CN103655577A - 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类化合物及其药物组合物和新用途,所述新用途为在制备治疗创伤性脑损伤疾病的药物中的用途。上述化合物治疗创伤性脑损伤疾病能够达到作用非常显著的效果。
Description
技术领域
本发明涉及三种治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其可药用盐和其类似物,由上述化合物及其可药用盐和其类似物制备的药物组合物,以及所述化合物或其可药用盐及其类似物在制备治疗创伤性脑损伤疾病的药物中的用途。
背景技术
近年来,由于交通运输的不断发展和现代化机械性设备在生产生活中的大量应用,创伤性脑损伤的发生率在上升,因此的致残率和死亡率在不断增加,根据最近的流行病学调查资料显示,我国创伤性脑损伤的发病率为每10万人中超过100人,其致死致残率为第一位,且重型颅脑损伤患者已占20%。尽管随着医学技术的进步,创伤性脑损伤的救治水平已有很大提高,但迄今创伤性脑损伤中死亡率仍处高位,亦会产生非常严重的后遗症,是严重危害人类健康的重要外伤疾病,该病的特点是产生原因较多,损伤严重,临床应用药物亦较多,但是大多数药物发挥的治疗效果比较微弱,不尽理想,亟需一种非常有效地较为全面地治疗创伤性脑损伤的药物。
创伤性脑损伤主要是由头部受到猛烈撞击而引起的,严重的创伤性脑损伤会破坏骨骼,损伤头部皮肤,牵拉、扭曲或撕裂脑内的血管、神经及其他组织。受到比较严重的破坏后,将引起出血、水肿。颅内出血和脑水肿使颅腔内容物增大,颅内组织和血管受到损伤,脑组织进一步破坏。创伤性脑损伤的原因多种多样,可是带来的危害都是最大的。在创伤性脑损伤的治疗中,由于临床上没有一种药物能够进行有效地治疗,所以发病治疗后的效果只能因病情轻重而异,有的可以恢复,有的致残,有的死亡。影响预后的因素主要取决于损伤哪些脑组织,损伤严重程度以及治疗措施和用药。许多大脑功能由脑组织的不同区域共同承担,未受到伤害的脑组织可以代偿部分受损的功能,可以部分恢复。目前在临床上没有有效药物的情况下,针对创伤性脑损伤的治疗,一般是多种药物联合用药进行治疗。广为应用的有吗啡类药品,例如颅痛定、左旋千金藤立定、萘普生、阿司匹林、布洛芬,这些药物以镇定作用为主,治疗作用非常有限,也有给予苯海拉明、异丙嗪、三氯叔丁醇等,其可引起中枢系统毒性、嗜睡或者严重的过敏反应,而且效果也很一般;一些神经保护剂对创伤性脑损伤的治疗起效很慢,作用也很有限,往往无法降低创伤性脑损伤的死亡率,往往当做辅助治疗药物。一些中成药,例如安神补心丸、天麻素片、安宫牛黄丸等,作用缓慢且有限。
总体看来,由于创伤性脑损伤的发病原因诸多,诸多的临床治疗药物中既没有非常有效的,也没有广泛治疗作用的。而且随着社会高速发展,如今的创伤性脑损伤患者病情的多元化,药物的适应性以及治疗效果都不如从前。
本发明人意外地发现一组化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备治疗创伤性脑损伤疾病的药物中的用途。目前对于这一组化合物治疗创伤性脑损伤尚无报道。
发明内容
本发明提供了一组可以治疗创伤性脑损伤疾病的化合物或其可药用盐,及其类似物,所述化合物的结构如下:
本发明还提供了一种药物组合物,其包括化合物(A)、(B)、(C)或(D);该组合物还可以包括辅料等。所述药物组合物可以是经局部给药,胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂,包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述控释制剂中包括高聚物或是膜材,所述高聚物选自:聚乳酸羟基乙酸、聚酸酐、聚氧化烯、聚酰胺、聚酯、聚丙烯酸树脂、聚醚、聚磷腈或聚糖中的一种或多种,或选自所述高聚物的不同单体之间的共聚物;优选,所述的高聚物选自:乳酸-羟基乙酸共聚物、乳酸-羟基乙酸-乙二醇共聚物、聚乙交酯、乙交酯丙交酯-乙二醇-乙交酯丙交酯三嵌段共聚物、聚乙二醇、癸二酸酐-乙二醇共聚物、十八烷二酸酐-乙二醇嵌段共聚物、聚羟基丁酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、聚马来酸酐、聚癸二酸酐、聚乙烯醇、N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物、壳聚糖、聚醚砜、纤维素、葡聚糖、海藻酸盐、右旋糖酐、透明质酸、明胶、泊洛沙姆、纤维蛋白原、白蛋白或胶原蛋白等中的一种或多种。所述膜材包括卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰乙醇胺、胆固醇、脑磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、牛胆酸钠、蛋磷脂酰胆碱、磷脂酰丝胺酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、鞘髓磷脂、二鲸蜡磷酸酯、二肉豆酰卵磷脂、硬脂酰胺、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸等包括天然或合成的磷脂、类脂或其组合。
本发明还提供了化合物(A)、(B)、(C)或(D),或其可药用盐及其类似物在制备治疗创伤性脑损伤疾病的药物中的用途。所述用途包括将化合物(A)、(B)、(C)或(D)或其可药用盐及其类似物制备成经局部给药,胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂,包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等针对创伤性脑损伤动物模型进行治疗。所述的局部给药制剂为经过头部给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、水凝胶制剂等;所述的胃肠道给药制剂为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、乳剂等;所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、心内注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。所述药物的用药剂量为0.1mg-500mg。
创伤性脑损伤由于外界损伤引起的头部严重疾病,其要求起诉迅速,对于多种原因引起的,亦或是头部多种部位引起的创伤性脑损伤均能有较好表现才能对此类疾病有治疗意义。创伤性脑损伤很难归类,无法说其属于哪一种类疾病,它是一种外伤病,同时又是一种血管、组织、神经、皮肤、骨骼并发损伤的疾病,常常还伴有感染,很多药物都是只针对一个部分进行治疗,因此效果不好,由于治疗途径单一往往总体起效很慢,经常是药物还没来得及发挥作用,患者就已死亡。在进行较为严重的创伤性脑损伤动物实验时,在用药期间,动物常常是刚刚造模后就死亡了。本组发明,提及的药物由于可能同时针对多种途径对创伤性脑损伤进行治疗,对血管、脑内组织、神经、皮肤和骨骼损伤恢复都有很多大的治疗作用,由于血管、组织、神经、皮肤和骨骼共同受到药物治疗,协同恢复,因此可以迅速地起效。发明人惊喜地发现,在用药后的所有创伤性脑损伤动物均未发生死亡(包括创伤性脑损伤非常严重的动物模型),而且恢复状况远超阳性对照药。
具体实施方式
本发明所用的化合物可以商购6-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶[3,2-b][1,4]并噁嗪-3(4H)-酮;(Z)-甲基-3-((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚;N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(环丁基氨基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氨基]-1,2,3,4-四氢萘-1,4-亚氨-9-基]-2-氧代乙基]乙酰胺;3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺。也可以根据相关公开的制备方法进行制备,其并不限制本发明的保护范围。下面结合实施例对本发明作进一步的解释。
效果实施例
所述化合物A结构为:
所述化合物B结构为:
所述化合物C结构为:
所述化合物D结构为:
含化合物A冻干粉针剂的制备:
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物和泊洛沙姆共100mg和900mg式(A)化合物在注射用水中混合并使之溶解;
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤,再用0.2um微孔滤膜过滤;
③分装入小西林瓶,加入其他冻干保护剂和辅料;
④进行程序性冻干;
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查,均符合要求后待用。
含化合物B冻干粉针剂的制备:
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物和泊洛沙姆共100mg和900mg式(B)化合物在注射用水中混合并使之溶解;
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤,再用0.2um微孔滤膜过滤;
③分装入小西林瓶,加入其他冻干保护剂和辅料;
④进行程序性冻干;
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查,均符合要求后待用。
含化合物C冻干粉针剂的制备:
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物和泊洛沙姆共100mg和900mg式(C)
化合物在注射用水中混合并使之溶解;
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤,再用0.2um微孔滤膜过滤;
③分装入小西林瓶,加入其他冻干保护剂和辅料;
④进行程序性冻干;
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查,均符合要求后待用。
含化合物D冻干粉针剂的制备:
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物和泊洛沙姆共100mg和900mg式(D)
化合物在注射用水中混合并使之溶解;
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤,再用0.2um微孔滤膜过滤;
③分装入小西林瓶,加入其他冻干保护剂和辅料;
④进行程序性冻干;
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查,均符合要求后待用。
1化合物(A-D)及其类似化合物或其可药用盐对兔脑创伤性脑损伤的保护作用
1.1实验动物及分组
健康成年家兔随机分为7组,每组10只。即正常对照组、模型组、化合物A组注射液、化合物B组注射液、化合物C组注射液、化合物D组注射液(所述注射液为取上述制备的化合物A-D的粉针剂用生理盐水溶解制成),以及阳性药吡拉西坦注射液。正常对照组不致伤,仅于右侧额顶钻孔,其它几组均致伤。
1.2实验方法
1.2.1模型制备
耳缘静脉注射3%戊巴比妥钠1ml.kg-1。麻醉后再经耳缘静脉注射2.5%伊文思蓝(Evans blue,EB)1ml.kg-1。将家兔俯位固定在动物实验操作台上,兔额顶部剃毛,正中矢状切口,切口长约3cm。右额顶部钻孔,咬开一直径约0.8cm类圆形骨窗,保持硬膜完整。用于放置颅多谱勒(TCD)探头。将致伤座垫置于左侧顶骨上,将1kg金属重物置于距头颅骨50cm高处自由落体释放,使金属打击在致伤垫上,打击力传导至颅骨,造成局部颅骨凹陷性骨折及脑挫裂伤。使兔产生骨骼,皮肤、血管、组织及脑内多方面的损伤。
1.2.2治疗方法以及指标检测
造模后药物组立即静脉注射相应药物,化合物A、B、C、D组分别注射A、B、C、D注射液,阳性对照药组动物注射吡拉西坦注射液(1.5mg.kg-1),空白对照组给予等体积的生理盐水。经颅多谱勒(TCD)测各组动物伤前及伤后5min,30min,1h,2h,,3h,4h的大脑中动脉收缩期血流速度(Vs)、舒张期血流速度(Vd)及搏动指数(PI),并用甲酰胺浸泡法测伊文思蓝(EB)含量,用火焰原子吸收分光光度法测Ca2+。
1.3统计学方法
各组数据用均数±标准差表示,组间比较采用t检验,P≤0.05为差异有统计学意义。
1.4结果
1.4.1家兔致伤后的行为变化
模型组动物伤后5只出现呼吸暂停,需人工辅助呼吸后方能恢复自主呼吸,部分动物伤后出现呼吸变浅变慢,心跳缓慢,2分钟后自行好转。所有动物伤后均有不同程度烦躁、抽搐。
1.4.2脑血流速度(CBV)和搏动指数(PI)变化
1.4.2.1Vs的变化
各组动物脑外伤前Vs值差异无显著性。模型组动物脑外伤后Vs值即开始降低,从伤后30min起较伤前明显降低,各组受伤的动物在30min,1hVs较伤前明显降低,药物A、B、C、D组在伤后用药2小时后Vs值逐渐升高,与伤前无显著性差异,而且伤后3h、4h Vs值较模型组同时刻Vs值明显升高(P<0.01)(见表1),效果明显好于对照阳性药组。其中药物A、B、C、D组升高速度快,说明药物可能直接进入靶器官,对应脑损伤部位,起效非常快。
表1各组动物脑外伤前后Vs值的比较(n=10,cm.s-1)
与对照组比较#P<0.05##P<0.01,与模型组比较*P<0.05**P<0.01
1.4.2.2Vd的变化
各组动物伤前Vd值差异无显著性。模型组脑外伤后Vd值从伤后5min起较伤前明显降低,至4h达最低值,并且与同时刻正常对照组Vd值相比较也明显降低(P<0.01);药物A、B、C、D治疗组动物伤后30min,1h Vd值较伤前明显降低,并且伤后3h,4h,Vd值较模型组同时刻Vd值明显升高(P<0.05或P<0.01)(见表2),且药物A、B、C、D组用药后均显示比阳性药组有更好的治疗效果(P<0.05)。
表2各组动物脑外伤前后Vd值的比较(n=10,cm.s-1)
与对照组比较#P<0.05##P<0.01,与模型组比较*P<0.05**P<0.01
1.4.2.3PI的变化
各组动物伤前PI值差异无显著性。模型组从伤后5min起PI值较伤前显著升高,至4h达最高值,并且与同时刻正常对照组PI值相比较也明显升高(P<0.05或P<0.01);药物A、B、C、D治疗组动物从伤后5min至30min PI值较伤前显著升高。3h,4h与伤前比较差异无显著性,并且从伤后30min起较同时刻模型组PI值显著降低(P<0.05或P<0.01)(见表3),药物A、B、C、D组用药后效果远强于阳性药对照组。
表3各组动物脑外伤前后PI值的比较(n=10)
与对照组比较#P<0.05##P<0.01,与模型组比较*P<0.05**P<0.01
1.4.3脑组织EB含量变化
1.4.3.1EB标准曲线
利用各标准管的光密度(X)及相应的EB含量(Y)进行直线回归,得到方程EB关系方程。
1.4.3.2脑组织EB含量变化
各组动物造成脑外伤后4h,脑组织EB含量均明显高于正常对照组(P<0.01)。与模型组比较,各个药物治疗组EB含量均明显降低(P<0.05或P<0.01)(见表4)。结果表明,经过药物治疗,可以使血脑屏障通透性降低,可以减轻脑外伤后的血管源脑水肿。
1.4.4脑组织Ca2+含量变化
与正常对照组比较,模型组动物脑组织Ca2+含量明显升高(P<0.01);与模型组比较,药物A、B、C、D治疗组Ca2+含量明显降低(P<0.01),A、B、C、D治疗后的Ca2+含量与正常对照组相当(见表4)。说明药物A、B、C、D可以更好的抑制由于脑损伤所造成的钙超载的发生,从而起到对脑组织的保护作用。
表4各组动物脑组织EB和Ca2+含量(n=10)
与对照组比较##P<0.01,与模型组比较*P<0.05**P<0.01
2药物A、B、C、D对实验大鼠创伤性脑损伤后的治疗作用
2.1实验动物及分组
健康Wistar大鼠,雄性,重300g左右,实验分为7组,每组30只,分组分为正常对照组、模型组、化合物A组、化合物B组、化合物C组、化合物D组以及阳性药萘普生组。
2.2实验方法
2.2.1脑外伤动物模型
脑外伤动物模型采用改良的Feeney法,各组大鼠在术前12h禁食,自由饮水,大鼠以戊巴比妥钠(30mg.kg-1)进行麻醉,将大鼠俯卧固定于立体定向仪上,头部剪毛,常规消毒铺巾,手术头颅正中偏左矢状切开皮肤,显露左顶部,剥离骨膜暴露颅骨,致伤冲击力为800g/cm,锥体最大下陷距离3mm,造成左顶叶脑挫裂伤,致伤面积为3mm×3mm。大鼠于手术后12小时内均恢复饮食。
2.2.2各组动物处理
造模后药物组立即给予相应药物(3mg.kg-1),对照组给予等体积的生理盐水。在实验后第5天,用4%多聚甲醛(4℃,pH7.4)经升主动脉灌注固定大脑约30min后,迅速取出大脑半球,浸入上述固定液中。
2.2.3大脑半球含水量测定
每组各取10个标本,取出大脑半球后用电子分析天平称大脑半球湿重,然后放入100℃烤箱烘烤24h,再用电子分析天平称干重。用干湿法计算脑含水量,即脑含水量=(湿重-干重)/湿重×100%。
2.2.4血清学指标检测
利用黄嘌呤氧化酶法检测血清超氧化物歧化酶(SOD)活性;利用硫代巴比妥酸法测定血清丙二醛(MDA)浓度;利用ELISA法测定血清白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)浓度。
2.3统计学方法
各组数据用均数±标准差表示,组间比较采用t检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2.4结果
2.4.1药物对脑外伤大鼠脑半球含水量的影响
结果表明(见表5),正常对照组脑含水量为75.34%,而模型组脑含水量为80.98%。两组比较差异显著(p<0.001)说明此模型能引起脑组织明显水肿。与模型组比较,药物A、B、C、D组有明显减轻脑水肿作用(p<0.01)。
表5药物对大鼠脑外伤脑半球含水量的影响(n=10)
与对照组比较###P<0.001,与模型组比较*P<0.05**P<0.01
2.4.2药物对脑外伤大鼠血清SOD、MDA的影响
结果见表6,与正常对照组比较,模型组SOD活性明显降低,MDA明显增高(P<0.01)。与模型组比较,药物A、B、C、D组能明显升高血清中SOD活性,降低MDA(P<0.01或P<0.05)。而萘普生组虽也能升高血清中SOD活性并降低MDA,但是效果较药物A、B、C、D组相差较多(P<0.05)。
表6不同给药组对脑外伤大鼠血清SOD、MDA的影响(n=10)
与对照组比较##P<0.01,与模型组比较*P<0.05**P<0.01
综上所述,可见药物A、B、C和D在治疗创伤性脑损伤上有非常大的治疗作用,可以从多个方面对脑损伤进行强有力的治疗。
Claims (10)
2.一种药物组合物,其包括权利要求1所述的化合物及其可药用盐和其类似物。
3.权利要求2的药物组合物,其可以是普通制剂、控释制剂、靶向制剂等,所述控释制剂的包材选自:聚乳酸羟基乙酸、聚乙二醇、聚酸酐、聚酰胺、聚酯、聚烯、聚醚、聚磷腈或聚糖中的一种或多种的天然或合成的高聚物,或是天然或合成的磷脂、类脂或其组合。
4.权利要求1所述化合物及其可药用盐和其类似物在制备治疗创伤性脑损伤疾病的药物中的用途。
5.权利要求4的用途,所述创伤性脑损伤疾病的治疗包括治疗创伤性脑损伤,缓解创伤性脑损伤的相关症状。
6.权利要求5的用途,所述化合物及其可药用盐和其类似物制备成经局部给药,胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。
7.权利要求6的用途,所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。
8.权利要求6的用途,所述的局部给药制剂为经过头部给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。
9.权利要求6的用途,所述的胃肠道给药制剂为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、乳剂等。
10.权利要求6的用途,所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140326 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |