CN103833820A

CN103833820A - 一种3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯的合成方法

Info

Publication number: CN103833820A
Application number: CN201410114389.2A
Authority: CN
Inventors: 王秀丽; 徐昕; 王鹏龙; 赵保胜; 廖艳; 李耿
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-03-26
Filing date: 2014-03-26
Publication date: 2014-06-04

Abstract

本发明公开了一种3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯合成方法。该方法以甘草次酸为起始原料，经与十八烷基溴发生亲核取代，再与琥珀酸酐酐缩合得到3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯。本发明经过对中间体合成方法的改进，革除了以硬脂醇为原料使用缩合剂进行反应，减少反应废弃物生成，简化工艺步骤，大大提高反应收率，具有操作简单，适合工业化生产，产品纯度高等优点。

Description

一种3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯的合成方法

技术领域

本发明涉及一种肝靶向配体的合成方法，尤其涉及一种3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯新合成方法。

背景技术

3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯，CA登记号为952185-09-0，分子结构式如下：

3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯是具有肝靶向作用的脂质体配体，在药物传递系统上能显著提高与肝实质细胞的亲和力，促进粒子被肝实质细胞摄取的几率，进而有利于药物在细胞内的释放，提高药物生物利用度，将药物导向到肝实质细胞内发挥药理作用，实现对肝实质细胞的“主动靶向”，优于被动靶向的普通脂质体，可避免被肝脏非实质细胞吞噬，从而提高脂质体的靶向率。

关于3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯的化学合成方法，国内外相关资料报道了两种不同的合成方法，都是以硬脂醇为原料通过缩合反应制备关键中间体30-硬脂醇甘草次酸酯，然后通过与琥珀酸酐成酯制备最终产品。合成路线主要为以下两种：

Pharmazie，2007，62(9)：14-619和中国中药杂志，2003，28(4)，328-331采用二环己基碳二亚胺为缩合剂，氯化亚铜催化，甘草次酸与硬脂醇在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中缩合，经过柱层析纯化得到中间体30-硬脂醇甘草次酸酯，再与琥珀酸酐在吡啶中混匀，微波下反应，经柱层析纯化得到最终化合物，总收率42％。此路线操作步骤复杂，反应过程需要缩合剂参与，反应废弃物多，总收率一般。

药学与临床研究，2011，19(3)：207-210同样采用二环己基碳二亚胺为缩合剂，以4-二甲氨基吡啶作催化剂制备中间体30-硬脂醇甘草次酸酯，再与琥珀酸酐在吡啶中混匀，加热反应后重结晶得到最终产物，总收率7.6％。此路线总收率低，不适合工业生产。

本发明人通过对3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯的合成工艺进行深入的研究，提供一种简单有效的合成工艺改进方法，克服了现有技术收率不高，工艺路线复杂，操作繁琐，反应废弃物多的缺陷，更加利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯的新的合成方法。

本发明提供了一种合成3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯的新方法，反应如下：

包括以下步骤：

步骤一：将甘草次酸，十八烷基溴和N，N-二甲基甲酰胺投入反应瓶中，加入缚酸剂，搅拌保温反应，反应完毕降温，加入纯净水，过滤，洗涤，干燥得到30-硬脂醇甘草次酸酯；

步骤二：将30-硬脂醇甘草次酸酯，琥珀酸酐，4-二甲氨基吡啶和N，N-二甲基甲酰胺投入反应瓶中，搅拌保温反应，反应完毕降温，滴加酸液条pH值，搅拌，加入纯净水，过滤，洗涤，干燥后得到3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯。

在本发明优选的实施方案中，步骤一中所述，反应物料比甘草次酸∶硬脂基溴∶缚酸剂=1∶1～1.05∶1.3～1.5(摩尔比)。

在本发明优选的实施方案中，步骤一中所述，反应温度为65℃～80℃。

在本发明优选的实施方案中，步骤一中所述，反应时间一般为1小时～4小时，优选1.5小时～2.5小时。

在本发明优选的实施方案中，步骤一中所述，缚酸剂为碳酸钠或者碳酸钾中的一种。

在本发明优选的实施方案中，步骤一中所述，反应完毕加入纯净水，过滤，洗涤，干燥得到30-硬脂醇甘草次酸酯。

在本发明优选的实施方案中，步骤二中所述，30-硬脂醇甘草次酸酯∶琥珀酸酐∶4-二甲氨基吡啶=1∶1～1.1∶0.05～0.1(摩尔比)。

在本发明优选的实施方案中，步骤二中所述，反应温度为45℃～60℃。

在本发明优选的实施方案中，步骤二中所述，反应时间一般为2小时～6小时，优选2.5小时～3.5小时。

在本发明优选的实施方案中，步骤二中所述，反应完毕后降至室温，加入碱液搅拌1小时～2小时，调节pH值为4-5加入适量水，过滤洗涤，干燥，得到3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯。

作为本发明优选的实施方案之一，本发明的方法包括以下步骤：

步骤一：本步反应为甘草次酸(II)和硬脂基溴的亲核取代反应，缚酸剂选用碳酸钾或者碳酸钠中的一种，反应物料比甘草次酸∶硬脂基溴∶缚酸剂=1∶1～1.05∶1.3～1.5(摩尔比)；加入N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，搅拌反应液，反应温度为65℃～80℃；反应时间一般为1小时～4小时；反应完毕后降至室温，搅拌同时加入适量水，析出固体，过滤；滤饼用蒸馏水洗涤，干燥，得到30-硬脂醇甘草次酸酯(III)；

步骤二：本步反应为30-硬脂醇甘草次酸酯和琥珀酸酐的缩合反应，催化剂为4-二甲氨基吡啶，反应物料比30-硬脂醇甘草次酸酯∶琥珀酸酐∶4-二甲氨基吡啶=1∶1～1.1∶0.05～0.1(摩尔比)；加入N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，搅拌反应液，反应温度为45℃～60℃；反应时间一般为2小时～6小时；反应完毕后降至室温，加入少量10％碳酸氢钠水溶液搅拌1小时～2小时，调节pH值为4-5；搅拌同时加入适量水，析出固体，过滤；滤饼用蒸馏水洗涤，干燥，得到3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯(I)。

作为本发明的优选具体实施方案之一，包括以下步骤：

步骤一：本步反应为甘草次酸(II)和硬脂基溴的亲核取代反应，缚酸剂选用碳酸钾或者碳酸钠中的一种，反应物料比甘草次酸∶硬脂基溴∶缚酸剂=1∶1∶1.3(摩尔比)；加入N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，搅拌反应液，反应温度为75℃；反应时间2小时；反应完毕后降至室温，搅拌同时加入适量水，析出固体，过滤；滤饼用蒸馏水洗涤，干燥，得到30-硬脂醇甘草次酸酯(III)。

步骤二：本步反应为30-硬脂醇甘草次酸酯和琥珀酸酐的缩合反应，催化剂为4-二甲氨基吡啶，反应物料比30-硬脂醇甘草次酸酯∶琥珀酸酐∶4-二甲氨基吡啶＝1∶1∶0.05(摩尔比)；加入N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，搅拌反应液，反应温度为60℃；3小时；反应完毕后降至室温，加入少量10％碳酸氢钠水溶液搅拌2小时，调节pH值为4-5；搅拌同时加入适量水，析出固体，过滤；滤饼用蒸馏水洗涤，干燥，得到3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯(I)。

本发明的优点在于：

一、去除了现有技术中反应过程中缩合剂的使用，减少反应废弃物生成，符合绿色化学的要求。

二、目前的后处理方法操作简单，能够有效快速除去杂质，不仅克服了其他工艺路线中需要柱层析或者重结晶精制的缺点，而且还降低了成本。

三、经过本发明的合成方法使反应易于进行，生产大大提高了反应收率(总收率89％)，更加适合工业化生产。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1琥珀酸甘草次酸十八烷酯核磁谱图(H谱)

图2琥珀酸甘草次酸十八烷酯核磁谱图(C谱)

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1

步骤一：将47g(100mmol)甘草次酸(II)，35g(105mmol)硬脂基溴，250mL N，N-二甲基甲酰胺溶于5000mL反应瓶中，加入14.9g(140mmol)碳酸钠，加热至75℃，持续搅拌2小时，冷却至室温，搅拌状态下向反应瓶中缓慢加入3L纯净水，析出固体，抽滤；200mL纯净水洗涤滤饼，干燥得到30-硬脂醇甘草次酸酯(III)70g，收率96.7％。

步骤二：将上述30-硬脂醇甘草次酸酯(III)70g(96.7mmol)和琥珀酸酐10.2g(101.5mmol)，300mL N，N-二甲基甲酰胺溶于5L反应瓶中，加入4-二甲氨基吡啶0.6g(5mmol)，加热至60℃，持续搅拌3小时，冷却至室温，加入30mL10％碳酸氢钠水溶液，继续搅拌2小时，加入适量1N稀盐酸，调节pH值4-5，搅拌状态下向反应瓶中缓慢加入3.5L纯净水，析出固体，抽滤；300mL蒸馏水洗涤滤饼，干燥得到3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯(I)73g，收率91.8％。

化合物的验证：mp：168.7-169.8℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.61(s，1H，=CH-)，4.59-4.55(m，1H，O-CH-)，4.13-4.09(m，2H，O-CH₂-)，2.85-2.80(m，1H)，2.72-2.66(m，4H，-CH₂CH₂-)，2.38(s，1H)，1.40(s，3H，-CH₃)，1.27(brs，35H)，1.18(s，3H，-CH₃)，1.16(s，3H，-CH₃)，1.14(s，3H，-CH₃)，0.90(s，6H，-CH₃×2)，0.82(s，3H，-CH₃)，2.15-0.82(m，21H)。

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ200.01，177.51，176.51，171.82，169.34，128.49，81.24，64.84，64.19，55.78，48.31，45.40，44.00，40.65，38.85，38.11， 38.76，36.95，32.79，31.93，31.83，31.69，29.70，29.64，29.57，29.53，29.36，29.19，28.72，28.56，28.00，26.41，25.98，23.41，23.36，22.69，19.70，16.70，16.38.16.32，14.18.

实施例2

步骤一：将235g(500mmol)甘草次酸(II)，175g(525mmol)硬脂基溴，1.5L N，N-二甲基甲酰胺溶于20L反应瓶中，加入74.5g(700mmol)碳酸钠，加热至80℃，持续搅拌2小时，冷却至室温，搅拌状态下向反应瓶中缓慢加入15L纯净水，析出固体，抽滤；1L纯净水洗涤滤饼，干燥得到30-硬脂醇甘草次酸酯(II)345g，收率95.4％。

步骤二：将上述30-硬脂醇甘草次酸酯(III)345g(477mmol)和琥珀酸酐50g(500mmol)，1.5L N，N-二甲基甲酰胺溶于20L反应瓶中，加入4-二甲氨基吡啶3g(25mmol)，加热至60℃，持续搅拌3小时，冷却至室温，加入150mL10％碳酸氢钠水溶液，继续搅拌2小时，加入适量1N稀盐酸，调节pH值4-5，搅拌状态下向反应瓶中缓慢加入15L纯净水，析出固体，抽滤；300mL蒸馏水洗涤滤饼，干燥得到3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯(I)350g，收率89.1％。

化合物的验证：mp：169.0-170.2℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.61(s，1H，=CH-)，4.59-4.55(m，1H，O-CH-)，4.13-4.09(m，2H，O-CH₂-)，2.85-2.80(m，1H)，2.72-2.66(m，4H，-CH₂CH₂-)，2.38(s，1H)，1.40(s，3H，-CH₃)，1.27(brs，35H)，1.18(s，3H，-CH₃)，1.16(s，3H，-CH₃)，1.14(s，3H，-CH₃)，0.90(s，6H，-CH₃×2)，0.82(s，3H，-CH₃)，2.15-0.82(m，21H)。

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ200.01，177.51，176.51，171.82，169.34，128.49，81.24，64.84，64.19，55.78，48.31，45.40，44.00，40.65，38.85，38.11，38.76，36.95，32.79，31.93，31.83，31.69，29.70，29.64，29.57，29.53，29.36，29.19，28.72，28.56，28.00，26.41，25.98，23.41，23.36，22.69，19.70，16.70，16.38.16.32，1418。

Claims

1.一种合成3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯的的方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤二：将30-硬脂醇甘草次酸酯，琥珀酸酐，4-二甲氨基吡啶和N，N-二甲基甲酰胺投入反应瓶中，搅拌保温反应；反应完毕降温，滴加酸液条pH值，搅拌，加入纯净水，过滤，洗涤，干燥后得到3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯。

2.如权利要求1所述的方法，其中步骤一中反应物料比甘草次酸∶硬脂基溴∶缚酸剂=1∶1～1.05∶1.3～1.5(摩尔比)。

3.如权利要求1-2任一项所述的方法，其中步骤一中反应温度为65℃～80℃。

4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中步骤一中反应时间一般为1小时～4小时，优选1.5小时～2.5小时。

5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其中步骤一中所述缚酸剂为碳酸钠或者碳酸钾中的一种。

6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其中步骤一中反应完毕加入纯净水，过滤，洗涤，干燥得到30-硬脂醇甘草次酸酯。

7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其中步骤二中30-硬脂醇甘草次酸酯∶琥珀酸酐∶4-二甲氨基吡啶=1∶1～1.1∶0.05～0.1(摩尔比)。

8.如权利要求1-7任一项所述的方法，其中步骤二中反应温度为45℃～60℃。

9.如权利要求1-8任一项所述的方法，其中步骤二中反应时间一般为2小时～6小时，优选2.5小时～3.5小时。

10.如权利要求1-9任一项所述的方法，其中步骤二中反应完毕后降至室温，加入碱液搅拌1小时～2小时，调节pH值为4-5加入适量水，过滤洗涤，干燥，得到3-琥珀酸-30-硬脂醇甘草次酸酯。