-10℃下，将4-溴丁酸乙酯（10.5g，53.9mmol）的二氯甲烷溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕后，在-10℃下反应1h，再升温至回流反应3h。TLC检测反应完全后，将反应液倾入100ml冰水中，充分震荡分层，分取有几层，如此连续水洗三次。将有机层加入无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干，得到淡黄色固体（13.4g，83.0%）纯度92.4%（HPLC归一化法）。
实施例3
将化合物Ⅱ（10g，53.9mmol）和氢氧化钠（3.2g，80.8mmol）加至250ml反应瓶中，加 入100ml四氢呋喃搅拌溶解，在-15℃下，将4-溴丁酸乙酯（10.5g，53.9mmol）的四氢呋喃溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕后，在-15℃下反应1h，再升温至30℃反应2h。TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，有黄色固体析出，滤出固体。将得到的黄色固体溶于二氯甲烷中，饱和食盐水洗（15ml×3），合并有机层，无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸尽溶剂，得淡黄色固体（14.4g，89.1%）纯度95.1%（HPLC归一化法）。
实施例4
将化合物Ⅱ（10g，53.9mmol）和碳酸氢钾（10.8g，107.8mmol）加至250ml反应瓶中，加入100ml二氧六环搅拌溶解，在-5℃下，将4-溴丁酸乙酯（10.5g，53.9mmol）的DMF溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕后，在-5℃下反应1h，再升温至80℃反应1h。TLC[展检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，有黄色固体析出，滤出固体。将得到的黄色固体溶于二氯甲烷中，饱和食盐水洗（15ml×3），合并有机层，无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸尽溶剂，得淡黄色固体（13.6g，84.4%）纯度90.3%（HPLC归一化法）。
实施例5
将化合物Ⅱ（10g，53.9mmol）和碳酸钠（11.4g，107.8mmol）加至250ml反应瓶中，加入100ml氯仿搅拌溶解，在-5℃下，将4-溴丁酸乙酯（10.5g，53.9mmol）的DMF溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕后，在-5℃下反应1h，再升温至80℃反应1h。TLC[展检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，有黄色固体析出，滤出固体。将得到的黄色固体溶于二氯甲烷中，饱和食盐水洗（15ml×3），合并有机层，无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸尽溶剂，得淡黄色固体（13.0g，80.6%）纯度91.4%（HPLC归一化法）。
实施例6
将化合物Ⅱ（10g，53.9mmol）和碳酸氢钠（9.1g，107.8mmol）加至250ml反应瓶中，加入100ml甲苯搅拌溶解，在-5℃下，将4-溴丁酸乙酯（10.5g，53.9mmol）的DMF溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕后，在-5℃下反应1h，再升温至80℃反应1h。TLC[展检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，有黄色固体析出，滤出固体。将得到的黄色固体溶于二氯甲烷中，饱和食盐水洗（15ml×3），合并有机层，无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸尽溶剂，得淡黄色固体（13.3g，82.5%）纯度89.8%（HPLC归一化法）。
实施例7
将化合物Ⅱ（10g，53.9mmol）和氢氧化钾（6.1g，107.8mmol）加至250ml反应瓶中，加入100ml二氧六环搅拌溶解，在-5℃下，将4-溴丁酸乙酯（10.5g，53.9mmol）的DMF溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕后，在-5℃下反应1h，再升温至80℃反应1h。TLC[展检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，有黄色固体析出，滤出固体。将得到的黄色固体溶于二氯甲烷中，饱和食盐水洗（15ml×3），合并有机层，无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸尽溶剂，得淡黄色固体（13.7g，85.3%）纯度92.1%（HPLC归一化法）。
实施例8
将叔丁醇钾（7.5g，66.8mmol）置于500ml反应瓶中，加入甲苯200ml搅拌使其溶解，升温至70℃，分次加入化合物Ⅲ（10g，33.4mmol）。加料完毕，升温至回流反应30min，TLC检测显示反应完全后，将反应液倒入冰水，二氯甲烷提取（20ml×3），减压蒸尽溶剂，得到白色固体Ⅳ。
将得到的白色固体Ⅳ置于250ml反应瓶中，加入25%稀硫酸100ml，60℃反应2h，TLC检测显示反应完全后，冷却至室温，在冰浴中用NaOH溶液（1mol／L）调节反应体系PH至7~8，真空过滤，得到深黄色固体目标产物7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（4.3g，65.3%），纯度99.0%（HPLC，归一化法）。
实施例9
将甲醇钠（2.7g，50.1mmol）置于500ml反应瓶中，加入DMF200ml搅拌使其溶解，升温至70℃，分次加入化合物Ⅲ（10g，33.4mmol）。加料完毕，升温至120℃反应30min，TLC检测显示反应完全后，将反应液倒入冰水中，有白色固体析出，滤出固体。将得到的白色固体溶于二氯甲烷中，饱和食盐水洗（15ml×3），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸尽溶剂，得到白色固体Ⅳ。
将得到的白色固体Ⅳ置于250ml反应瓶中，加入40%稀硫酸100ml，40℃反应2h，TLC检测显示反应完全后，冷却至室温，在冰浴中用KOH溶液（1mol／L）调节反应体系PH至7~8，真空过滤，得到深黄色固体目标产物7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（4.1g，62.7%），纯度98.4%（HPLC，归一化法）。
实施例10
将乙醇钠（6.8g，100.2mmol）置于500ml反应瓶中，加入乙腈200ml搅拌使其溶解，分次加入化合物Ⅲ（10g，33.4mmol）。加料完毕，升温至回流反应2h，TLC检测显示反应完全 后，将反应液倒入冰水中，有白色固体析出，滤出固体。将得到的白色固体溶于二氯甲烷中，饱和食盐水洗（15ml×3），合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸尽溶剂，得到白色固体Ⅳ。
将得到的白色固体Ⅳ置于250ml反应瓶中，加入15%稀硫酸100ml，80℃反应1h，TLC检测显示反应完全后，冷却至室温，在冰浴中用Na2CO3溶液（10mol／L）调节反应体系PH至7~8，真空过滤，得到深黄色固体目标产物7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（4.2g，65.0%），纯度98.9%（HPLC，归一化法）。
实施例11
将叔丁醇钾（7.5g，66.8mmol）置于500ml反应瓶中，加入甲苯200ml搅拌使其溶解，升温至60℃，分次加入化合物Ⅲ（10g，33.4mmol）。加料完毕，升温至回流反应5h，TLC检测显示反应完全后，将反应液倒入冰水，二氯甲烷提取（20ml×3），减压蒸尽溶剂，得到白色固体Ⅳ。
将得到的白色固体Ⅳ置于250ml反应瓶中，加入25%稀硫酸100ml，60℃反应2h，TLC检测显示反应完全后，冷却至室温，在冰浴中用碳酸钾溶液（1mol／L）调节反应体系PH至7~8，真空过滤，得到深黄色固体目标产物7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓（4.3g，65.3%），纯度99.0%（HPLC，归一化法）。
Claims (10)
1.一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）化合物Ⅱ溶于非质子溶剂中，在缚酸剂作用下，滴加4-溴丁酸乙酯的非质子溶剂，生成化合物Ⅲ；
（2）化合物Ⅲ溶于甲苯或N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中，加入强碱，反应生成甲酯与乙酯的混合物Ⅳ；
（3）混合物Ⅳ于稀硫酸中反应，反应结束后用碱调节pH值到7～8，得到化合物Ⅰ；所述稀硫酸浓度为15%～40%；
其中R为甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）的非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环。
3.根据权利要求1或2所述的7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）的缚酸剂为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
4.根据权利要求1或2所述的7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）的反应温度为-15～80℃，反应时间为1h～24h。
5.根据权利要求1或2所述的7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）的强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾。
6.根据权利要求1或2所述的7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）的强碱与化合物Ⅲ的用量摩尔比为1.5～3：1。
7.根据权利要求6所述的7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）的强碱与化合物Ⅲ的用量摩尔比为2：1。
8.根据权利要求1或2所述的7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）的反应温度为60～120℃，反应时间为0.5h～5h。
9.根据权利要求1或2所述的7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）的硫酸浓度为20%～25%。
10.根据权利要求1或2所述的7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法，其特征在于所述步骤（3）的碱为NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3。
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