CN103804302A - 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途 - Google Patents

一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103804302A
CN103804302A CN201210462076.7A CN201210462076A CN103804302A CN 103804302 A CN103804302 A CN 103804302A CN 201210462076 A CN201210462076 A CN 201210462076A CN 103804302 A CN103804302 A CN 103804302A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
compound
brain injury
traumatic brain
injection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201210462076.7A
Other languages
English (en)
Inventor
杨育新
杨莉
李劢
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201210462076.7A priority Critical patent/CN103804302A/zh
Publication of CN103804302A publication Critical patent/CN103804302A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一类化合物及其药物组合物和新用途，所述新用途为在制备治疗创伤性脑损伤疾病的药物中的用途。上述化合物治疗创伤性脑损伤疾病能够达到作用非常显著的效果。

Description

一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其可药用盐和其类似物，由上述化合物及其可药用盐和其类似物制备的药物组合物，以及所述化合物或其可药用盐及其类似物在制备治疗创伤性脑损伤疾病的药物中的用途。
背景技术
创伤性脑损伤主要是由头部受到猛烈撞击而引起的，严重的创伤性脑损伤会破坏骨骼，损伤头部皮肤，牵拉、扭曲或撕裂脑内的血管、神经及其他组织。受到比较严重的破坏后将引起出血。颅内出血和脑水肿使颅腔内容物增大，颅内组织和血管受到损伤，脑组织进一步破坏。创伤性脑损伤的原因多种多样，可是带来的危害都是最大的。在创伤性脑损伤的治疗中，由于临床上没有一种药物能够进行有效地治疗，所以发病治疗后的效果只能因病情轻重而异，有的可以恢复，有的致残，有的死亡。影响预后的因素主要取决于损伤哪些脑组织，损伤严重程度以及治疗措施和用药。许多大脑功能由脑组织的不同区域共同承担，未受到伤害的脑组织可以代偿部分受损的功能，可以部分恢复。目前在临床上没有有效药物的情况下，针对创伤性脑损伤的治疗，一般是多种药物联合用药进行治疗。广为应用的有吗啡类药品，例如颅痛定、左旋千金藤立定、萘普生、阿司匹林、布洛芬，这些药物以镇定作用为主，治疗作用非常有限，也有给予苯海拉明、异丙嗪、三氯叔丁醇等，其可引起中枢系统毒性、嗜睡或者严重的过敏反应，而且效果也很一般；一些神经保护剂对创伤性脑损伤的治疗起效很慢，作用也很有限，往往无法降低创伤性脑损伤的死亡率，往往当做辅助治疗药物。一些中成药，例如安神补心丸、天麻素片、安宫牛黄丸等，作用缓慢且有限。
总体看来，由于创伤性脑损伤的发病原因诸多，诸多的临床治疗药物中既没有非常有效的，也没有广泛治疗作用的。而且随着社会高速发展，如今的创伤性脑损伤患者病情的多元化，药物的适应性以及治疗效果都不如从前。
本发明人意外地发现一组化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备治疗创伤性脑损伤疾病的药物中的用途。目前对于这一组化合物治疗创伤性脑损伤尚无报道。
发明内容
本发明提供了一组可以治疗创伤性脑损伤疾病的化合物或其可药用盐，及其类似物，所述化合物的结构如下：
Figure BSA00000806982000021
化合物(A)；
Figure BSA00000806982000022
化合物(B)；
Figure BSA00000806982000031
化合物(C)。
Figure BSA00000806982000032
化合物(D)。
Figure BSA00000806982000041
化合物(E)。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括化合物(A)、(B)、(C)、(D)或(E)；该组合物还可以包括辅料等。所述药物组合物可以是经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂，包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述控释制剂中包括高聚物或是膜材，所述高聚物选自：聚乳酸羟基乙酸、聚酸酐、聚氧化烯、聚酰胺、聚酯、聚丙烯酸树脂、聚醚、聚磷腈或聚糖中的一种或多种，或选自所述高聚物的不同单体之间的共聚物；优选，所述的高聚物选自：乳酸-羟基乙酸共聚物、乳酸-羟基乙酸-乙二醇共聚物、聚乙交酯、乙交酯丙交酯-乙二醇-乙交酯丙交酯三嵌段共聚物、聚乙二醇、癸二酸酐-乙二醇共聚物、十八烷二酸酐-乙二醇嵌段共聚物、聚羟基丁酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、聚马来酸酐、聚癸二酸酐、聚乙烯醇、N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物、壳聚糖、聚醚砜、纤维素、葡聚糖、海藻酸盐、右旋糖酐、透明质酸、明胶、泊洛沙姆、纤维蛋白原、白蛋白或胶原蛋白等中的一种或多种。所述膜材包括卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰乙醇胺、胆固醇、脑磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、牛胆酸钠、蛋磷脂酰胆碱、磷脂酰丝胺酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、鞘髓磷脂、二鲸蜡磷酸酯、二肉豆酰卵磷脂、硬脂酰胺、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸等包括天然或合成的磷脂、类脂或其组合。
本发明还提供了化合物(A)、(B)、(C)、(D)、(E)或其可药用盐及其类似物在制备治疗创伤性脑损伤疾病的药物中的用途。所述用途包括将化合物(A)、(B)、(C)、(D)、(E)或其可药用盐及其类似物制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂，包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等针对创伤性脑损伤动物模型进行治疗。所述的局部给药制剂为经过头部给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、水凝胶制剂等；所述的胃肠道给药制剂为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、乳剂等；所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、心内注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。所述药物的用药剂量为0.1mg-500mg。
发明人惊喜地发现，在用药后的所有创伤性脑损伤动物均未发生死亡(包括创伤性脑损伤非常严重的动物模型)，而且恢复状况远超阳性对照药。
具体实施方式
本发明所用的化合物可以商购，也可以根据相关公开的制备方法进行制备，其并不限制本发明的保护范围。下面结合实施例对本发明作进一步的解释。
效果实施例
所述化合物：
Figure BSA00000806982000051
化合物(A)；
Figure BSA00000806982000061
化合物(B)；
Figure BSA00000806982000062
化合物(C)。
Figure BSA00000806982000071
化合物(D)。
Figure BSA00000806982000072
化合物(E)。
含化合物A冻干粉针剂的制备：
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物和泊洛沙姆共100mg和400mg式(A)化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料；
④进行程序性冻干；
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。含化合物B冻干粉针剂的制备：
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物和泊洛沙姆共100mg和50mg式(B)化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料；
④进行程序性冻干；
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。含化合物C冻干粉针剂的制备：
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物和泊洛沙姆共100mg和100mg式(C)化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料；
④进行程序性冻干；
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。含化合物D冻干粉针剂的制备：
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物和泊洛沙姆共100mg和10mg式(D)化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料；
④进行程序性冻干；
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。含化合物E冻干粉针剂的制备：
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物和泊洛沙姆共100mg和1000mg式(E)化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料；
④进行程序性冻干；
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
1化合物(A-E)及其类似化合物或其可药用盐对兔脑创伤性脑损伤的保护作用
1.1实验动物及分组
健康成年家兔随机分为8组，每组10只。即正常对照组、模型组、化合物A组注射液、化合物B组注射液、化合物C组注射液、化合物D组注射液、化合物E组注射液(所述注射液为取上述制备的化合物A-E的冻干粉针剂50mg用生理盐水溶解制成)，以及阳性药吡拉西坦注射液。正常对照组不致伤，仅于右侧额顶钻孔，其它几组均致伤。
1.2实验方法
1.2.1模型制备
耳缘静脉注射3％戊巴比妥钠1ml.kg-1。麻醉后再经耳缘静脉注射伊文思蓝。将家兔俯位固定在动物实验操作台上，兔额顶部剃毛，正中矢状切口，切口长约3cm。右额顶部钻孔，咬开一直径约0.8cm类圆形骨窗，保持硬膜完整。用于放置颅多谱勒(TCD)探头。将致伤座垫置于左侧顶骨上，将1kg金属重物置于距头颅骨50cm高处自由落体释放，使金属打击在致伤垫上，打击力传导至颅骨，造成局部颅骨凹陷性骨折及脑挫裂伤。使兔产生骨骼，皮肤、血管、组织及脑内多方面的损伤。
1.2.2治疗方法以及指标检测
造模后药物组立即静脉注射相应药物，化合物A、B、C、D、E组分别注射A、B、C、D、E注射液，阳性对照药组动物注射吡拉西坦注射液(1.5mg.kg-1)，空白对照组给予等体积的生理盐水。经颅多谱勒(TCD)测各组动物伤前及伤后4h的大脑中动脉收缩期血流速度(Vs)、舒张期血流速度(Vd)。
1.3统计学方法
各组数据用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，P≤0.05为差异有统计学意义。
1.4结果
1.4.1家兔致伤后的行为变化
模型组动物伤后5只出现呼吸暂停，需人工辅助呼吸后方能恢复自主呼吸，部分动物伤后出现呼吸变浅变慢，心跳缓慢，2分钟后自行好转。所有动物伤后均有不同程度烦躁、抽搐。
1.4.2大脑中动脉收缩期血流速度(Vs)、舒张期血流速度(Vd)
Vs的变化
详见表1
表1各组动物脑外伤前后Vs值的比较(n＝10，cm.s-1)
Figure BSA00000806982000101
与对照组比较#P＜0.05##P＜0.01，与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01
Vd的变化
详见表2
表2各组动物脑外伤前后Vd值的比较(n＝10，cm.s-1)
Figure BSA00000806982000102
与对照组比较#P＜0.05##P＜0.01，与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01
2药物A、B、C、D、E对实验大鼠创伤性脑损伤后的治疗作用
2.1实验动物及分组
健康Wistar大鼠，雄性，重300g左右，实验分为8组，每组30只，分组分为正常对照组、模型组、化合物A组、化合物B组、化合物C组、化合物D组、化合物E组以及阳性药萘普生组。
2.2实验方法
2.2.1脑外伤动物模型
脑外伤动物模型采用改良的Feeney法，各组大鼠在术前12h禁食，自由饮水，大鼠以戊巴比妥钠(30mg.kg-1)进行麻醉，将大鼠俯卧固定于立体定向仪上，头部剪毛，常规消毒铺巾，手术头颅正中偏左矢状切开皮肤，显露左顶部，剥离骨膜暴露颅骨，致伤冲击力为800g/cm，锥体最大下陷距离3mm，造成左顶叶脑挫裂伤，致伤面积为3mm×3mm。大鼠于手术后12小时内均恢复饮食。
2.2.2各组动物处理
造模后药物组立即给予相应药物(3mg.kg-1)，对照组给予等体积的生理盐水。在实验后第5天，用4％多聚甲醛(4℃，pH7.4)经升主动脉灌注固定大脑约30min后，迅速取出大脑半球，浸入上述固定液中。
2.2.3大脑半球含水量测定
每组各取10个标本，取出大脑半球后用电子分析天平称大脑半球湿重，然后放入100℃烤箱烘烤24h，再用电子分析天平称干重。用干湿法计算脑含水量，即脑含水量＝(湿重-干重)/湿重×100％。
2.3统计学方法
各组数据用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2.4结果
2.4.1药物对脑外伤大鼠脑半球含水量的影响
结果表明(见表5)，正常对照组脑含水量为75.34％，而模型组脑含水量为80.98％。两组比较差异显著(p＜0.001)说明此模型能引起脑组织明显水肿。与模型组比较，药物A、B、C、D组有明显减轻脑水肿作用(p＜0.01)。
表5药物对大鼠脑外伤脑半球含水量的影响(n＝10)
组别 脑含水量(％)
正常对照组 75.34±1.78
模型组 80.98±1.26###
萘普生组 79.34±1.21*
化合物A组 77.11±1.10**
化合物B组 77.70±0.97**
化合物C组 77.07±1.01**
化合物D组 76.96±1.14**
化合物E组 77.19±1.08**
与对照组比较###P＜0.001，与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01
综上所述，可见药物A、B、C、D、E在治疗创伤性脑损伤上有非常大的治疗作用，可以从多个方面对脑损伤进行强有力的治疗。

Claims (10)

1.一类化合物或其可药用盐，及其类似物，所述化合物的结构如下：
化合物(A)；
Figure FSA00000806981900012
化合物(B)；
Figure FSA00000806981900021
化合物(C)。
化合物(D)。
Figure FSA00000806981900031
化合物(E)。
2.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物及其可药用盐和其类似物。
3.权利要求2的药物组合物，其可以是普通制剂、控释制剂、靶向制剂等，所述控释制剂的包材选自：聚乳酸羟基乙酸、聚乙二醇、聚酸酐、聚酰胺、聚酯、聚烯、聚醚、聚磷腈或聚糖中的一种或多种的天然或合成的高聚物，或是天然或合成的磷脂、类脂或其组合。
4.权利要求2的药物组合物，所述化合物及其可药用盐和其类似物制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。
5.权利要求2所述化合物及其可药用盐和其类似物在制备治疗创伤性脑损伤疾病的药物中的用途。
6.权利要求4所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。
7.权利要求4所述的局部给药制剂为经过头部给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。
8.权利要求4所述的胃肠道给药制剂为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、乳剂等。
9.权利要求4所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。
10.权利要求5的用途，所述创伤性脑损伤疾病的治疗包括治疗创伤性脑损伤，缓解创伤性脑损伤的相关症状。
CN201210462076.7A 2012-11-14 2012-11-14 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途 Pending CN103804302A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210462076.7A CN103804302A (zh) 2012-11-14 2012-11-14 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210462076.7A CN103804302A (zh) 2012-11-14 2012-11-14 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103804302A true CN103804302A (zh) 2014-05-21

Family

ID=50701739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210462076.7A Pending CN103804302A (zh) 2012-11-14 2012-11-14 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103804302A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11661419B2 (en) 2019-12-20 2023-05-30 Pfizer Inc. Benzimidazole derivative compounds and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102712624A (zh) * 2009-11-25 2012-10-03 日本烟草产业株式会社 吲哚化合物及其制药用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102712624A (zh) * 2009-11-25 2012-10-03 日本烟草产业株式会社 吲哚化合物及其制药用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KEVIN J.MORIARTY ET AL.: ""Itk kinase inhibitors: Initial efforts to improve the metabolical stability and the cell activity of the benzimidazole lead"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
美国化学会: "RN:1352946-11-2", 《美国化学会》 *
美国化学会: "RN:1398635-08-9", 《美国化学会》 *
美国化学会: "RN:761439-97-8", 《美国化学会》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11661419B2 (en) 2019-12-20 2023-05-30 Pfizer Inc. Benzimidazole derivative compounds and uses thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109528695B (zh) 一种治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片及其制备方法
US20220313794A1 (en) Methods of treating spinal cord injury
CA3101971A1 (en) A growth factor and extracellular vesicle frozen or powdered additive comprising a mesenchymal stem cell (msc) preparation and methods of use
CN101797239B (zh) 马钱子总碱囊泡及其制备方法
CN1997383B (zh) 含水母发光蛋白的组合物及使用它的方法
CN103664936A (zh) 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
CN106913882B (zh) 一种聚乙二醇-藤黄酸脂质体和制备方法及其在治疗恶性肿瘤中的应用
WO2021195580A1 (en) Prevention and treatment of coronavirus-associated diseases using an apelin peptide and formulations thereof
CN100350912C (zh) 一种新型的聚乙二醇衍生化磷脂包载前列腺素e1的纳米微粒给药系统
CN103804302A (zh) 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
Al-Tabakha et al. Recent advances and future prospects of non-invasive insulin delivery systems
CN103664798A (zh) 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
CN103664954A (zh) 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
CN103655572A (zh) 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
CN103655575A (zh) 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
CN110870858A (zh) 包含有机酸酸化剂和常规无效化合物的药物组合物及其应用
CN103655577A (zh) 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
CN103800338A (zh) 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
Elçioğlu et al. Nanoparticle insulin drug delivery—applications and new aspects
CN103664879A (zh) 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
CN103664935A (zh) 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
CN103784400A (zh) 一种新型的聚乙二醇化磷脂包载胰岛素的口服胶束制剂
CN100377712C (zh) 葫芦素脂质体组方及其制剂
CN105381469A (zh) 一种用于治疗脑部疾病的药物制剂
ES2391278T3 (es) Métodos para proporcionar cuidado paliativo con Producto R

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20140521

RJ01 Rejection of invention patent application after publication