CN110590896B - 雌酚酮硫酸酯哌嗪的制备方法 - Google Patents
雌酚酮硫酸酯哌嗪的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110590896B CN110590896B CN201911064867.2A CN201911064867A CN110590896B CN 110590896 B CN110590896 B CN 110590896B CN 201911064867 A CN201911064867 A CN 201911064867A CN 110590896 B CN110590896 B CN 110590896B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- estra
- sulfate
- organic solvent
- piperazine
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本文发明涉及一种高纯度雌‑1,3,5(10)‑三烯‑17‑酮‑3‑硫酸酯哌嗪(1:1)(即雌酚酮硫酸酯哌嗪)的制备方法。该方法反应条件温和，后处理操作简单，杂质容易控制，从而使制备的雌酚酮硫酸酯哌嗪质量可控、稳定性高。主要的步骤是：1)将雌酚酮溶解在有机溶剂中与磺化试剂反应得到雌‑1,3,5(10)‑三烯‑17‑酮‑3‑硫酸酯；2)将哌嗪溶解在有机溶剂中，然后加入到雌‑1,3,5(10)‑三烯‑17‑酮‑3‑硫酸酯的有机溶液中，析出固体，过滤，洗涤，干燥得到高纯度的雌酚酮硫酸酯哌嗪产品。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，特别涉及一种高纯度雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪(雌酚酮硫酸酯哌嗪)的制备方法。
背景技术
绝经后妇女骨质疏松的发病率为50％，其病因主要是绝经后卵巢功能减退、雌激素水平降低引起骨质丢失。雌激素替代疗法(ERT)是防治绝经后骨质疏松最传统、最经典的方案。然而，长期应用雌激素会增加乳腺癌和子宫内膜癌的风险。雌酚酮硫酸酯哌嗪是一种选择性高、副作用小的防治骨质疏松药物。
雌酚酮硫酸酯哌嗪的制备方法鲜有报道，已报道的制备方法(Steroids 7(1966)577-587,Steroids 12(1968)49-60)一般将雌酚酮在有机溶剂中和一些磺化试剂(三氧化硫吡啶、三氧化硫三乙胺、三氧化硫哌嗪、氨基磺酸)反应得到雌酚酮硫酸酯，先做成钠盐及铵盐然后再和哌嗪成胺盐得到雌酚酮硫酸酯哌嗪。反应步骤繁琐，反应需要小心控制温度和pH，总收率低，杂质比较难控制。因此急需开发一种反应收率高，反应条件温和，后处理操作简单，杂质容易控制的雌酚酮硫酸酯哌嗪的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪(1:1)的制备方法，其制备方法反应条件温和，后处理操作处理简单，杂质容易控制，得到的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪(雌酚酮硫酸酯哌嗪)质量可控、稳定性高。
本发明涉及雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪的制备方法，通过雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯与无水哌嗪反应得到。
优选地，利用有机溶剂分别溶解所述雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯和无水哌嗪；所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇的一种或其任意两种溶剂任意比例的混合溶剂；优选为四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷的一种或其任意两种溶剂任意比例的混合溶剂。优选地，所述反应温度可以为20-25℃。
本发明提供的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪的制备方法，直接使用雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯与哌嗪反应，省去现有技术中成钠盐或铵盐的提纯过程。
本发明另一方面涉及雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪的制备方法，所述雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯由以下步骤制得：
1)溶解在有机碱溶剂中的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，与磺化试剂反应得到粗品；
2)将粗品加入有机溶剂室温打浆，过滤，洗涤后得到雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯。
优选地，步骤1)中的所述磺化试剂为三氧化硫吡啶、三氧化硫三乙胺、氨基磺酸的一种，优选为三氧化硫吡啶或氨基磺酸。
优选地，步骤1)中所述有机碱溶剂为吡啶、三乙胺的一种或其两者任意比例混合溶剂；优选为三乙胺。
优选地，步骤2)中的所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或者其任意两种溶剂的任意比例混合溶剂；优选为甲醇。
优选地，步骤1)中的所述的反应温度为20-25℃。
本发明涉及的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪的制备方法，其具体包括步骤：
(1)用有机溶剂溶解雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，在20-25℃下加入磺化试剂，加热反应；
(2)原料反应完全后，浓缩得到粗品，加入有机溶剂20-25℃下打浆，过滤，洗涤得到雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯；
(3)将无水哌嗪溶解在有机溶剂中得到澄清溶液，将(2)中得到的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯溶解在相同的有机溶剂中，然后加入到无水哌嗪有机溶剂中，室温搅拌后析出白色固体；
(4)过滤，洗涤，干燥得到产品。
本发明提供的方法采用文献Steroids 7(1966)577-587,Steroids 12(1968)49-60中方法以雌酚酮为原料，在有机碱溶剂下和三氧化硫吡啶、三氧化硫三乙胺、氨基磺酸等磺化试剂反应，发明人对磺化试剂、反应温度、反应时间进行了系统研究，针对性改进了此文献工艺，最终未经过钠盐或铵盐纯化，直接得到雌酚酮硫酸酯哌嗪。同时，优化成盐工艺，非常稳定地控制杂质雌酚酮及其他相关杂质，得到的纯化不低于99.9％的雌酚酮硫酸酯哌嗪。
本发明的优点：
通过合成的雌酚酮硫酸酯(P-1)直接和哌嗪成盐，省去中间成钠盐或铵盐的提纯过程，简化工艺过程，更利于工业化生产；
显著降低了原料雌酚酮杂质及总杂质的含量，提高了产品纯度。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
实施例1
(1)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯的制备(P-1)
将100.0g(370.0mmol)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶解在500ml吡啶中，搅拌下加入磺化试剂三氧化硫吡啶135.0g(851.0mmol)，内温55-60℃反应2-3h.反应结束后真空浓缩得到粗品。浓缩物用400ml甲醇室温打浆1h，过滤，洗涤，50℃真空干燥8h得到白色固体122.0g，收率94％，纯度98.5％。
(2)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯哌嗪的制备(API)
将100.0g(270.0mmol)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯溶解在1.0L四氢呋喃中得到澄清溶液，然后向其中加入34.7g(400.0mmol)哌嗪的四氢呋喃溶液(400.0ml)，20-25℃搅拌10-15min，白色固体析出，20-25℃继续搅拌2h，过滤，洗涤，50℃真空干燥24h，得到白色固体94.0g，收率80％，纯度99.9％。
熔点187-189℃。
实施例2
(1)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯的制备(P-1)
将100.0g(370.0mmol)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶解在500ml吡啶中，搅拌下加入磺化试剂154.2g(851.0mmol)三氧化硫三乙胺，内温55-60℃反应2-3h。反应结束后真空浓缩得到粗品。浓缩物用400ml甲醇室温打浆1h，过滤，洗涤，50℃真空干燥8h得到白色固体124.0g，收率95.7％，纯度98.5％。
(2)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯哌嗪的制备(API)
将100.0g(270.0mmol)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯溶解在1.0L二氯甲烷中得到澄清溶液，然后向其中加入34.7g(400.0mmol)哌嗪的二氯甲烷溶液(400.0ml)，20-25℃搅拌10-15min，白色固体析出，20-25℃继续搅拌2h，过滤，洗涤，50℃真空干燥24h，得到白色固体98.0g，收率83.2％，纯度99.9％。
熔点187-189℃。
实施例3
(1)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯的制备(P-1)
将100.0g(370.0mmol)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶解在500ml吡啶中，搅拌下加入磺化试剂氨基磺酸82.6g(851.0mmol)，内温85-95℃反应2-3h。反应结束后真空浓缩得到粗品。浓缩物用400ml甲醇室温打浆1h，过滤，洗涤，50℃真空干燥8h得到白色固体122.0g，收率94.1％，纯度98.0％。
(2)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯哌嗪的制备(API)
将100.0g(270.0mmol)雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮硫酸酯溶解在1.0L甲醇得到澄清溶液，然后向其中加入34.7g(400.0mmol)哌嗪的甲醇溶液(400.0ml)，20-25℃搅拌10-15min，白色固体析出，20-25℃继续搅拌2h，过滤，洗涤，50℃真空干燥24h，得到白色固体96.0g，收率81.5％，纯度99.9％。
熔点187-189℃。
本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (7)
1.一种雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮-3-硫酸酯哌嗪的制备方法，其特征在于，其包括步骤：(1)用有机碱溶剂溶解雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，在20-25℃下加入磺化试剂，加热反应；
(2)原料反应完全后，浓缩得到粗品，加入有机溶剂20-25℃下打浆，过滤，洗涤得到雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮硫酸酯；
(3)将无水哌嗪溶解在有机溶剂中得到澄清溶液，将(2)中得到的雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮硫酸酯溶解在相同的有机溶剂中，然后加入到无水哌嗪有机溶剂中，室温搅拌后析出白色固体；
(4)过滤，洗涤，干燥得到产品；
所述磺化试剂为三氧化硫吡啶、三氧化硫三乙胺、氨基磺酸的一种；所述有机碱溶剂为吡啶、三乙胺的一种或其两者任意比例混合溶剂。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，利用有机溶剂分别溶解所述雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮硫酸酯和无水哌嗪；所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇一种或其任意两种溶剂任意比例的混合溶剂。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲醇或二氯甲烷的一种或其任意两种溶剂任意比例混合溶剂。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中的所述磺化试剂为三氧化硫吡啶或氨基磺酸。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述有机碱溶剂为三乙胺。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中的所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇一种或者其任意两种溶剂的任意比例混合溶剂 。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911064867.2A CN110590896B (zh) | 2019-11-04 | 2019-11-04 | 雌酚酮硫酸酯哌嗪的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911064867.2A CN110590896B (zh) | 2019-11-04 | 2019-11-04 | 雌酚酮硫酸酯哌嗪的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110590896A CN110590896A (zh) | 2019-12-20 |
| CN110590896B true CN110590896B (zh) | 2022-08-30 |
Family
ID=68852129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911064867.2A Active CN110590896B (zh) | 2019-11-04 | 2019-11-04 | 雌酚酮硫酸酯哌嗪的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110590896B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2642427A (en) * | 1951-08-01 | 1953-06-16 | Abbott Lab | Piperazine salts of cyclopentanopolyhydrophenanthrene-3-monosulfates |
| US2917522A (en) * | 1957-10-10 | 1959-12-15 | Parke Davis & Co | Process for the production of alkali metal estrone sulfate salts |
| US3525738A (en) * | 1969-03-24 | 1970-08-25 | Abbott Lab | Piperazine estrone sulfate process |
| FR2078963A5 (zh) * | 1970-02-25 | 1971-11-05 | Abbott Lab | |
| DE19631543C1 (de) * | 1996-07-25 | 1997-11-20 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten I |
| WO2003082842A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Novartis Ag | Piperazinyl- or piperidinylamine-sulfamic acid amides as inhibitors of steroid sulfatase |
-
2019
- 2019-11-04 CN CN201911064867.2A patent/CN110590896B/zh active Active
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2642427A (en) * | 1951-08-01 | 1953-06-16 | Abbott Lab | Piperazine salts of cyclopentanopolyhydrophenanthrene-3-monosulfates |
| US2917522A (en) * | 1957-10-10 | 1959-12-15 | Parke Davis & Co | Process for the production of alkali metal estrone sulfate salts |
| US3525738A (en) * | 1969-03-24 | 1970-08-25 | Abbott Lab | Piperazine estrone sulfate process |
| GB1270742A (en) * | 1969-03-24 | 1972-04-12 | Abbott Lab | Piperazine estrone sulfate process |
| FR2078963A5 (zh) * | 1970-02-25 | 1971-11-05 | Abbott Lab | |
| US3651048A (en) * | 1970-02-25 | 1972-03-21 | Abbott Lab | Purification process |
| DE19631543C1 (de) * | 1996-07-25 | 1997-11-20 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten I |
| WO1998004578A1 (de) * | 1996-07-25 | 1998-02-05 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 3-sulfanato-oxy-estra-1,3,5(10)-trien-derivate i |
| WO2003082842A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Novartis Ag | Piperazinyl- or piperidinylamine-sulfamic acid amides as inhibitors of steroid sulfatase |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| PIPERAZINE ESTRONE SULFATE;Zui L. Chang;《Analytical Profiles of Drug Substances》;19761231;第5卷;第375-402页 * |
| Steroid conjugates I. The use of sulfamic acid for the preparation of steroid sulfates;Joseph P. Joseph 等;《Steroids》;19661231;第7卷(第6期);第577-587页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110590896A (zh) | 2019-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109776644B (zh) | 一种黄体酮的合成方法 | |
| CN115109172A (zh) | 舒更葡糖钠的杂质及其制备方法 | |
| US20230044183A1 (en) | Purification method of progesterone | |
| CN102180842B (zh) | 一种2-氨基-δ2-噻唑啉-4-羧酸的合成方法 | |
| CN109956901B (zh) | 异喹啉酮类化合物的制备方法 | |
| CN107540604A (zh) | 一种2‑氨基‑5‑溴吡啶的制备方法 | |
| CN103183716A (zh) | 一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法 | |
| CN110590896B (zh) | 雌酚酮硫酸酯哌嗪的制备方法 | |
| CN106748924A (zh) | 高产率巯基乙酸的生产方法 | |
| US20130303753A1 (en) | Preparation method of rocuronium | |
| CN109641905A (zh) | 一种甲氨蝶呤或其盐的纯化工艺 | |
| CN102531981B (zh) | 一种改进的合成2,3-二巯基丙磺酸钠的巯基化反应方法 | |
| CN106883227B (zh) | 通过麦角菌发酵废料制备麦角新碱的方法 | |
| CN105884644A (zh) | 一种中性内肽酶抑制剂盐优势形态及其制备方法 | |
| CN111533710B (zh) | 一锅法制备头孢替安中间体2-氨基噻唑-4-乙酸的方法 | |
| CN113956198A (zh) | 罗沙司他的杂质、其制备方法及其应用 | |
| CN111196862B (zh) | 一种舒更葡糖钠的精制方法 | |
| CN114478837A (zh) | 一种舒更葡糖钠衍生物的制备方法 | |
| CN104151170A (zh) | 4-硝基苯乙胺盐酸盐及其制备方法 | |
| CN103450157B (zh) | 一种高纯度盐酸法舒地尔半水合物的制备方法 | |
| CN110229155A (zh) | 一种左亚叶酸钙杂质及杂质钙盐的制备方法 | |
| CN109535025B (zh) | 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN108129536A (zh) | 一种地塞米松中间体的制备方法 | |
| CN113968886B (zh) | 一种17-甲酸甾体化合物的制备方法 | |
| CN112940062B (zh) | 一种16-去氢黄体酮的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |