CN107540604A - 一种2‑氨基‑5‑溴吡啶的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种2‑氨基‑5‑溴吡啶的制备方法，以2‑氨基吡啶为原料，先后加入溴素和N‑溴代丁二酰亚胺（NBS）两种不同的溴化试剂，严格控制反应温度，能够快速、高产率、高纯度制备2‑氨基‑5‑溴吡啶，适合工业化生产。另外制备过程中，高纯度的分离出副产物丁二酰亚胺，再经溴化钾、溴酸钾、硫酸作用，溴化重生为高纯度N‑溴代丁二酰亚胺，再次用于本方法制备2‑氨基‑5‑溴吡啶的合成，能够取得与商业品N‑溴代丁二酰亚胺同样的效果。通过减少N‑溴代丁二酰亚胺用量、提高原料转化率、溴代试剂的重生套用能够大大降低成本，主要副产物只有无机盐硫酸钾，合成方法绿色环保。

Description

一种2-氨基-5-溴吡啶的制备方法

技术领域

本发明属于医药中间体合成技术领域，涉及一种医药中间体的制备方法。

背景技术

2-氨基-5-溴吡啶是一种重要的医药中间体，可用于合成PI₃激酶抑制剂、卤代吡啶基和噻唑基硫脲化合物、氨基吡啶衍生物选择性多巴胺D₃受体激动剂，合成咪唑并[1,2-a]吡啶化合物VEGFR-2抑制剂等药物，还用于治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、过敏症等多种疾病。

中国专利CN103755628A把含有N-溴代丁二酰亚胺的饱和丙酮溶液滴入到2-氨基吡啶的丙酮溶液的方法进行制备，该方法使用大量的溶剂，-10~-5^oC的反应温度也使能耗大幅增加。世界专利W02013126608A1采用把N-溴代丁二酰亚胺分批加入到2-氨基吡啶丙酮溶液的方法，由于反应温度偏高，3位的溴代产物和二溴代产物副产物升高，柱层析的分离方法也不适合工业化。2010年《精细石油化工》报道的“2-氨基-5-溴吡啶的合成”，采用2-氨基吡啶为原料经醋酐氨基保护后用溴素为溴化试剂，再用40%氢氧化钠溶液水解制得2-氨基-5-溴吡啶，收率仅为65%。反应中不仅要用到液溴、醋酐等活性试剂，而且增加的保护及脱保护操作产生大量废水，同时产品收率较低。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明公开了一种2-氨基-5-溴吡啶的制备方法，以2-氨基吡啶为原料，先后加入溴素和N-溴代丁二酰亚胺（NBS）两种不同的溴化试剂，严格控制反应温度，抑制副产物的生成。能够快速、高产率、高纯度制备2-氨基-5-溴吡啶，适合工业化生产。分离出高纯度溴代反应的副产物丁二酰亚胺，再经溴化钾、溴酸钾、硫酸溴化重生为高纯度N-溴代丁二酰亚胺，再次用于本方法制备2-氨基-5-溴吡啶的合成，能够取得与商业品N-溴代丁二酰亚胺同样的效果。通过减少N-溴代丁二酰亚胺用量、提高原料转化率、溴代试剂的重生套用能够大大降低成本，主要副产物只有无机盐硫酸钾，合成方法绿色环保。

1、一种2-氨基-5-溴吡啶的制备方法，以2-氨基吡啶为原料，丙酮为溶剂，先后加入溴代试剂溴素和N-溴代丁二酰亚胺，反应结束后，减压蒸馏回收丙酮，将剩余物固体中加入到氢氧化钾水溶液，搅洗、过滤得到2-氨基-5-溴吡啶产品和含有丁二酰亚胺的滤液；丁二酰亚胺滤液经溴酸钾、溴化钾、硫酸重生为N-溴代丁二酰亚胺，制备过程如下，重复用于本方法制备2-氨基-5-溴吡啶的溴化反应。

2、作为本发明的一种限定，所述方法步骤如下。

（a）将2-氨基吡啶溶于丙酮中，降温至-3~-5℃，在搅拌下滴加溴素的丙酮溶液，2-氨基吡啶与溴素的摩尔比为1:0.5，反应温度控制在-5~0℃，优选为-3~0℃；滴加完毕，反应0.5~1h至溴素颜色消失；温度升至-1~1℃，分批投入N-溴代丁二酰亚胺，2-氨基吡啶与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:0.50~0.55，优选为1:0.50~0.52，控制加料速度使反应液温度在0~5℃，加料完毕继续反应0.5~1h至2-氨基吡啶完全反应，然后25~35 ℃下减压蒸馏回收丙酮，得到棕黄色固体。

（b）0~5℃下，将棕黄色固体加入到质量分数15%的氢氧化钾水溶液，氢氧化钾与2-氨基吡啶的摩尔比为0.50~0.55:1，优选为0.52~0.55:1；搅拌、过滤，滤饼用95%的乙醇重结晶，得黄色2-氨基-5-溴吡啶产品，收集丁二酰亚胺滤液。

3、丁二酰亚胺重生N-溴代丁二酰亚胺与再次使用合成2-氨基-5-溴吡啶的方法，步骤如下。

（a）将溴酸钾加入到丁二酰亚胺滤液中，25℃搅拌下，滴加硫酸，反应2~4h，过滤、干燥得到N-溴代丁二酰亚胺，n(溴酸钾)：n(硫酸)：n(丁二酰亚胺)= 1:1.2~1.7:2.1~2.6,，优选1:1.5~1.7:2.4~2.6。

（b）以2-氨基吡啶为原料，溴素和自制重生的N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂，按照权利要求2中的方法，合成2-氨基-5-溴吡啶的转化率和纯度与使用商业品N-溴代丁二酰亚胺相同。

由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的技术进步如下。

（1）在所述步骤2，（a）中原料与溴素、N-溴代丁二酰亚胺的摩尔量之比应控制在1:0.5:0.5-0.55，采用的是先将2-氨基吡啶溶于丙酮，先在较低温条件下滴入溴素的丙酮溶液进行溴代反应，再分批投入N-溴代丁二酰亚胺进行溴代，较现有完全使用N-溴代丁二酰亚胺溴化剂的技术，所需溴化试剂的量大幅减少。

（2）并且采用重结晶的方法，不仅减少了3位溴代物和二溴代物的生成，并且最终制得的2-氨基-5-溴吡啶收率和纯度均有所提高，其中的反应温度控制为关键影响因素，若温度过低则会造成能源的浪费，而温度过高则增加3位溴代物和二溴代物的生成。

（3）在所述步骤2，（b）中氢氧化钾主要是用于2-氨基5-溴吡啶的溴酸盐的游离，并且可以降低2-氨基5-溴吡啶在水中的溶解度，提高收率。

总之本发明与现有技术相比，本发明通过减少N-溴代丁二酰亚胺使用、提高原料转化率、溴代试剂的重生套用大大降低了成本，而且生成的主要为废物硫酸钾和溴化钾，绿色环保。

具体实施方式

实施例1：

将50 g 2-氨基吡啶溶解在200 mL丙酮中，溶液降温至-5~-3 ℃，在搅拌下滴加溴素的丙酮溶液（42.4 g溴素/200 mL丙酮），反应温度控制在-5~0 ℃，滴加完毕反应0.5 h至原料完全反应；溶液温度调至-1~1 ℃，分批投入47.3 g固体N-溴代丁二酰亚胺，反应液温度控制在3~5 ℃，加料完毕继续反应1 h，然后在30 ℃减压蒸馏回收丙酮，得到棕黄色固体；0~5℃条件下将棕黄色固体加入到94 g质量分数17.45%的氢氧化钾水溶液中，搅拌，过滤，滤饼加250 mL 95%的乙醇重结晶，得到82.7 g棕色晶体的2-氨基-5-溴吡啶，收率为90%，纯度99.0%，滤液全部转入下步。

将14.9 g (89.4 mmol)溴酸钾溶解到上步回收的丁二酰亚胺水溶液中，在25 ℃、搅拌的条件下滴加17.1 mL质量分数50%的硫酸水溶液，加料后反应2.5 h，反应完毕，过滤，干燥，得到40.5 g N-溴代丁二酰亚胺。将41.8 g 2-氨基吡啶溶解在175 mL丙酮中，溶液降温至-5~-3 ℃，在搅拌下滴加溴素的丙酮溶液（35.4 g溴素/160 mL丙酮），反应温度控制在-5~0 ℃，滴加完毕反应0.5 h至原料完全反应；溶液温度调至-1~1 ℃，在搅拌下分批投入40.5 g自制重生的N-溴代丁二酰亚胺，反应温度2~4 ℃，加料完毕继续反应1 h，反应后的混合物经回收丙酮、加入氢氧化钾水溶液分离、重结晶步骤，得到得到68.4 g棕色晶体的2-氨基-5-溴吡啶，收率为89%，纯度99.1%。

实施例2：

将50 g 2-氨基吡啶溶解在200 mL丙酮中，溶液降温至-5~-3 ℃，在搅拌下滴加溴素的丙酮溶液（42.4 g溴素/200 mL丙酮），反应温度控制在-5~0 ℃，滴加完毕反应0.5 h至原料完全反应；溶液温度调至-1~1 ℃，分批投入47.5 g固体N-溴代丁二酰亚胺，反应液温度控制在1~3 ℃，加料完毕继续反应1 h，然后在28 ℃下减压蒸馏回收丙酮，得到棕黄色固体；0~5 ℃条件下将棕黄色固体加入到94 g质量分数17.45%的氢氧化钾水溶液中，搅洗，过滤，滤饼加250 mL 95%的乙醇重结晶，得到82.2 g棕色晶体的2-氨基-5-溴吡啶，收率为89.5%，纯度99.2%，滤液全部转入下步。

将14.8 g (89.4 mmol)溴酸钾溶解到上步回收的丁二酰亚胺水溶液中，在25 ℃、搅拌的条件下滴加17.0 mL质量分数50%的硫酸水溶液，加料后反应2.5 h，反应完毕，过滤，干燥，得到42 g N-溴代丁二酰亚胺；将41.8 g 2-氨基吡啶溶解在175 mL丙酮中，溶液降温至-5~-3 ℃，在搅拌下滴加溴素的丙酮溶液（35.4 g溴素/160 mL丙酮），反应温度控制在-5~0 ℃，滴加完毕反应0.5 h至原料完全反应；溶液温度调至-1~1 ℃，分批投入42 g自制重生的N-溴代丁二酰亚胺，反应温度2~4 ℃，加料完毕继续反应1 h，反应后的混合物经回收丙酮、加入氢氧化钾水溶液分离、重结晶步骤，得到得到69.9 g 棕色晶体的2-氨基-5-溴吡啶，收率为91%，纯度99.0%。

实施例3：

将50 g 2-氨基吡啶溶解在200 mL丙酮中，溶液降温至-5~-3 ℃，在搅拌下滴加溴素的丙酮溶液（42.4 g溴素/200 mL丙酮），反应温度控制在-5~0 ℃，滴加完毕反应0.5 h至原料完全反应；溶液温度调至-1~1 ℃，分批投入49 g 固体N-溴代丁二酰亚胺，反应液温度控制在0~2 ℃，加料完毕继续反应1 h，然后在34 ℃减压蒸馏回收丙酮，得到棕黄色固体；0~5℃条件下将棕黄色固体加入到94 g质量分数17.45%的氢氧化钾水溶液中，搅洗，过滤，滤饼加250 mL 95%的乙醇重结晶，得到83.6 g 棕色晶体的2-氨基-5-溴吡啶，收率为90.5%，纯度99.0%。

将14.8 g (89.4 mmol)溴酸钾溶解到上步回收的丁二酰亚胺水溶液中，在25 ℃、搅拌的条件下滴加17.0 mL质量分数50%的硫酸水溶液，加料后反应2.5 h，反应完毕，过滤，干燥，得到41 g N-溴代丁二酰亚胺；将41.8 g 2-氨基吡啶溶解在175 mL丙酮中，溶液降温至-5~-3 ℃，在搅拌下滴加溴素的丙酮溶液（35.4 g溴素/160 mL丙酮），反应温度控制在-5~0 ℃，滴加完毕反应0.5 h至原料完全反应；溶液温度调至-1~1 ℃，分批投入41 g自制重生的N-溴代丁二酰亚胺，反应温度1~3 ℃，加料完毕继续反应1 h，反应后的混合物经回收丙酮、加入氢氧化钾水溶液分离、重结晶步骤，得到得到68.6 g棕色晶体的2-氨基-5-溴吡啶，收率为89.2%，纯度99.1%。

上述虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明实施方式的限定。对所属领域技术人员来说，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (3)

1.一种2-氨基-5-溴吡啶的制备方法，其特征在于，以2-氨基吡啶为原料，丙酮为溶剂，先后加入溴代试剂溴素和N-溴代丁二酰亚胺，反应结束后，减压蒸馏回收丙酮，将剩余物固体中加入到氢氧化钾水溶液，搅洗、过滤得到2-氨基-5-溴吡啶产品和含有丁二酰亚胺的滤液；滤液经溴酸钾、溴化钾、硫酸重生为N-溴代丁二酰亚胺，重复用于本方法制备2-氨基-5-溴吡啶的溴化反应，制备过程如下：

。

2.根据权利要求1所述的一种2-氨基-5-嗅吡啶的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：

（a）将2-氨基吡啶溶于丙酮中，降温至-3~-5℃，在搅拌下滴加溴素的丙酮溶液，2-氨基吡啶与溴素的摩尔比为1:0.5，反应温度控制在-5~0 ℃，滴加完毕，反应0.5~1 h至溴素颜色消失；温度升至-1~1℃，分批投入N-溴代丁二酰亚胺，2-氨基吡啶与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:0.50-0.55，控制加料速度使反应液温度控制在0~5 ℃，加料完毕继续反应0.5~1h至2-氨基吡啶完全反应，然后25~35 ℃下减压蒸馏回收丙酮，得到棕黄色固体；

（b）0~5℃下，将棕黄色固体加入到质量分数15%的氢氧化钾水溶液，氢氧化钾与2-氨基吡啶的摩尔比为0.55:1，搅拌、过滤，滤饼用95%的乙醇重结晶，得到黄色的2-氨基-5-溴吡啶产品；收集丁二酰亚胺滤液。

3.丁二酰亚胺重生N-溴代丁二酰亚胺与再次使用合成2-氨基-5-溴吡啶的方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：

（a）将溴酸钾加入到丁二酰亚胺滤液中，25℃搅拌下，滴加硫酸，反应2~4h，过滤、干燥得到N-溴代丁二酰亚胺，n(溴酸钾)：n(硫酸)：n(丁二酰亚胺)=1:1.2~1.7:2.1~2.6；

（b）以2-氨基吡啶为原料，溴素和自制重生的N-溴代丁二酰亚胺为溴代试剂，按照权利要求2中的方法，合成2-氨基-5-溴吡啶的转化率和纯度与使用商业品N-溴代丁二酰亚胺相同。