CN101735198A - 一种制备c-Met抑制剂PF22341066的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备c-Met抑制剂PF-2341066及其衍生物的新方法,特别是其关键中间体式(III)的制备方法。该方法首先采用手性有机小分子动力学拆分合成关键中间体(III),再经过Mitsunobu反应、还原、溴代、Suzuki偶联等多步反应,以约20%的总收率合成目标化合物PF-2341066及其衍生物。本发明提供的制备c-Met抑制剂PF-2341066及其衍生物的方法所用原料来源广泛,价格低廉,总收率高,反应条件和反应过程简单,避免了以往文献中所使用收率低,反应周期长的生物酶催化法,为c-Met抑制剂PF-2341066及其衍生物的制备及生产提供了新的选择。该路线反应步骤如下所示。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域,具体地说,是一种c-Met抑制剂PF22341066及其衍生物的制备方法.
背景技术
PF22341066是一种口服生物利用度较高的具有c-Met激酶催化活性的ATP竞争性小分子抑制剂,它能有效抑制c-Met的磷酸化,并能在体外有效抑制c-Met依赖的细胞增殖、迁移和侵袭(IC50值为5~20nmolPL),此外,它还能有效抑制HGF刺激引起的内皮细胞增殖和侵袭以及血清刺激引起的血管形成。PF22341066耐受性良好,其抗肿瘤活性呈现明显的剂量依赖性[Cancer Res.,2007,67(9):44082-44171]。c-Met抑制剂PF22341066的英文名:(R)-3-(1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)-5-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amine,分子式:C21H22Cl2FN5O,分子量:449.12,外观:白色粉末。结构是如下:
在c-Met抑制剂PF22341066及其衍生物的合成步骤中,中间体(III)的不对称合成是合成目标化合物的关键。目前已有专利(WO2006021881A2,WO2007066187A2,WO2009036404A2)公开了PF-22341066及关键中间体(III)的合成。上述已公开专利主要是通过酯酶催化水解的方法合成关键中间体(III)见下图,以取代苯乙酮为原料经还原、乙酰化两步得到化合物A2,A2再通过酶催化的方法得到S2和R1的混合物,继续甲磺酰化得到R3与S2的混合物,乙酰化,水解得到关键中间体(III)。该方法的缺点是:①化合物A2的酶催化反应所需时间长,反应条件苛刻;②反应收率低,操作复杂,实验重现性差;③酶催化剂价格昂贵;④很难大规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有文献中采用生物酶催化,步数多,收率低,周期长,不利于大规模生产的缺点,而采用化学拆分法一步合成关键中间体(III)的一种成本低廉、操作简便、收率高、光学纯度好且适用于大规模生产的PF-22341066及其衍生物的化学合成方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的:以取代苯乙酮(I)为起始原料经还原、与拆分剂(0.5-0.9当量)缩合后分离得到手性代苯乙醇(III),进一步经过缩合、还原、溴代、偶联、脱保护等多步反应制备得到PF-22341066。本发明方法制备PF-22341066,原料易得、价格便宜、反应条件温和、操作简便、收率高、光学纯度好,且是成本较低的新合成路线。
下面对本发明的方法进一步说明:包括如下步骤:
(1)取代苯乙酮(I)在溶剂中与还原剂A1反应生成苯乙醇(II)。
其中R1、R2、R3均代表氢原子或者卤原子,所述卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子;所述的还原剂A1为硼氢化物优选为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂;所述溶剂为醇类、醚类或其两种溶剂的混合溶剂;温度为-20~30℃,优选为0℃。
(2)消旋体苯乙醇(II)与拆分剂D-Cat.或L-Cat.,缩合剂A2,催化剂C1作用下在溶剂中反应生成酯(XIa或XIb),柱层析分离得到手性的取代苯乙醇(IIIa或IIIb)。
其中R1、R2、R3均代表氢原子或者卤原子,所述卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子;所述拆分剂D-Cat.或L-Cat.为N-保护的手性脯氨酸或羟基保护的扁桃酸,其中L和D代表两种不同构型,所述N-保护基为Boc(叔丁氧羰基),Cbz(苄氧羰基),Bz(苯基),Bn(苄基);所述扁桃酸羟基保护的基团为成醚键的Me(甲基),Et(乙基)等烷烃或成硅醚键的TMS(三甲基硅基),TBS(叔丁基三甲基硅基)等硅烷烃;或成酯键的Ms(甲磺酰基),Ts(对甲苯磺酰基)等酰化试剂;缩合剂A2为EDCI(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐)、HOBt(1-羟基-苯并-三氮唑)、DCC(二环己基碳二亚胺)、HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯),催化剂C1为DMAP(4-二甲氨基吡啶),溶剂为非质子性溶剂,如DMF(二甲基甲酰胺),DMSO(二甲基亚砜),DCM(二氯甲烷),二氯乙烷,优选为二氯乙烷。拆分剂D-Cat.或L-Cat的用量为0.5-0.9当量,优选为0.7当量。反应温度为-20~30℃,优选为室温。
(3)(S)或(R)-取代苯乙醇(III)在溶剂中,A3、A4存在下与2-硝基-3-羟基吡啶反应得到化合物(IV)。
其中R1、R2、R3均代表氢原子或者卤原子,所述卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子;所述的催化剂C2为DMAP(4-二甲氨基吡啶),反应物A3为三苯基磷,A4为DEAD(偶氮二甲酸二乙酯),DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)优选为DEAD(偶氮二甲酸二乙酯);溶剂为醚类溶剂,如四氢呋喃、乙醚,优选为乙醚;反应温度为-20~30℃,优选为室温。
(4)化合物(IV)在溶剂中与还原剂A5反应生成化合物(V)。
其中R1、R2、R3均代表氢原子或者卤原子,所述卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子;所述A5为是还原铁粉、锌粉,优选为还原铁粉;溶剂为质子性溶剂,如乙醇、乙酸或其混合溶剂为溶剂;所述的R或者S代表式(IV)和(V)的分子构型,在反应中手性碳构型保持;反应温度为-20~30℃,优选为室温。
R或S R或S
(5)化合物(V)在溶剂中与化合物A6反应生成溴代物(VI)。
其中R1、R2、R3均代表氢原子或者卤原子,所述卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子;所述的A6为溴代试剂NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、溴素,优选为NBS(N-溴代丁二酰亚胺);溶剂为四氯化碳;所述的R或者S代表式(V)和(VI)的分子构型,在反应中手性碳构型保持;反应温度为-20~30℃,优选为室温。
R或S R或S
(6)碘代物(IX)与N-Boc哌啶甲磺酸酯在溶剂中碱A7,催化剂C3存在下,反应生成化合物(X)。
所述的A7为碱,可以是氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾,优选为氢化钠;所述的C3为催化剂,可以是醋酸钯、四三苯基磷钯、二氯二三苯基磷钯,优选为二氯二三苯基磷钯;溶剂为极性非质子性溶剂,优选为二甲基甲酰胺;反应温度为0~130℃,优选为100℃。
(7)化合物(X)与二硼酸酯在溶剂中碱A8,催化剂C4存在下反应生成硼酸酯(VII)。
其中R1、R2、R3均代表氢原子或者卤原子,所述卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子;所述的A8为碱金属的醋酸盐,优选为醋酸钾;所述的C4为催化剂,可以是醋酸钯、四三苯基磷钯、二氯二三苯基磷钯,优选为二氯二三苯基磷钯;溶剂为极性非质子性溶剂,优选为二甲基亚砜;反应温度为0~130℃,优选为80℃。
(8)溴代物(VI)与硼酸酯(VII)在溶剂中碱A9、催化剂C5存在下反应生成化合物(VIII)。
其中R1、R2、R3均代表氢原子或者卤原子,所述卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子;所述的A9为碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐,优选为碳酸钾;所述的C5为催化剂,可以是醋酸钯、四三苯基磷钯、二氯二三苯基磷钯,优选为二氯二三苯基磷钯;溶剂为极性非质子性溶剂,优选为二甲基甲酰胺;所述的R或者S代表式(VI)和(VII)的分子构型,在反应中手性碳构型保持;反应温度为0~130℃,优选为87℃。
(9)N-Boc化合物(VIII)在溶剂中与酸A10反应得到最终产物PF-2341066。
R或S R或S
其中R1、R2、R3均代表氢原子或者卤原子,所述卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子;所述的A10为氯化氢或三氟乙酸,优选为氯化氢;溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中或其两种以上溶剂的混合溶剂;所述的R或者S代表式(VIII)和PF-2341066及其衍生物或其盐的分子构型,在反应中手性碳构型保持;反应温度为-10~50℃,优选为25℃。
有益效果:本发明提供的制备c-Met抑制剂PF-22341066的方法与现有技术相比具有以下优点:
1、本发明使用手性化学拆分法代替已有的生物酶法合成c-Met抑制剂PF-22341066,整条路线反应周期短,操作简单,原料来源广,价格低廉。
2、本发明提供的制备c-Met抑制剂PF-22341066的方法总收率高、所的产物光学纯度高、反应所需条件和反应过程易于控制、为药物c-Met抑制剂PF-22341066及其衍生物制备及生产提供了新的选择。
附图说明
附图1为本发明制备c-Met抑制剂PF22341066的流程图。
附图2为本发明制备c-Met抑制剂PF22341066的光学纯度报告(ee值)。
附图3为本发明制备c-Met抑制剂PF22341066的1HNMR报告。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行进一步说明,但并非用以限定本发明。
实例1:消旋体苯乙醇(II)的合成
将380g苯乙酮(I)溶于甲醇中,加入70g NaBH4,室温搅拌1h,TLC检测原料消失,加水淬灭,用乙醚萃取后,硫酸镁干燥,过滤,浓缩,得到无色油状物苯乙醇(II)。
实例2:(S)-取代苯乙醇(III)的制备
将20g消旋体苯乙醇(II)和15g Boc-L-脯氨酸溶于二氯甲烷中,依次加入15g EDCI和2g DMAP,混合物在室温条件下搅拌4-12h,TLC检测。Boc-L-脯氨酸消失,以水淬灭反应,萃取,干燥后,通入HCl(g),TLC检测原料反应完全后,浓缩后柱层析,得(S)-取代苯乙醇(III)收率35%,ee:99%。
实例3:硝基化合物(IV)的制备
将94g三苯基膦,52g苯乙醇(III)和38g 3-羟基-硝基吡啶溶于200mL四氢呋喃,降温至0℃,加入62.4g的DEAD。混合物在氮气保护下室温搅拌3h,TLC检测反应完全后,浓缩反应液,粗产品柱层析(EA∶HEX=1∶4)得到白色固体硝基化合物(IV)。
实例4:芳香胺(V)的制备
将41g硝基化合物(IV)和200mL醋酸及220mL乙醇混合后,缓慢加入6.95g铁屑,接着,慢慢升温至回流状态并搅拌1小时,TLC检测反应完全后,加入500mL乙醚和500mL水,反应液以碳酸钠中和,分层,有机相以NaHCO3水溶液,水和食盐水洗涤后干燥,过滤,浓缩,得到一粉红色固体。
实例5:溴代物(VI)的制备
将35g芳香胺(V)溶于乙腈中,降至0℃,加入20.7g NBS,搅拌15分钟,浓缩,加入乙醚和水,有机相干燥后得到黄色固体溴代物(VI)。
实例6:化合物X的合成
将110g 4-碘吡唑(IX)溶于2L DMF中,降温至4℃,缓慢加入15.6g NaH。4℃搅拌一小时后加入N-Boc哌啶甲磺酸酯,升温到100℃,保温12小时,TLC检测反应完全后,加水淬灭,加入乙酸乙酯萃取几次,有机相干燥,过滤,浓缩得到橘黄色油状物,经柱层析分离后得到白色固体化合物X。
实例7:硼酸酯(VII)的制备
将150克化合物X溶入1.5升DMSO中,接着将134g二硼酸酯,145g醋酸钾依次加入,用氮气置换几次,后加入12.9g催化剂Pd(PPh3)2Cl2,加热到80℃,搅拌两小时后,冷到室温,硅藻土过滤,用乙酸乙酯洗涤,有机相再用饱和NaCl水溶液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤后浓缩,柱层析得到白色固体硼酸酯(VII)。
实例8:N-Boc化合物(VIII)的制备
将7.08g溴代物(VI)和6.4g硼酸酯(VII)溶于70mL DMF中,加入含5.4g Na2CO3的17mL水溶液,用氮气置换空气三次,加入596mg Pd(PPh3)2Cl2,再用氮气置换空气三次,反应混合物升温到87℃搅拌16小时,TLC检测反应完全后,降至室温,加入600mL乙酸乙酯稀释,硅藻土过滤,用乙酸乙酯洗涤,合并的乙酸乙酯以硫酸钠干燥后浓缩,粗产品经柱层析纯化。
实例9:抑制剂PF-22341066衍生物的制备
将固体100mg N-Boc化合物(VIII)溶于少量二氯甲烷中,在0℃搅拌,加入4N HCl的乙酸乙酯溶液2mL,搅拌20分钟后,TLC检测反应完全后,减压除去溶剂,加入10mL水,以碳酸氢钠固体调节pH=10,使用二氯甲烷萃取后干燥,浓缩,重结晶,得到类白色固体。
实例10:消旋体苯乙醇(II)的合成
将380g苯乙酮(I)溶于甲醇中,加入82g KBH4,室温搅拌1h,TLC检测原料消失,加水淬灭,用乙醚萃取后,硫酸镁干燥,过滤,浓缩,得到无色油状物苯乙醇(II)。
实例11:(S)-取代苯乙醇(III)的制备
将20g消旋体苯乙醇(II)和17g(L)-2-甲氧基苯乙酸溶于二氯甲烷中,依次加入15g EDCI和2g DMAP,混合物在室温条件下搅拌4-12h,TLC检测。2-甲氧基苯乙酸消失,以水淬灭反应,萃取,干燥后,浓缩后柱层析,得(S)-取代苯乙醇(III)。
实例12:硝基化合物(IV)的制备
将94g三苯基膦,52g苯乙醇(III)和38g 3-羟基-硝基吡啶溶于200mL四氢呋喃,降温至0℃,加入72.5g的DIAD。混合物在氮气保护下室温搅拌3h,TLC检测反应完全后,浓缩反应液,粗产品柱层析(EA∶HEX=1∶4)得到白色固体硝基化合物(IV)。
实例13:芳香胺(V)的制备
将41g硝基化合物(IV)和200mL盐酸及220mL乙醇混合后,缓慢加入6.95g铁屑,接着,慢慢升温至回流状态并搅拌1小时,TLC检测反应完全后,加入500mL乙醚和500mL水,反应液以碳酸钠中和,分层,有机相以NaHCO3水溶液,水和食盐水洗涤后干燥,过滤,浓缩,得到一粉红色固体。
实例14:溴代物(VI)的制备
将35g芳香胺(V)溶于乙腈中,降至0℃,加入20.7g NBS,搅拌60分钟,浓缩,加入乙醚和水,有机相干燥后得到黄色固体溴代物(VI)。
实例15:化合物X的合成
将110g 4-碘吡唑(IX)溶于2L DMF中,降温至4℃,缓慢加入15.6g NaH。4℃搅拌一小时后加入N-Boc哌啶甲磺酸酯,升温到85℃,保温12小时,TLC检测反应完全后,加水淬灭,加入乙酸乙酯萃取几次,有机相干燥,过滤,浓缩得到橘黄色油状物,经柱层析分离后得到白色固体化合物X。
实例16:硼酸酯(VII)的制备
将150克化合物X溶入1.5升DMSO中,接着将134g二硼酸酯,145g醋酸钾依次加入,用氮气置换几次,后加入12.9g催化剂Pd(PPh3)2Cl2,加热到65℃,搅拌两小时后,冷到室温,硅藻土过滤,用乙酸乙酯洗涤,有机相再用饱和NaCl水溶液洗涤,用硫酸钠干燥,过滤后浓缩,柱层析得到白色固体硼酸酯(VII)。
实例17:N-Boc化合物(VIII)的制备
将7.08g溴代物(VI)和6.4g硼酸酯(VII)溶于70mL DMF中,加入含5.4g Na2CO3的17mL水溶液,用氮气置换空气三次,加入300mg Pd(PPh3)2Cl2,再用氮气置换空气三次,反应混合物升温到87℃搅拌16小时,TLC检测反应完全后,降至室温,加入600mL乙酸乙酯稀释,硅藻土过滤,用乙酸乙酯洗涤,合并的乙酸乙酯以硫酸钠干燥后浓缩,粗产品经柱层析纯化。
实例18:抑制剂PF-22341066的制备
将固体100mg N-Boc化合物(VIII)溶于少量乙酸乙酯中,在0℃搅拌,加入4N HCl的乙酸乙酯溶液2mL,搅拌20分钟后,TLC检测反应完全后,减压除去溶剂,加入10mL水,以碳酸氢钠固体调节pH=10,使用二氯甲烷萃取后干燥,浓缩,重结晶,得到PF-22341066类白色固体,收率85%;ee:99.9%(见附图2)。MS m/e 450(M+1).1HNMR(DMSO,300MHz)(见附图3)δ7.92(s,1H),7.76(s,1H),7.58(m,1H),7.53(s,1H),7.45(m,1H),6.90(s,1H),6.10(m,1H),5.55(b s,1H),4.14(m,1H),3.05(m,2H),2.58(m,2H),1.94(m,1H),1.80(d,3H),1.76(m,1H)。
Claims (10)
1.一种制备c-Met抑制剂PF-2341066及其衍生物的新方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)取代苯乙酮(I)在溶剂中与还原剂A1反应生成苯乙醇(II)。
(2)消旋体苯乙醇(II)与拆分剂D-Cat.或L-Cat.,缩合剂A2,催化剂C1作用下在溶剂中反应生成酯(XI a或XI b),柱层析分离得到手性的取代苯乙醇(III a或III b)。
(3)(S)或(R)-取代苯乙醇(III)在A3和A4存在下与2-硝基-3-羟基吡啶反应得到化合物(IV)。
(4)化合物(IV)在溶剂中与还原剂A5反应生成化合物(V)。
(5)化合物(V)在溶剂中与化合物A6反应生成溴代物(VI)。
(6)碘代物(IX)与N-Boc哌啶甲磺酸酯在碱A7和催化剂C3存在下,反应生成化合物(X)。
(7)化合物(X)与二硼酸酯在溶剂中碱A8,催化剂C4存在下反应生成硼酸酯(VII)。
(8)溴代物(VI)与硼酸酯(VII)在溶剂中碱A9、催化剂C5存在下反应生成化合物(VIII)。
(9)N-Boc化合物(VIII)在溶剂中与酸A10反应得到最终产物PF-2341066及其衍生物或其盐。
2.根据权利要求1所述的制备c-Met抑制剂PF-2341066及其衍生物的新方法,其特征在于,步骤(1)其中R1、R2、R3均代表氢原子或者卤原子,所述卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子;所述的还原剂A1为硼氢化物优选为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂;所述溶剂为醇类、醚类或其两种溶剂的混合溶剂;温度为-20~30℃,优选为0℃。
3.根据权利要求1所述的制备c-Met抑制剂PF-2341066及其衍生物的新方法。其特征在于,步骤(2)其中R1、R2、R3均代表氢原子或者卤原子,所述卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子;所述拆分剂D-Cat.或L-Cat.为N-保护的手性脯氨酸或者羟基保护的扁桃酸,其中L和D代表两种不同构型,所述N-保护基为Boc(叔丁氧羰基),Cbz(苄氧羰基),Bz(苯基),Bn(苄基);所述扁桃酸羟基保护的基团为成醚键的Me(甲基),Et(乙基)等烷烃或成硅醚键的TMS(三甲基硅基),TBS(叔丁基三甲基硅基)等硅烷烃,或成酯键的Ms(甲磺酰基),Ts(对甲苯磺酰基)等酰化试剂;缩合剂A2为EDCI(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐)、HOBt(1-羟基-苯并-三氮唑)、DCC(二环己基碳二亚胺)、HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯),催化剂C1为DMAP(4-二甲氨基吡啶),溶剂为非质子性溶剂,如DMF(二甲基甲酰胺),DMSO(二甲基亚砜),DCM(二氯甲烷),二氯乙烷,优选为二氯乙烷。拆分剂D-Cat.或L-Cat.的用量为0.5-0.9当量,优选为0.7当量。反应温度为-20~30℃,优选为室温。
4.根据权利要求1所述的制备c-Met抑制剂PF-2341066及其衍生物的新方法,其特征在于,步骤(3)其中R1、R2、R3均代表氢原子或者卤原子,所述卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子;所述的催化剂C2为DMAP(4-二甲氨基吡啶),反应物A3为三苯基磷,A4为DEAD(偶氮二甲酸二乙酯),DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)优选为DEAD(偶氮二甲酸二乙酯);溶剂为醚类溶剂,如四氢呋喃、乙醚,优选为乙醚;反应温度为-20~30℃,优选为室温。
5.根据权利要求1所述的制备c-Met抑制剂PF-2341066及其衍生物的新方法,其特征在于,步骤(4)其中R1、R2、R3均代表氢原子或者卤原子,所述卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子;所述A5为是还原铁粉、锌粉,优选为还原铁粉;溶剂为质子性溶剂,如乙醇、乙酸或其混合溶剂为溶剂;反应温度为-20~30℃,优选为室温。
6.根据权利要求1所述的制备c-Met抑制剂PF-2341066及其衍生物的新方法,其特征在于,步骤(5)其中R1、R2、R3均代表氢原子或者卤原子,所述卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子;所述的A6为溴代试剂NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、溴素,优选为NBS(N-溴代丁二酰亚胺);溶剂为四氯化碳;反应温度为-20~30℃,优选为室温。
7.根据权利要求1所述的制备c-Met抑制剂PF-2341066及其衍生物的新方法,其特征在于,步骤(6)所述的A7为碱,可以是氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾,优选为氢化钠;所述的C3为催化剂,可以是醋酸钯、四三苯基磷钯、二氯二三苯基磷钯,优选为二氯二三苯基磷钯;溶剂为极性非质子性溶剂,优选为二甲基甲酰胺;反应温度为0~130℃,优选为100℃。
8.根据权利要求1所述的制备c-Met抑制剂及其衍生物的新方法,其特征在于,步骤(7)其中R1、R2、R3均代表氢原子或者卤原子,所述卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子;所述的A8为碱金属的醋酸盐,优选为醋酸钾;所述的C4为催化剂,可以是醋酸钯、四三苯基磷钯、二氯二三苯基磷钯,优选为二氯二三苯基磷钯;溶剂为极性非质子性溶剂,优选为二甲基亚砜;反应温度为0~130℃,优选为80℃。
9.根据权利要求1所述的制备c-Met抑制剂及其衍生物的新方法,其特征在于,步骤(8)其中R1、R2、R3均代表氢原子或者卤原子,所述卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子;所述的A9为碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐,优选为碳酸钾;所述的C5为催化剂,可以是醋酸钯、四三苯基磷钯、二氯二三苯基磷钯,优选为二氯二三苯基磷钯;溶剂为极性非质子性溶剂,优选为二甲基甲酰胺;反应温度为0~130℃,优选为87℃。
10.根据权利要求1所述的制备c-Met抑制剂及其衍生物的新方法,其特征在于,步骤(9)其中R1、R2、R3均代表氢原子或者卤原子,所述的盐为盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、丁二磺酸盐;卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子;所述的A10为氯化氢或三氟乙酸,优选为氯化氢;溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中或其两种以上溶剂的混合溶剂;反应温度为-10~50℃,优选为25℃。
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