CN102180842B - 一种2-氨基-δ2-噻唑啉-4-羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属有机化学领域，公开了一种2-氨基-Δ2-噻唑啉-4-羧酸的合成方法。该方法在丙烯酸甲酯氯化过程中加入助溶剂和采用特定的氯化温控程序提高氯化收率，并将氯化、2-氯丙烯酸合成、硫脲加成和环合等四步化学过程依次进行，无需分离中间产物，简化操作步骤，减少设备投资，减少中间产物与溶剂回收等过程的能源消耗，降低了生产成本，为酶法生产L-半胱氨酸提供低廉的底物。
Description
技术领域
本发明属有机化合物合成领域，涉及一种2-氨基-Δ2-噻唑啉-4-
羧酸的合成方法，尤其涉及一种不需分离中间产物、可连续合成2-氨基-Δ2-噻唑啉-4-羧酸的方法。
背景技术
2-氨基-Δ2-噻唑啉-4-羧酸（2-amino-Δ2-thiazoline-4-carboxylic acid,以下简称ATC）是酶法转化合成L-半胱氨酸的底物，也是化学或电化学合成DL-半胱氨酸的起始原料。目前L-半胱氨酸主要通过水解头发或者动物毛发制备，生产过程污染大，产品属动物来源性，纯度低。酶法转化合成L-半胱氨酸是近年来发展起来的新工艺，克服了传统毛发水解工艺的的缺点，具有光明的发展前景。L-半胱氨酸广泛用于食品、医药、化妆品等，DL-半胱氨酸用做医药中间体等。
ATC合成的主要过程是，丙烯酸甲酯氯化合成2,3-二氯丙酸甲酯，然后在碱性条件下合成2-氯丙烯酸，再在酸性条件下与硫脲反应后，通过调高PH值闭环得到2-氨基-Δ2-噻唑啉-4-羧酸。
美国专利US Patent 4072687研究了以2-氯丙烯酸为起始物，先与硫脲反应合成S-（β-羧酸-β-氯乙烯）异硫脲，再进行环合制取ATC的方法，过程需分离出中间产物S-（β-羧酸-β-氯乙烯）异硫脲，合成步骤繁琐，总收率较低。该专利也未涉及2-氯丙烯酸的合成方法。
吕亚萍等（精细化工[J]，第19卷，第5期，2002年5月，264～265页）采用将150克丙烯酸与4倍计600毫升四氯化碳混合后，加入0.35克自制铜基阻聚剂，于50℃下通入氯气进行氯化反应，减压蒸除溶剂和过量的氯气，再减压蒸馏，收集133-135℃/1333.2Pa馏分，2,3-二氯丙酸收率为86.5%。丙烯酸熔点较高，在较低氯化温度下为固体，通常需加入惰性溶剂才能成为液体便于氯化。大量的惰性溶剂增加了反应步骤，降低了设备利用率，还需增加溶剂回收设备，溶剂回收能耗也较大。
丙烯酸甲酯是价格较低廉且较容易得到的大宗化工原料，但是，它在氯化过程也中存在着自聚，气液分散困难，反应速率低，氯化反应放热量大易引起爆沸，合成过程需添加大量惰性溶剂等因素，制约了氯化收率的提高和生产成本的降低。因此，研发一种工艺简化、无需分离提纯中间体、生产成本低的ATC合成工艺十分必要。
发明内容
本发明目的在于提供一种无需分离中间体、工艺简化的2-氨基-Δ2-噻唑啉-4-羧酸的合成新方法。
为实现本发明目的，技术方案如下：
以丙烯酸甲酯与氯气为起始原料合成ATC的过程有如下四个化学反应。
丙烯酸甲酯氯化：
2-氯丙烯酸的合成：
2-氯丙烯酸与硫脲加成：
环合：
具体步骤如下：
(1)将加有助溶剂的丙烯酸甲酯在-5℃～10℃温度下与氯气进行反应，通气完成后升温到40℃～50℃，搅拌反应，制备2，3-二氯丙酸甲酯；(2) 2，3-二氯丙酸甲酯与NaOH水溶液于30℃～40℃反应合成2-氯丙烯酸；（3）不经分离再加入硫脲与盐酸，75℃～85℃反应，减压蒸出水，冷却，离心脱除固体废弃物；（4）过滤后的反应液升温到60℃～70℃，再加入NH3·H2O，调整反应溶液PH到7.0～7.5，搅拌反应，然后减压浓缩，冷却结晶，离心脱水。
所述的助溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、三乙醇胺中的一种或两种,其加入量为丙烯酸甲酯投入重量的1%～5%。
本发明优点：对现有工艺进行了改进，通过控制适当的反应条件，使合成ATC化学反应依次进行，不须分离出中间体，简化了操作步骤，减少了设备投资，降低ATC的生产成本。改进点：1、由于丙烯酸甲酯氯化过程中，氯气在丙烯酸甲酯中分布不均一、氯化反应局部过于激烈易造成局部自聚，导致2,3-二氯丙酸收率较低。本发明在丙烯酸甲酯中添加1%～5%的N,N-二甲基甲酰胺、三乙醇胺、中的一种或两种，有利于氯气在丙烯酸甲酯中分散，防止局部氯气聚集导致过激反应和进而导致丙烯酸甲酯聚合，能提高氯化反应收率，促进反应平稳进行。2、氯气通入时的温度控制在-5℃～10℃。低温下氯化反应平和，丙烯酸甲酯自聚少，氯气按照等摩尔计量通入完成后，再缓慢升温到40℃～50℃，保温反应，以使氯化反应进行完全，可以减少自聚提高收率。氯化过程不需加入惰性有机溶剂，减少工艺过程，降低生产成本，2，3-二氯丙酸收率大于97.5%，合成出的2，3-二氯丙酸可不需蒸馏纯化直接用于下步合成反应。
具体实施方式
为对本发明进行更好地说明，举实验例和实施例如下：
实验例一：
取100g丙烯酸甲酯（1.163mol，置于烧瓶内，加入3克N，N二甲基甲酰胺。将氯气钢瓶置于精度1克的电子称上用以计量氯气的减重，同时称量烧瓶空重和氯化反应完成后的总重，以确定氯气的反应吸收量。
将84.2g(1.186mol)氯气通入反应液中，通气速度以反应液能将氯气全部吸收为准，通气速度过快会产生氯气外溢，用淀粉碘化钾试纸检测尾气管有无过量氯气溢出。通入氯气时采用不同的恒定反应温度，通氯完成后（以氯气钢瓶减重计），搅拌下将反应慢慢升温到50℃，并搅拌反应1小时，然后于50℃下用水循环真空泵抽气半小时，除去未反应过量的氯气。反应完成后，称量反应物重量，用气相色谱测定2，3-二氯丙酸含量，计算反应收率，结果见表一。
表一：
虽然低温（-5℃～10℃）下反应时间较长，但是低温下氯化反应平和，丙烯酸甲酯自聚少，产率高，制备出的2，3-二氯丙酸纯度高，可以不经纯化直接用于接下来的合成反应。
实验例二：
取100g丙烯酸甲酯（1.163mol）置于烧瓶内，加入不同数量N,N-二甲基甲酰胺（DMF)、三乙醇胺、中的一种或两种作为氯气助溶阻聚剂，加入量为丙烯酸甲酯重量的1%～5%。将氯气钢瓶置于精度1克的电子称上用以计量氯气的减重，同时称量烧瓶空重和氯化反应完成后的总重，以确定氯气的反应吸收量。
将84.2克(1.186mol)氯气通入反应液中，通气速度以反应液能将氯气全部吸收为准，通气速度过快会产生氯气外溢。通入氯气时采用5℃的恒定反应温度，通氯完成后（以氯气钢瓶减重计），搅拌下将反应物慢慢升温到50℃，并搅拌反应1小时，然后于50℃下抽气半小时除去未反应过量的氯气。反应完成后，称量反应物重量，用气相色谱测定2，3-二氯丙酸含量，计算反应收率，结果见表二。
表二：
| 序号 | 助溶剂、阻聚剂 | 收率(%) | 反应时间(小时） |
| 1 | DMF, 1.0% | 92.8 | 10.5 |
| 2 | DMF, 3.0% | 97.9 | 9.0 |
| 3 | DMF, 5.0% | 97.6 | 9.0 |
| 4 | 三乙醇胺，5.0% | 97.6 | 11.5 |
助溶剂增加Cl2的溶解分散，加快反应速度，减少局部氯气过量，减少自聚等副反应的发生，提高收率。
本发明实施例
200克(2.326mol)丙烯酸甲酯和6克DMF加入到500ml烧瓶中，5℃下慢慢将氯气168.5克（2.373mol）于8小时内通入反应瓶中，通气完成后慢慢升温到50℃，搅拌1小时，减压抽气0.5小时，排除未反应的游离Cl2。
于3000ml反应瓶中投加182.6克（4.565mol）氢氧化钠，再加入1512ml去离子水，搅拌使氢氧化钠溶解，降温到35℃左右。搅拌下将上一步制得的2，3-二氯丙酸甲酯溶液滴加到氢氧化钠水溶液中，同时在恒温水浴中通入冷水降温，控制滴加速度，使反应液温度不高于35℃，于3小时内加完。滴加完成后，保温35℃搅拌1小时，让其充分反应。
搅拌条件下，将174.5克(2.3mol)硫脲投入到上述反应液中，再加入639.6ml（7.44mol）36%的盐酸，升高反应温度到80℃，反应5.0小时，于60℃～70℃、-0.08～-0.09Mpa真空下，蒸出740ml水，蒸出水中含有一定量的甲醇，收集后集中处理。抽滤蒸馏后的反应液，收集滤液1896.2g返回反应瓶中进行下一步反应，抽滤得165g滤饼（湿重）主要成分为氯化钠等杂质，收集后集中处理。
将滤液加热到60℃，滴加1011.8ml（10.12mol)17%的氨水调整反应液PH值到7.2，氨水在3小时内加完，之后再搅拌反应1小时，于60℃、-0.08～-0.09Mpa真空下蒸出370ml水，将浓缩后的反应液冷却到5℃结晶，抽滤结晶出来的晶体，5℃离子水洗涤2次，干燥后得晶体346g(1.73mol),熔点204℃，红外图谱与标准图谱一致，高压液相检测含量为98.2%，摩尔收率为74.37%。
本发明通过控制反应条件，将以上四步化学过程依次进行，中间产物无需分离，直至合成出ATC，简化了工艺过程，反应条件温和，容易操控，收率高。
Claims (1)
1.一种2-氨基-Δ2-噻唑啉-4-羧酸的合成方法，通过丙烯酸甲酯氯化、2-氯丙烯酸合成、硫脲加成和环合合成2-氨基-Δ2-噻唑啉-4-羧酸，其特征在于，无需分离中间产物，直接合成出ATC，具体步骤如下：
(1)将加有助溶剂的丙烯酸甲酯在-5℃～10℃温度下与氯气进行反应，通气完成后升温到40℃～50℃，搅拌反应，制备2，3-二氯丙酸甲酯；(2) 2，3-二氯丙酸甲酯与NaOH水溶液于30℃～40℃反应合成2-氯丙烯酸；（3）不经分离再加入硫脲与盐酸，75℃～85℃反应，减压蒸出水，冷却，离心脱除固体废弃物；（4）过滤后的反应液升温到60℃～70℃，加入NH3·H2O，调整反应溶液pH到7.0～7.5，搅拌反应，然后减压浓缩，反应液冷却结晶，离心脱水；所述的助溶剂N，N-二甲基甲酰胺、三乙醇胺的一种或两种，加入量为丙烯酸甲酯重量的1%～5%。
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