CN103664896B - 一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为一种新的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法，涉及克里唑替尼前体的手性异构体的拆分工艺优化和副产物回收利用。本发明采用Boc-L-脯氨酸（N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸）与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐相组合的催化拆分方法，将1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇消旋体拆分为S-型醇和R-型醇，将拆分副产物混合物水解，并进行构型转换，制得S型醇1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇，使其总收率由30%提高到了76%，而且缩短了时间，减少了污染，易于实施工业化生产。

Description

一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法
技术领域：
本发明属于制药领域，具体地说是一种新的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成方法，涉及克里唑替尼前体的手性异构体的拆分工艺优化，副产物回收利用，以及中间体的合成方法。
背景技术：
抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼，又名克里唑蒂尼，化学名称为：
3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺，分子式为：
克里唑替尼于2011年8月26日被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。
目前已有报道的克里唑替尼的合成路线为：
以2,6-二氯-3-氟代苯乙酮（SM1）为起始原料，经过还原反应得到消旋的1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM1）；将消旋苯乙醇（TM1）拆分为S-型醇和R-型醇；以S-型醇为原料，通过醚化反应，产物构型翻转得到R-型醚—(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶（TM3）；将TM3硝基还原得到芳香胺(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺（TM4）；TM4经溴代反应得到(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺（TM5）；TM5与4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（SM3）合成4-[4-[6-氨基-5-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯（TM6）；TM6经酸解和重结晶制得3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺（Crizotinib）成品。
这些合成路线中的关键步骤之一就是手性中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM2）的异构体拆分。已知的现有技术采用生物酶催化水解方法进行异构体拆分，例如美国专利公开了一种用猪肝酯化酶水解法进行拆分的方法，该方法的酶催化反应所需时间长，反应条件苛刻，操作繁杂致使反应收率低，实现工业化生产难度大；而套用实验室常用的Boc-L-脯氨酸酯化后拆分方法，由于需要去除保护基团Boc，必须依靠色谱层析方法提纯，存在操作工艺复杂、生产周期长，产率和纯度低，不易大规模生产之缺点。目前，尚未有可实现工业化的拆分方法公开报道。
发明内容：
本发明的目的在于改进现有文献中克里唑替尼手型中间化合物(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM2）合成、异构体拆分、提纯和副产物回收利用方法。原工艺中，在对1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇拆分时，由于R，S构型各占50%，其中的(R)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（BP2）拆分后全部弃去，而(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM2）只能拆分出其中的60%，所以总量的的70%都浪费掉了，为克服异构体拆分工艺中存在的收率不理想等的缺点，提供一种新的适宜于工业化生产的异构体拆分方法，提高了(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM2）的收率。
本发明所述的克里唑替尼的新的合成工艺优化方法，包括以2,6-二氯-3-氟代苯乙酮为起始原料，还原制得消旋体苯乙醇衍生物；消旋体苯乙醇衍生物的拆分为S-型醇和R-型醇，将拆分副产物混合物水解，并对拆分副产物进行构型转换；芳香醚化；硝基还原；芳环溴代；对接反应；酸解和重结晶；制得克里唑替尼纯品。
具体步骤如下：
以2,6-二氯-3-氟代苯乙酮为起始原料，经过还原反应得到消旋的1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM1）；
将消旋1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇，采用N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐相组合的催化拆分方法，拆分为S-型醇和R-型醇，分离提纯制得S-型醇—(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM2）；
将拆分副产物用氢氧化钠水解，水解后产物与三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯相组合选择性的进行Mitsunobu反应，产物再经过氢氧化钠水解，结晶分离提纯制得S-型醇—(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM2）；
以S-型醇为原料，通过醚化反应，产物构型翻转得到R-型醚—(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶（TM3）；
3-[[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]氧基]-2-硝基吡啶硝基还原得到芳香胺(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺（TM4）；
(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺，在以四氯化碳为溶剂条件下，用N-溴代丁二酰亚胺来进行溴代，制备(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺；
(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺与4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯合成制得，4-[4-[6-氨基-5-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯（TM6）；
4-[4-[6-氨基-5-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯经酸解和重结晶制得3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺，即克里唑替尼成品。
以下是对本发明所述的克里唑替尼的合成工艺优化方法的具体说明：
第一步消旋体苯乙醇衍生物制备：
2,6-二氯-3-氟代苯乙酮（SM1）被硼氢化钠还原为醇TM1。SM1在乙醇和四氢呋喃（优化为1:1，原料溶剂比各为1.8mL/g）中用过量硼氢化钠1.1-1.5当量（优化为1.2当量）处理；温度优化为35℃，时间2-4小时（优化为3小时），纯化得到消旋的1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM1）。
本文中所述“当量”数，是按照化学反应的当量关系，以每步中所用基本原料为基准（1当量），所需要的其他原材料的当量用量（以下同）。
第二步消旋体苯乙醇衍生物的拆分及异构体的构型转换：
TM1（消旋体）用0.5-0.8当量（优化为0.6当量）的Boc-L-脯氨酸处理，
溶剂选用二氯甲烷（优化为溶剂原料比3mL/g），反应温度为0℃～室温（优化为0℃加入催化剂，然后自然升温至20℃继续反应），催化剂采用0.6-1当量1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（优化为0.8当量）和0.1-0.2当量对甲苯磺酸（优化为0.15当量），加料顺序采用TM1，Boc-L-脯氨酸溶于溶剂中，滴加EDCI和对甲苯磺酸的混合溶液。反应时间优化为2小时。预处理得到粗品后加压蒸馏，真空度10±2mmHg，釜温优化为120±10℃，所得二次粗品经正己烷重结晶,原料容积比优化为0.5mL/g，温度由室温降至-20℃。后处理上采用了减压蒸馏后重结晶提纯的方法。TM2收率为60%，手性对映异构体过量分数ee>99%。
鉴于第二步将TM1消旋体拆分得到S-型醇是所述的克里唑替尼的新的合成方法中的关键技术，为了克服现有技术中所存在的不足，本发明人在大量实验的基础上，提出了将拆分副产物用氢氧化钠水解，水解后产物与三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯相组合选择性的进行Mitsunobu反应，产物再经过氢氧化钠水解，结晶分离提纯制得S-型醇—(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM2），以达到将副产物重复利用以提高收率的目的。
对于拆分副产物进行构型转换进行如下反应：
1.将副产物的混合物水解：
将拆分所得副产物的混合物（BP1、BP2和BP3）溶解在甲醇中（原料溶剂各为3mL/g），滴加过量的氢氧化钠2-5当量（优化为3当量）饱和水溶液，温度优化为,25℃，时间1.0-2.5小时（优化为1.5小时），水解为醇BP2和少量TM2的混合物。其中BP2未发生变化，BP1转化为BP2，BP3转化为TM2。
2.利用Mitsunobu进行构型翻转：
将上步水解得到的混合物（BP2和TM2）在三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯相组合的条件下，与Boc-D-脯氨酸选择性的进行Mitsunobu反应，得到BP4和少量TM2的混合物，混合物再经过氢氧化钠水解，结晶分离提纯制得TM2；其中TM2未发生变化，BP2转化为BP4。手性对映异构体过量分数ee>99%。
由于此步骤将BP2通过Mitsunobu反应的合成方法是异构体回收过程中的关键步骤，本发明人在大量实验的基础上，提出了采用Boc-D-脯氨酸，三苯基磷与偶氮试剂相组合进行Mitsunobu反应，将BP2的构型翻转，将BP2由R型转化为所需的S型，以便于达到副产物的回收再利用的目的。
为了筛选和验证最佳工艺参数范围，本发明人进行了大量对比试验，并一一进行分析对比，现将结果举例如下：
Mitsunobu反应中酸的优选：
由于原料中含有两种物质，当使用不同的酸时，两种物质的反应情况也不同。
表1.不同种类的活性试剂对产品收率的影响
由以上表格可以看出，非手性的酸，与两种化合物的反应完全没有选择性，只有手性的酸，与此两种化合物的反应才有区别，而且D构型的酸能实现我们所需要的反应。而D-丙氨酸由于其结构中空间位阻较小，与两种化合物反应时选择性效果要比Boc-D-脯氨酸差。使用Boc-L-脯氨酸与得到的效果完全相反。所以最终优选为Boc-D-脯氨酸。
活性试剂偶氮化合物种类的优选：
当使用不同的活性试剂，其它试剂用量不变的情况下，获得的产品收率不同。
表2.不同种类的活性试剂对产品收率的影响
当使用偶氮二甲酸二乙酯做活性试剂时，由于其活性较高，能使反应收率有明显提高。其它活性试剂的活性相对于偶氮二甲酸二乙酯较差，所以产率偏低。
偶氮二甲酸二乙酯的用量的优选：
在其他条件不变的情况下，改变偶氮二甲酸二乙酯的用量，也会对收率有影响。
表3.偶氮二甲酸二乙酯用量对产品收率的影响
从上表中可以看出，偶氮二甲酸二乙酯的用量越大，收率越高，当超过1.6当量时，收率增加的不明显，所以偶氮二甲酸二乙酯的用量优选为1.6当量。
三苯基膦用量的优选：
在其他条件不变的情况下，改变三苯基膦的用量，也会对收率有影响。
表4.三苯基膦用量对产品收率的影响
从上表中可以看出，三苯基膦的用量越大，收率越高，当超过1.4当量时，收率增加的不明显，三苯基膦的用量优选为1.4当量。
Boc-D-脯氨酸用量的优化：
在其他条件不变的情况下，改变Boc-D-脯氨酸的用量，也会对收率有影响。
表5.Boc-D-脯氨酸用量对产品收率的影响
从上表中可以看出，Boc-D-脯氨酸的用量越大，收率越高，当超过1.2当量时，会与混合物中的TM2发生反应生成副产物，导致收率降低。
对溶剂的优选：
此反应需要在极性非质子性溶剂中进行，所以我们分别试验了以下下几种溶剂，以摸索溶剂的变化对反应收率的影响。
表6.溶剂对产品收率的影响
由上表看出，使用极性很大的乙腈或者极性偏小的二氯甲烷都会降低反应的收率，所以我们将反应的溶剂优选为四氢呋喃。
对Boc-D-脯氨酸和偶氮二甲酸二乙酯的用量比例的优选：
在其他条件不变的情况下，改变Boc-D-脯氨酸和偶氮二甲酸二乙酯的用量比例，也会对收率有影响。
表7.Boc-D-脯氨酸和偶氮二甲酸二乙酯的用量比例对产品收率的影响
由于Boc-D-脯氨酸是以偶氮二甲酸二乙酯为缩合剂进行的酯化反应，二者的比例对反应收率也有很大影响，所以Boc-D-脯氨酸和偶氮二甲酸二乙酯的用量比例优选为0.75:1。
综合上述优选结果，可以确认本发明所述BP2和TM2的混合物与Boc-D-脯氨酸反应中的最佳组合用量配比如下：
Boc-D-脯氨酸用量为1.0-1.3当量（优化为1.2当量），使用偶氮二甲酸二乙酯作为活性试剂，用量为1.2-1.8当量（优化为1.6当量），Boc-D-脯氨酸和偶氮二甲酸二乙酯的用量比例优选为0.75:1，使用三苯基膦作为氧的受体用量为1.2-1.8当量（优化为1.4当量），使用四氢呋喃作为溶剂，溶剂的用量为10ml/gBP2，反应温度0℃～20℃（优化为0℃滴加DEAD，然后20℃搅拌），时间2-5小时（优化为3小时）。反应处理后得到的混合物（BP4和TM2）溶解在甲醇中（原料溶剂各为3mL/g），滴加过量的氢氧化钠2-5当量（优化为3当量）饱和水溶液，温度优化为25℃，时间1.0-2.5小时（优化为1.5小时），反应后的粗品再经过重结晶纯化得到TM2。其中TM2未发生变化，BP4转化为TM2。
本文中所述“当量”数，是按照化学反应的当量关系，以反应中所用基本原料克里唑替尼为基准（1当量），相应需要的其他原材料的当量用量。
第三步芳香醚化：
这里构型由原料的S-型取代苯乙醇，通过Mitsunobu醚化反应，产物构型翻转得到的(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶（TM3）为R-型醚。TM2用1-1.2当量SM2（优化为1.02当量（1-1.5当量三苯基膦（优化为1.4当量）和1-1.5当量DEAD（优化为1.4当量），溶剂选用THF（溶剂原料比6mL/g），反应温度0℃～20℃（优化为0℃滴加DEAD，然后20℃搅拌），反应时间用TLC检测，两个小时反应完成。
第四步硝基还原：
硝基化合物TM3通过传统的铁粉还原法得到芳香胺，(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺。溶剂采用在乙醇和冰醋酸（1:1.5），溶剂原料比为6mL/g。铁粉过量（优化为2当量），反应温度40-80℃（优化为60℃），反应时间通过TLC检测，0.5小时原料完全消失。
第五步芳环溴代：
TM4用N-溴代丁二酰亚胺（NBS）来进行溴代。文献中方法是将36克TM4溶于乙腈中降温至0℃加入21.2克NBS，搅拌60分钟浓缩加入乙醚和水有机相干燥浓缩柱层析得黄色固体产品26克，收率58%。我们将以往文献的方法做了改变，分别尝试了三种溶剂：二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，其它条件及操作不变。当此反应用二氯甲烷做溶剂时收率为72%，用氯仿做溶剂时收率为78%，四氯化碳做溶剂时，收率为90%。以往文献中都是采用乙腈做溶剂，反应溶剂极性较大，对NBS的溶解度较大，所以反应太剧烈很难控制，容易生成副产物，不便于提纯，我们采用卤代烷做溶剂，由于卤代烷极性较小，对NBS的溶解性较差，减少了副产物的生成，提高了反应收率，而其中用四氯化碳极性最小，做溶剂时的效果最好。NBS使用1-1.5当量，优化为1当量，四氯化碳用量依据溶剂原料比为5-10mL/g，优化为5.5mL/g。反应温度0-20℃（优化为0℃），TLC检测进程，0.5小时反应完成。产物经硅胶色谱柱提纯，得到(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺（TM5）光学纯度ee大于99%。
本发明描述的五步反应总收率高达20%。
第六步对接反应：
4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（SM3）与(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺（TM5）反应生成4-[4-[6-氨基-5-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯（TM6），溶剂为N,N-二甲基甲酰胺用量为10ml/g，碳酸钠做碱，用量为2-4当量（优化为3当量），双三苯基膦二氯化钯做催化剂用量为0.01-0.03当量（优化为0.02当量），温度为80-90℃（优化为87℃）。反应用TLC检测，16小时反应结束，收率80%。
第七步；酸解和重结晶：
4-[4-[6-氨基-5-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯（TM6）在酸性条件下反应生成3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺（Crizotinib），原料在氯化氢乙酸乙酯溶液中反应，溶剂为乙酸乙酯用量为25mL/g，氯化氢大大过量（优化为44当量），反应温度为-10～20℃优化为（0℃）。反应用TLC检测，20分钟反应结束，收率85%。
本发明所描述的是克里唑替尼的四个手性前体的生产和提纯的新工艺，尤其是第二步1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇的异构体拆分有很大改进和创新，与本领域现有技术相比，提高了产品收率和光学纯度，本发明减少了氯化氢处理的步骤，避免了使用色谱柱分离提纯步骤，缩短了时间，也提高了经济效益。同时减少了三废的排放，适合大规模工业化生产。
具体实施方式：
实例一：消旋1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM1）的合成
5L的三口烧瓶中，832克SM1加入到1.5L乙醇和1.5LTHF的混合溶剂中，溶液加热到35℃，加入182克硼氢化钠，反应放热，有气泡生成，反应2个小时后补加50克硼氢化钠，2个小时TLC检测反应完毕(PE/EA=10:1)。体系中加入200克水，搅拌半个小时大量固体出现，减压除掉溶剂，加水加乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层盐洗，干燥旋干得到800克产物TM1，收率97%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.42(m,1H),7.32(m,1H),5.42(m,2H),1.45(d,J=6.4Hz,3H).
实例二：(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM2）的制备
500克TM1，322克Boc-L-脯氨酸溶于1.5L无水二氯甲烷中，0℃下滴加375克EDCI和118克对甲苯磺酸的二氯甲烷溶液2.5L，滴加完毕后室温反应2个小时，TLC监测反应完毕(PE/EA=5:1)。反应液水洗，干燥，蒸干，用油泵减压蒸馏真空度10mm汞柱下收集100-110℃馏分，得到油状粗品，用250mL正己烷室温下将粗品溶解，温度降到-20℃产品析出，低温下过滤得到白色固体150克，以单一构型计算，收率为60%，以总量计算，收率为30%（ee%>98%）。
副产物回收：
1.副产物水解：
将406克副产物的混合物（含BP1，BP2和BP3）溶于1.21L甲醇中，控制温度25℃滴加120g氢氧化钠的饱和水溶液，滴完后继续搅拌1.5小时。TLC检测反应完毕(PE/EA=10:1)。体系中用盐酸调pH=7，减压除去溶剂，加水加乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液洗，再用盐水洗，干燥旋干得到205克产物BP2和TM2的混合物，收率98%。
2.构型翻转：
299克BP2和TM2的混合物（物质量的比约为7:3）与258克Boc-D-脯氨酸和367克三苯基膦溶于2.15LTHF中，0℃的条件下滴加278克DEAD，滴加完毕后20℃搅拌两个小时，TLC检测反应完毕（PE/EA=10:1），加入1L水，旋转蒸发除去THF，用乙酸乙酯0.5L×3萃取，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯层干燥后浓缩得到大量固体，固体用乙醚洗涤，过滤除去固体，滤液浓缩至干得到BP4和TM2的混合物溶于1.21L甲醇中，控制温度25℃滴加120g氢氧化钠的饱和水溶液，滴完后继续搅拌1.5小时。TLC检测反应完毕(PE/EA=10:1)。体系中用盐酸调pH=7，减压除去溶剂，加水加乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液洗，再用盐水洗，干燥旋干得到粗品用正己烷重结晶得到140克TM2，收率67%（ee%>98%）。
因此，构型转换的两步收率为65.7%。由于以总量计算，副产物收率为70%，所以构型转换所得产品以总量计算，收率为46%。所以拆分与回收副产物所得到的产品以总量计算，收率为76%。
HPLC检测条件（正己烷/异丙醇=99.3:0.7，流速1.5mL/s，出峰时间8～9min）。HPLC仪器：岛津LC-10ATvp，检测器：岛津SPD-10Avp，柱：DaicelChiralcelOD-H250×4.6mm5μm（下同）。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.42(m,1H),7.32(m,1H),5.42(m,2H),1.45(d,J=6.4Hz,3H).
实例三：(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶（TM3）的合成
300克TM2、205克SM2和540克三苯基膦溶于2LTHF中，0℃的条件下滴加361克DEAD，滴加完毕后常温搅拌两个小时，TLC检测反应完毕，（PE/EA=3:1）。旋转蒸发除去THF，加水，用乙酸乙酯1Lx3萃取，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯层干燥后浓缩至2L降温至0℃析出大量固体，过滤除去，滤液再浓缩至1L，降温后又析出固体，过滤，两次过滤得到的固体合并，用PE/EA=5:1的溶液洗涤，过滤，除去固体（约500g），合并滤液减压除去溶剂得粗品。柱层析分离得到400克TM3（淡黄色固体，洗脱剂PE/EA=7:1），收率80%。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm8.08(dd,J=4.67,1.14Hz,1H),7.68(dd,J=8.59,4.55Hz,1H),7.53-7.59(m,1H),7.43-7.51(m,2H),6.27(q,J=6.74Hz,1H),1.74(d,J=6.57Hz,3H).
实例四：(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺（TM4）的合成
400克TM3溶于1L乙醇和1.5L冰醋酸中，升温到40℃，分批慢慢加入130克铁粉，加完后控温60℃左右反应半个小时，TLC检测反映完毕(PE/EA=3:1)，反应液过硅藻土，乙醇洗涤，母液旋干得到褐色油状液体，降温得到大量褐色固体360克，收率95%。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm7.51-7.58(m,1H),7.40-7.50(m,2H),6.62(dd,J=7.83,1.01Hz,1H),6.38(dd,J=7.83,5.05Hz,1H),5.96(q,J=6.65Hz,1H),5.66(s,2H),1.76(d,J=6.57Hz,3H).
实例五：(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺（TM5）的合成
360克TM4溶于2L四氯化碳中，降温到0℃，分批加入212克NBS，TLC检测反应完毕（PA/EA=3:1），反应液过滤，蒸干，柱层析（洗脱剂PE/EA=6:1），得到产物TM5390克，收率90%（ee%>99%）。液相检测条件（正己烷/异丙醇98:2，流速1.5mL/s，出峰时间11～12min）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.52-7.62(m,2H),7.43-7.51(m,1H),6.75(d,J=1.77Hz,1H),5.94-6.05(m,3H),1.77(d,J=6.82Hz,3H).
实例六：4-[4-[6-氨基-5-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯（TM6）的合成
将7.08克TM5和6.4克SM3溶于70mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入5.4克碳酸钠的17mL水溶液，用氮气置换三次，加入0.3克双三苯基膦二氯化钯，反应液升温到87℃搅拌16小时后冷却至室温加入600mL乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤液用无水硫酸钠干燥，浓缩后的粗品，粗品经柱层析分离得到产品TM68.2克，收率80%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.47(s,9H)1.85(d,J=6.82Hz,3H)1.87-1.98(m,2H)2.05-2.20(m,2H)2.82-2.92(m,2H)4.14-4.34(m,3H)4.75(s,2H)6.06(q,J=6.82Hz,1H)6.86(d,J=1.52Hz,1H)7.00-7.08(m,1H)7.29(dd,J=8.84,4.80Hz,1H)7.47(s,1H)7.56(s,1H)7.75(d,J=1.77Hz,1H).
实例七：3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺（Crizotinib）的合成
将1克TM6溶于5mL乙酸乙酯中，0℃下搅拌加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液20mL，搅拌20分钟后减压除去溶剂，加入100mL水，用碳酸钠调节pH=10，用二氯甲烷萃取后干燥，浓缩，重结晶得到产品Crizotinib0.70g，收率85%，ee>99%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.92(s,1H),7.75(d,J=1.77Hz,1H),7.58(dd,J=8.97,4.93Hz,1H),7.52(s,1H),7.42_7.48(m,1H),6.89(d,J=1.77Hz,1H),6.03_6.14(m,1H),5.65(s,2H),4.08_4.20(m,1H),2.99_3.07(m,2H),2.57(td,J=12.38,2.27Hz,2H),1.90_1.97(m,2H),1.80(d,J=6.82Hz,3H),1.74(dd,J=12.00,3.92Hz,2H).

Claims (7)

1.一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法，包括以2,6-二氯-3-氟代苯乙酮为起始原料，还原制得消旋体苯乙醇衍生物；消旋体苯乙醇衍生物的拆分为S-型醇和R-型醇，将拆分副产物混合物水解，并对拆分副产物进行构型转换；芳香醚化；硝基还原；芳环溴代；对接反应；酸解和重结晶，制得克里唑替尼纯品；其特征在于：
所说的将消旋体苯乙醇衍生物TM1的拆分方法为：将还原反应得到消旋的1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇TM1，用0.5-0.8当量的Boc-L-脯氨酸处理，溶剂选用二氯甲烷，溶剂原料比为3mL/g，反应温度为0°C～室温，催化剂采用0.6-1当量1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）和0.1-0.2当量对甲苯磺酸，加料顺序采用将TM1、Boc-L-脯氨酸溶于溶剂中，滴加EDCI和对甲苯磺酸的混合溶液，反应时间优化为2小时；处理后经真空度10±2mmHg、釜温为120±10°C减压蒸馏，得到粗品，粗品用正己烷重结晶，正己烷用量为0.5mL/g；温度采用室温溶解，然后降至-20°C，析出S-型醇—(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇TM2；
所说的将拆分副产物混合物水解的方法为：将拆分所得副产物(S)-四氢吡咯-1,2-二甲酸-2-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙酯)-1-叔丁酯（BP1）、(R)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（BP2）和(S)-四氢吡咯-1,2-二甲酸-2-((S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙酯)-1-叔丁酯（BP3）的混合物，溶解在甲醇中，溶剂原料比各为3mL/g，滴加氢氧化钠2-5当量饱和水溶液，温度为25°C，水解时间1.0-2.5小时，水解产物为---BP2和少量TM2的混合物，其中BP2未发生变化，BP1转化为BP2，BP3转化为TM2；
所说的对拆分副产物进行构型转换的方法为：采用Boc-D-脯氨酸、三苯基磷与偶氮试剂相组合进行Mitsunobu反应，将水解后所得的BP2的构型翻转，由R型转化为所需的S型，制得TM2；具体构型转换的工艺条件为：使用Boc-D-脯氨酸作为手型转换试剂，用量为1.0-1.3当量，使用偶氮二甲酸二乙酯作为活性试剂，用量为1.2-1.8当量，Boc-D-脯氨酸和偶氮二甲酸二乙酯的用量比例为0.75:1，使用三苯基膦作为氧的受体，用量为1.2-1.8当量，使用四氢呋喃作为溶剂，溶剂的用量为10ml/gBP2，反应温度0°C～20°C，时间2-5小时；反应处理后得到的混合物溶解在甲醇中，溶剂原料比为3mL/g，滴加氢氧化钠2-5当量饱和水溶液，温度为25°C，时间1.0-2.5小时，反应后的粗品再经过重结晶纯化得到S-型醇—(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇TM2。
2.如权利要求1所述的一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法，其特征在于所说的消旋体苯乙醇衍生物的拆分方法为：将消旋体苯乙醇衍生物TM1用0.6当量的Boc-L-脯氨酸处理，溶剂选用二氯甲烷，溶剂、原料比为3mL/g，反应温度为0°C加入催化剂，然后自然升温至20°C继续反应，催化剂采用0.8当量1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI和0.15当量对甲苯磺酸，加料顺序采用将TM1、Boc-L-脯氨酸溶于溶剂中，滴加EDCI和对甲苯磺酸的混合溶液，反应时间为2小时；处理后经真空度10±2mmHg、釜温120±10°C减压蒸馏，得到粗品；粗品用正己烷重结晶，正己烷用量为0.5mL/g；温度采用室温溶解，然后降至-20°C，析出S-型醇—(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇TM2。
3.如权利要求1所述的一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法，其特征在于所说的将拆分副产物混合物水解的方法为将拆分所得副产物的混合物BP1、BP2和BP3溶解在甲醇中，溶剂原料比各为3mL/g，滴加3当量的氢氧化钠饱和水溶液，温度为25°C，水解时间1.5小时，水解产物为BP2和少量TM2的混合物，其中BP2未发生变化，BP1转化为BP2，BP3转化为TM2。
4.如权利要求1所述的一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法，其特征在于所说的对拆分副产物进行构型转换的工艺条件为：使用Boc-D-脯氨酸作为手型转换试剂，用量为1.2当量，使用偶氮二甲酸二乙酯作为活性试剂，用量为1.6当量，Boc-D-脯氨酸和偶氮二甲酸二乙酯的用量比例为0.75:1，使用三苯基膦作为氧的受体，用量为1.4当量，使用四氢呋喃作为溶剂，溶剂的用量为10ml/gBP2，反应温度为在0°C向BP2和TM2的混合物、Boc-D-脯氨酸和三苯基磷的THF溶液中，滴加DEAD，然后升至20°C，搅拌，反应时间为3小时；反应后得到的混合物溶解在甲醇中，溶剂原料比为3mL/g，滴加3当量氢氧化钠饱和水溶液，温度为25°C，时间1.5小时，反应后的粗品再经过重结晶纯化得到S-型醇—(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇TM2。
5.如权利要求1所述的一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法，其特征在于所说的芳环溴代的方法为：将(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺，在以四氯化碳为溶剂条件下，用N-溴代丁二酰亚胺来进行溴代，制备(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺；N-溴代丁二酰亚胺使用1-1.5当量，四氯化碳用量依据溶剂原料比为5.5mL/g，反应温度0～20°C，TLC检测进程，反应0.5小时完成。
6.如权利要求1所述的一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法，其特征在于所说的芳环溴代为将(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺用N-溴代丁二酰亚胺来进行溴代，制备(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺；N-溴代丁二酰亚胺使用1当量，四氯化碳用量依据溶剂原料比为5.5mL/g，反应温度0°C，0.5小时反应完成。
7.如权利要求1所述的一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法，其特征在于具体步骤如下：
以2,6-二氯-3-氟代苯乙酮为起始原料，经过还原反应得到消旋的1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM1）；
将消旋1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇，采用N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸与催化剂对甲苯磺酸和缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐相组合的催化拆分方法，拆分为S-型醇和R-型醇，分离提纯制得S-型醇—(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM2）；
将拆分副产物用氢氧化钠水解，水解后产物与三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯相组合选择性的进行Mitsunobu反应，产物再经过氢氧化钠水解，结晶分离提纯制得S-型醇—(S)-1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙醇（TM2）；
以S-型醇为原料，通过醚化反应，产物构型翻转得到R-型醚—(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶（TM3）；
3-[[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙基]氧基]-2-硝基吡啶硝基还原得到(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺（TM4）；
(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺，在以四氯化碳为溶剂条件下，用N-溴代丁二酰亚胺来进行溴代，制备(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基)吡啶-2-胺（TM5）；
(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺与4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯合成制得，4-[4-[6-氨基-5-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯（TM6）；
4-[4-[6-氨基-5-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基]-1-哌啶甲酸叔丁酯经酸解和重结晶制得3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺，即克里唑替尼成品。
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