CN111875556B - 酶法生产l-半胱氨酸重要前体atc的制备方法和系统 - Google Patents

Abstract

本发明提出了一种酶法生产L‑半胱氨酸重要前体ATC的制备方法，所述方法包括：(1)制备ATC，得到含有ATC的母液；(2)将所述母液进行第一蒸发处理，得到第一浓缩液和蒸馏水；(3)将所述第一浓缩液进行离心过滤，除盐，收集滤液；(4)将所述滤液进行第二蒸发处理，得到第二浓缩液和蒸馏水；(5)将所述第二浓缩液进行结晶处理，离心过滤，收集结晶物，得到ATC纯化产物，其中，所述第一蒸发处理的浓缩倍数为5～6倍。利用该方法制备的ATC产品收率高，工业规模下综合收率可达85～90％，操作简便、快捷，成本低，废水排放少，尤其适于工业生产。

Description

酶法生产L-半胱氨酸重要前体ATC的制备方法和系统

技术领域

本发明涉及生物医药领域。具体地，本发明涉及酶法生产L-半胱氨酸重要前体ATC的制备方法和系统。

背景技术

L-半胱氨酸为含硫非必需氨基酸，其所带的巯基具有许多重要的生理作用，广泛用于医药、食品和化妆品等领域。L-半胱氨酸生产方法主要有天然产物提取法、化学合成法和酶转化法。提取法是从蛋白质水解液或毛发中提取，此法常受到原料来源的限制，而且产物中易混人其它的氨基酸，不易纯化。化学合成法不仅步骤较多，而且得到的产物通常为D型和L型的外消旋体，尚需拆分后得到L-半胱氨酸。由于酶转化法具有立体选择性好、可获得单构型的产物、产品纯度高、反应条件温和、原料为非动物来源、对环境污染较小等优点，近年来采用酶法转化生产L-半胱氨酸已逐渐引起重视。酶法转化生产半胱氨酸主要涉及到三种底物：(1)O-乙酰丝氨酸；(2)3-氯-L-丙氨酸；(3)2-氨基-噻唑啉-4-羧酸(简称ATC)。在不同底物的酶法转化工艺中，以ATC为底物的生物转化工艺研究较多。一些细菌特别是假单细菌，具有不对称水解ATC合成L-半胱氨酸的能力。日本已经报道了以ATC为原料，采用酶法合成L-半胱氨酸的生产工艺。因此，ATC作为合成半胱氨酸的前体，被广泛地应用于医药领域。ATC转化合成L-半胱氨酸的转化过程如下：

目前更多的ATC相关专利和文献都是聚焦于ATC的合成工艺路线；比如：美国专利US4072687(1978)报道了一种ATC的合成方法，将2,3-二氯丙酸甲酯在室温下用氢氧化钠处理，制备了二氯丙烯酸甲酯，在酸性条件下，又与硫脲反应，发生加成和消去反应，在用碱液在60度作用下发生闭环反应，生成ATC，反应收率为75％左右。《精细化工》(2002，19(5)，264-265)也报道了一种ATC合成方法，具体公开了由丙烯酸出发，经氯化、脱氯化氢、加成、闭环制备了ATC，该文章进行了各阶段条件的摸索，将ATC收率由文献的63％提升到了90％，CN101538251B的专利公开了另外一种ATC合成工艺路线，利用3-X-丙氨酸盐酸盐与硫氰酸钠在水中反应生成3-X-2-硫脲基丙酸，再进行闭环反应来制备ATC，其收率可达到95％。以上的不同工艺ATC的收率部分虽然可以达到90％以上，但是都是来自实验室小试的收率数据。一般ATC合成，在工业化大规模的收率通常只能做到70％-80％。目前ATC合成都普遍存在收率低、生产成本高、废水排放量大等诸多缺点，而ATC的收率提升能直接带来ATC生产成本的直接下降，也会使酶法半胱氨酸生产的综合成本降低，因此开发一种ATC综合收率高、生产成本低和污水排放量少的制备方法是亟待解决的技术瓶颈。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提出了一种制备ATC的方法和系统，利用该方法或系统制备ATC，产品综合收率高，可高达85～90％，操作简便、快捷，成本低，废水排放少，尤其适于工业生产。

在本发明的一个方面，本发明提出了一种制备ATC的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：(1)制备ATC，得到含有ATC的母液；(2)将所述母液进行第一蒸发处理，得到第一浓缩液和蒸馏水；(3)将所述第一浓缩液进行离心过滤，除盐，收集滤液；(4)将所述滤液进行第二蒸发处理，得到第二浓缩液和蒸馏水；(5)将所述第二浓缩液进行结晶处理，离心过滤，收集结晶物，得到ATC纯化产物，其中，所述第一蒸发处理的浓缩倍数为5～6倍。

根据本发明实施例的方法中，通过将母液进行第一蒸发处理，利用水的蒸发带来溶剂的减少，从而使其中的氯化钠析出，通过离心过滤，以达到除盐目的，同时，通过浓缩以提高ATC浓度，有助于后续ATC结晶析出。然后，将所得第一浓缩液进行第二蒸发处理，以进一步除去溶剂，达到浓缩的目的，提高ATC浓度，有助于后续ATC结晶析出。最后，将第二浓缩液进行结晶处理，以便于析出ATC，从而提高ATC综合收率。

进一步地，发明人发现，第一蒸发处理的浓缩倍数会显著影响产品的纯度和综合收率，若浓缩倍数过高，容易导致部分ATC析出，会随离心过滤一并除去，导致ATC综合收率低；若浓缩倍数过低，容易导致盐无法充分析出，浓缩液中仍残留较多NaCl，导致产品纯度低。进而，发明人经过缜密研究分析发现，当浓缩倍数为5～6倍时，可以有效地提高产品纯度和综合收率。由此，根据本发明实施例的方法所得ATC产品收率高，工业规模下综合收率可高达85～90％，操作简便、快捷，成本低，尤其适于工业生产。

根据本发明的实施例，上述制备ATC的方法还可以具有下列附加技术特征：

根据本发明的实施例，所述第二蒸发处理的浓缩倍数为2～4倍。

根据本发明的实施例，所述浓缩倍数是通过利用液相色谱法对料液中ATC浓度进行检测及计算所确定的。

根据本发明的实施例，所述液相色谱法的检测条件：色谱柱：C18色谱柱；流动相：0.1mol/L磷酸二氢钠缓冲液；检测波长：210nm；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；进样量：10μl。

根据本发明的实施例，所述第一蒸发处理和第二蒸发处理的温度为80～90℃，时间为2～5小时。

根据本发明的实施例，所述结晶是在0～5℃下进行的。

根据本发明的实施例，所述母液中ATC浓度为5～15g/L，NaCl浓度为50～300g/L。

根据本发明的实施例，步骤(1)包括：将1,2-二氯丙酸甲酯、水和碱液进行消去反应，得到消去反应产物；将所述消去反应产物、硫脲和浓盐酸进行加成反应，得到加成反应产物；将所述加成反应产物和碳酸钠发生闭环反应，结晶，离心过滤，得到结晶物和含有ATC的母液；其中，所述消去反应的原料水至少部分来源于所述第一蒸发处理和第二蒸发处理所得蒸馏水。

在本发明的另一方面，本发明提出了一种制备L-半胱氨酸的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：在酶作用下，催化ATC生成L-半胱氨酸，其中，所述ATC是通过前面所述制备ATC的方法所获得的。

相对于其他制备L-半胱氨酸的方法，采用酶法具有立体选择性好、可获得单构型的产物、产品纯度高、反应条件温和、原料为非动物来源、对环境污染较小等优点。但是，其存在生产成本高的缺点，而高成本主要是因为其主要原料ATC生产的综合收率低而导致，而ATC生产工业化规模下的综合收率仅为70～80％。由于采用本发明前述制备ATC方法具有综合收率高的优势，从而整体上降低了制备L-半胱氨酸的生产成本，适于广泛应用于工业化生产。

在本发明的另一方面，本发明提出了一种实施前面所述制备ATC的方法的系统。根据本发明的实施例，所述系统包括：ATC制备装置；蒸发装置，所述蒸发装置与所述ATC制备装置相连；离心过滤装置，所述离心过滤装置与所述蒸发装置相连；结晶装置，所述结晶装置分别与所述蒸发装置和离心过滤装置相连。由此，根据本发明实施例的系统操作简便、快捷，制备所得ATC综合收率高，尤其适于工业生产。

根据本发明的实施例，所述蒸发装置包括：第一区，所述第一区包括母液入口、第一蒸馏水出口和第一浓缩液出口，所述母液入口与所述ATC制备装置相连；第二区，所述第二区包括滤液入口、第二蒸馏水出口和第二浓缩液出口，所述滤液入口和第二浓缩液出口分别与所述离心过滤装置相连。

根据本发明的实施例，所述第一区与第二区上设置有互锁装置。

根据本发明的实施例，所述系统进一步包括：蒸馏水储罐，所述蒸馏水储罐分别与所述ATC制备装置和蒸发装置相连。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：

图1显示了根据本发明一个实施例的制备ATC的方法流程示意图；

图2显示了根据本发明一个实施例的ATC和NaCl随不同温度的溶解度变化曲线图；

图3显示了根据本发明一个实施例的实施制备ATC的方法的系统结构示意图；

图4显示了根据本发明实施例1的实施制备ATC的方法的系统结构示意图。

附图标记：

100：ATC制备装置；200：蒸发装置；300：离心过滤装置；400：结晶装置；500：蒸馏水储罐。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

需要说明的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。进一步地，在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。

在本发明中，除非另有明确的规定和限定，“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系，除非另有明确的限定。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。

本发明提出了制备ATC的方法及实施其的系统和制备L-半胱氨酸的方法，下面将分别对其进行详细描述。

制备ATC的方法

在本发明的一个方面，本发明提出了一种制备ATC的方法。根据本发明的实施例，参见图1，该方法包括：S100制备ATC，得到含有ATC的母液；S200第一蒸发处理；S300离心过滤，除盐，收集滤液；S400第二蒸发处理；S500结晶处理，离心过滤，收集结晶物。下面将分别对各个步骤进行详细描述。

S100制备ATC

在该实施例中，制备ATC，得到含有ATC的母液。

根据本发明的实施例，母液中ATC浓度为5～15g/L，NaCl浓度为50～300g/L。由此，通过后续处理，尤其是配合采用一定浓缩倍数的第一蒸发处理和第二蒸发处理，以便于提高ATC的综合收率及纯度。在一些实施例中，母液中ATC浓度为5～10g/L，NaCl浓度为60～120g/L。在另一些实施例中，采用下述方法合成ATC：将1,2-二氯丙酸甲酯、水和碱液进行消去反应，得到消去反应产物；将消去反应产物、硫脲和浓盐酸进行加成反应，得到加成反应产物；将加成反应产物和碳酸钠发生闭环反应，结晶，离心过滤，得到结晶物和含有ATC的母液。由此，ATC的综合收率及纯度较高。

S200第一蒸发处理

在该实施例中，将母液进行第一蒸发处理，得到第一浓缩液和蒸馏水。利用ATC和NaCl在不同温度溶解度上的差异(溶解度曲线参见图2)，采用浓缩方式增加母液中ATC和NaCl浓度，利用水的蒸发带来溶剂的减少，从而析出母液中大量溶解的NaCl。由此，以达到除盐目的，同时浓缩体系，提高ATC浓度，便于后续结晶。

根据本发明的实施例，第一蒸发处理的浓缩倍数为5～6倍。发明人发现，第一蒸发处理的浓缩倍数会显著影响产品的纯度和综合收率，若浓缩倍数过高，容易导致部分ATC析出，会随离心过滤一并除去，导致ATC综合收率低；若浓缩倍数过低，容易导致ATC无法充分析出，浓缩液中仍残留较多NaCl，导致产品纯度低。进而，发明人经过缜密研究分析发现，当浓缩倍数为5～6倍时，可以有效地提高产品纯度和综合收率。

根据本发明的实施例，第一蒸发处理的温度为80～90℃，时间为2～5小时。由此，以便于使母液中的NaCl充分析出，且尽可能地避免ATC析出，从而有效地提高产品纯度和综合收率。

S300离心过滤，除盐，收集滤液

在该实施例中，将第一浓缩液进行离心过滤，除盐，收集滤液。由此，以便除去析出的NaCl。

S400第二蒸发处理

在该实施例中，将滤液进行第二蒸发处理，得到第二浓缩液和蒸馏水。由此，以便于除去溶剂，进一步浓缩滤液，提高ATC浓度，便于后续结晶析出。

根据本发明的实施例，第二蒸发处理的浓缩倍数为2～4倍。发明人发现，第二蒸发处理的浓缩倍数会显著影响产品的纯度和综合收率，若浓缩倍数过高，容易导致部分ATC析出，造成ATC综合收率低；若浓缩倍数过低，导致滤液中ATC浓度偏低，不利于充分结晶析出。进而，发明人经过缜密研究分析发现，当浓缩倍数为2～4倍时，可以有效地提高产品纯度和综合收率。在一些实施例中，当第二浓缩液中ATC浓度为100g/L以上，优选100～160g/L即可停止蒸发。

根据本发明的实施例，浓缩倍数是通过利用液相色谱法对料液中ATC浓度进行检测及计算所确定的。采用HPLC对料液中的ATC浓度进行检测，具有操作简便、快捷、检测结果准确等优点，可根据HPLC检测所得浓度计算出浓缩的倍数，由此，以避免直接基于流量、料液体积确定浓缩倍数所带来的不易操作、结果不准确等缺陷。当浓缩倍数满足要求时，即可停止第一蒸发处理和第二蒸发处理。

根据本发明的实施例，液相色谱法的检测条件：色谱柱：C18色谱柱；流动相：0.1mol/L磷酸二氢钠缓冲液；检测波长：210nm；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；进样量：10μl。由此，以便于有效分离ATC并实现准确测定浓度的目的。

根据本发明的实施例，第二蒸发处理的温度为80～90℃，时间为2～5小时。由此，以便于充分除去溶剂，以提高滤液中ATC浓度，且尽可能地避免ATC析出，从而有助于后续结晶，有效地提高产品综合收率。

S500结晶处理，离心过滤，收集结晶物

在该实施例中，将第二浓缩液进行结晶处理，离心过滤，收集结晶物，得到ATC纯化产物。通过结晶以便于ATC析出，以提高产品综合收率。

根据本发明的实施例，结晶是在0～5℃下进行的。第二蒸发处理是在高温下(例如80～90℃)进行的，采用0～5℃的结晶温度，以便于利用ATC与NaCl在温度变化下溶解度变化的差异降温结晶，析出溶解在溶液中的ATC，从而提高ATC综合收率。

根据本发明的实施例，消去反应的原料水至少部分来源于第一蒸发处理和第二蒸发处理所得蒸馏水。由此，以便于蒸发过程中产生的蒸馏水实现循环使用，最终经结晶、离心过滤后的高浓废液收集后可集中进入污水处理站进行处理，极大减少了水的排放总量，也节约了原料投料过程的用水，从而达到节水减排的双重目的。

制备L-半胱氨酸的方法

在本发明的又一方面，本发明提出了一种制备L-半胱氨酸的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：在酶作用下，催化ATC生成L-半胱氨酸，其中，所述ATC是通过前面所述制备ATC的方法所获得的。

相对于其他制备L-半胱氨酸的方法，采用酶法具有立体选择性好、可获得单构型的产物、产品纯度高、反应条件温和、原料为非动物来源、对环境污染较小等优点。但是，其存在生产成本高的缺点，而高成本主要是因为其主要原料ATC生产的综合收率低而导致，而ATC生产工业化规模下的综合收率仅为70～80％。由于采用本发明前述制备ATC方法具有综合收率高的优势，从而整体上降低了制备L-半胱氨酸的生产成本，适于广泛应用于工业化生产。

根据本发明的实施例，制备L-半胱氨酸的方法中采用的酶可以为ATC消旋酶、L-ATC水解酶、S-氨甲酰-L-半胱氨酸酰胺水解酶、N-氨甲酰-L-半胱氨酸酰胺水解酶。

本领域技术人员能够理解的是，前面针对制备ATC的方法所描述的特征和优点，同样适用于该制备L-半胱氨酸的方法，在此不再赘述。

实施制备ATC的方法的系统

在本发明的又一方面，本发明提出了一种实施前面所述制备ATC的方法的系统。根据本发明的实施例，参见图3，该系统包括：ATC制备装置100、蒸发装置200、离心过滤装置300和结晶装置400，下面将分别对各个装置进行详细描述。

根据本发明的实施例，ATC制备装置100为制备ATC的装置，对于装置中的具体结构不做严格限定，可以根据实际需要灵活选择，只要能够制备出ATC即可。

根据本发明的实施例，蒸发装置200与ATC制备装置100相连。由此，以便于将ATC制备装置所得到的含有ATC的母液进行蒸发处理，除去NaCl，且起到浓缩目的，有助于后续结晶。

根据本发明的实施例，离心过滤装置300与蒸发装置200相连。由此，以便于除去析出的NaCl。并且，经离心过滤装置处理的滤液可以重新返回到蒸发装置中进一步浓缩，以便于提高ATC浓度，有助于后续ATC结晶。

根据本发明的实施例，结晶装置400分别与蒸发装置200和离心过滤装置300相连。由此，经蒸发装置处理的浓缩液将在结晶装置中进行结晶，ATC析出，再对体系在离心过滤装置中进行离心过滤，以便于收集ATC，提高综合收率及纯度。

根据本发明的实施例，蒸发装置200包括：第一区，该第一区包括母液入口、第一蒸馏水出口和第一浓缩液出口，母液入口与ATC制备装置相连；第二区，该第二区包括滤液入口、第二蒸馏水出口和第二浓缩液出口，滤液入口和第二浓缩液出口分别与所述离心过滤装置相连。

若蒸发装置中仅含有一个反应区域，那么，由于母液中含有高浓度NaCl，若经蒸发并排出料液及结晶物后，仍可能残留有NaCl，导致后续利用该蒸发装置再对除盐后的滤液进行蒸发时，残留的NaCl会混到滤液中，导致滤液中残留的NaCl升高，最终容易造成产物中NaCl杂质较高。若再增加一套蒸发装置，即母液蒸发和滤液蒸发各对应一个蒸发装置，则极大地提高生产成本。为了解决这个问题，蒸发装置中分隔出独立的两个区域，之间不连通，一个区域用于对ATC制备装置所得母液进行蒸发，另一区域用于对除盐后的滤液进行蒸发，由此，可以避免两个区域中残留的物料之间造成的干扰。由此，在保证产品纯度和综合收率的前提下，仅采用一套蒸发装置，方便操作，降低成本。

根据本发明的实施例，第一区与第二区上设置有互锁装置。由此，当其中一个区域工作时，另外一个区域不工作(包括物料无法出入该区域，且不开启蒸发操作)，从而实现单区域工作，降低成本，提高效率。

根据本发明的实施例，该系统进一步包括：蒸馏水储罐500，该蒸馏水储罐500分别与ATC制备装置100和蒸发装置200相连。由此，以便于蒸发过程中产生的蒸馏水作为制备装置中制备ATC的原料，实现循环使用，最终经结晶、离心过滤后所得高浓废液可集中收集进入污水处理站进行处理，极大减少了水的排放总量，也节约了原料投料过程的用水，从而达到节水减排的双重目的。

本领域技术人员能够理解的是，前面针对制备ATC的方法所描述的特征和优点，同样适用于该系统，在此不再赘述。

下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

HPLC检测成品ATC含量和浓缩液ATC浓度的方法：

1、色谱条件与系统适用性试验：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1mol/L磷酸二氢钠缓冲液(磷酸调pH至3.2)为流动相；理论塔板数按ATC计应不低于2000。

2、色谱条件

流动相：0.1mol/L磷酸二氢钠缓冲液(pH＝3.2)；

检测波长：210nm：流速：1.0ml/min：柱温：35℃：进样量：10μl。

3、测定法

分别配制ATC对照溶液和供试品溶液。

精密量取对照溶液和供试品溶液各10μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按照外标法以峰面积计算ATC含量或浓度。

实施例1

在该实施例中，按照下列方法制备ATC，系统参见图4。

1、打开制冷装置降温，将200kg二氯丙酸甲酯加入到2T反应罐内，加入300kg自来水，液定容为500L左右，降温至0℃，缓慢滴加32％氢氧化钠溶液，反应温度控制在10℃以下，滴加时间约1.5-2h，滴加完毕以后，缓慢搅拌30分钟。然后再加入约100kg硫脲，继续控制反应温度在10℃以下，缓慢滴加浓盐酸，继续保持温度在10℃以下，滴加时间30-50min，滴加完毕，升温至30-35℃，保温反应4.5-5h。保温完成后，继续缓慢滴加碳酸钠溶液，滴加时间1.5-2小时，滴加完毕，升温至65℃左右，继续滴加碳酸钠溶液，过程中如果有气泡生产，加入消泡剂溶液，滴加时间为1-2小时，滴加完毕，溶液澄清后在65℃左右下保温1.5-2h，闭环反应完成，降温至0-5℃，维持此温度搅拌1小时，降温结晶。放料离心，用冰水冲洗滤饼，冲洗完毕，离心得到ATC粗品223kg，通过HPLC方法检测，ATC成品含量为99.0％，干燥失重法检测水分为32％，ATC折纯重量150.12kg，收率为80.7％，2T母液进入母液储罐集中收集。

2、收集到的几个反应产生的共10T母液进入三效蒸发器进行蒸发浓缩，浓缩前检测母液ATC浓度为7g/L，NaCl浓度为80g/L；升温至85℃，蒸发3小时，待溶液出现大量固体析出时，继续浓缩25分钟，蒸发水集中收集到蒸发水储罐中储存，此时检测ATC浓度为35g/L，确认浓缩倍数为5倍。将第一浓缩液进入离心机离心，离心过滤除盐(氯化钠)，盐用少量自来水清洗，滤液进入浓缩母液储罐。

3、进入三效蒸发器进行蒸发浓缩，于85℃蒸发2.5小时，浓缩后，通过液相色谱法检测浓缩液中ATC浓度，此时ATC浓度为105g/L，停止浓缩，此时浓缩倍数为3倍。将浓缩液转移至结晶罐中，通入冰盐水降温，待溶液降温至0-5℃，缓慢搅拌结晶1小时，离心机过滤，用少量冰水洗滤饼，得到ATC回收粗品。蒸馏水进入蒸发水储罐收集，进入步骤1的反应罐中替代部分原料水进行反应，最终的高浓废液集中收集在高浓废液储罐后，排往污水站进行处理。

10T母液共回收ATC粗品约160kg。回收ATC通过HPLC方法检测ATC含量为65％，干燥失重法检测水分为35％。高浓废液约1.8T，进入污水站进行综合处理，蒸馏水直接进入投料过程中循环使用。平均每一批回收ATC重量约32kg，折纯重量13.52kg，加上第一步反应ATC，综合收率为88.0％，相比于第一步反应所得收率提升了7.3％。

实施例2

在该实施例中，按照下列方法制备ATC。

1、打开制冷装置降温，将200kg二氯丙酸甲酯加入到2T反应罐内，加入300kg自来水，液定容为500L左右，降温至0℃，缓慢滴加32％氢氧化钠溶液，反应温度控制在10℃以下，滴加时间约1.5-2h，滴加完毕以后，缓慢搅拌30分钟。然后再加入约100kg硫脲，继续控制反应温度在10℃以下，缓慢滴加浓盐酸，继续保持温度在10℃以下，滴加时间30-50min，滴加完毕，升温至30-35℃，保温反应4.5-5h。保温完成后，继续缓慢滴加碳酸钠溶液，滴加时间1.5-2小时，滴加完毕，升温至65℃左右，继续滴加碳酸钠溶液，过程中如果有气泡生产，加入消泡剂溶液，滴加时间为1-2小时，滴加完毕，溶液澄清后在65℃左右下保温1.5-2h，闭环反应完成，降温至0-5℃，维持此温度搅拌1小时，降温结晶。放料离心，用冰水冲洗滤饼，冲洗完毕，离心得到ATC粗品221kg，通过HPLC方法检测，ATC成品含量为98.9％，干燥失重法检测水分为31.5％，ATC折纯重量149.72kg，收率为80.5％，2T母液进入母液储罐集中收集。

2、收集到的几个反应产生的共10T母液进入三效蒸发器进行蒸发浓缩，浓缩前检测母液ATC浓度为8g/L，NaCl浓度为100g/L；升温至90℃，蒸发3小时，待溶液出现大量固体析出时，继续浓缩30分钟，蒸发水集中收集到蒸发水储罐中储存，此时检测ATC浓度为48g/L，确认浓缩倍数为6倍。将第一浓缩液进入离心机离心，离心过滤除盐(氯化钠)，盐用少量自来水清洗，滤液进入浓缩母液储罐。

3、进入三效蒸发器进行蒸发浓缩，于86℃蒸发2小时，浓缩后，通过液相色谱法检测浓缩液中ATC浓度，此时ATC浓度为120g/L，停止浓缩，此时浓缩倍数为2.5倍。将浓缩液转移至结晶罐中，通入冰盐水降温，待溶液降温至0-5℃，缓慢搅拌结晶1小时，离心机过滤，用少量冰水洗滤饼，得到ATC回收粗品。蒸馏水进入蒸发水储罐收集，进入步骤1的反应罐中替代部分原料水进行反应，最终的高浓废液集中收集在高浓废液储罐后，排往污水站进行处理。

10T母液共回收ATC粗品约165kg。回收ATC通过HPLC方法检测ATC含量为64.2％，干燥失重法检测水分为34.5％。高浓废液约1.8T，进入污水站进行综合处理，蒸馏水直接进入投料过程中循环使用。平均每一批回收ATC重量约35kg，折纯重量14.72kg，加上第一步反应ATC，综合收率为88.4％，相比于第一步反应所得收率提升了7.9％。

对比例1

按照实施例1的方法制备ATC，区别在于，步骤2中，浓缩倍数为8倍。

10T母液共回收ATC粗品约50kg。回收ATC通过HPLC方法检测ATC含量为70％，干燥失重法检测水分为36％。平均每一批回收ATC重量约10kg，折纯重量4.48kg，加上第一步反应ATC，综合收率为83.1％，相比于第一步反应所得收率提升了2.4％。

由此，表明浓缩倍数过高，会导致最终的ATC产品中ATC含量偏低，综合收率虽然有一定提升，但是高倍的浓缩对于蒸汽能源耗费量有明显提高，生产动力成本明显提升，浓缩倍数较高，浓缩时间也相对增加，设备的利用率也进一步降低。

对比例2

按照实施例1的方法制备ATC，区别在于，步骤3中，浓缩倍数为1倍。

10T母液共回收ATC粗品约75kg。回收ATC通过HPLC方法检测ATC含量为36％，干燥失重法检测水分为40％。平均每一批回收ATC重量约15kg，折纯重量3.24kg，加上第一步反应ATC，综合收率为82.4％，相比于第一步反应所得收率提升了1.7％。

由此，表明浓缩倍数过低，会导致最终的ATC产品中氯化钠去除较少，从而导致ATC含量偏低，综合收率偏低。

对比例3

按照实施例1的方法制备ATC，区别在于，步骤2中，浓缩倍数为3倍；步骤3中，浓缩倍数为5倍。

10T母液共回收ATC粗品约135kg。回收ATC通过HPLC方法检测ATC含量为40％，干燥失重法检测水分为42％。平均每一批回收ATC重量约27kg，折纯重量6.26kg，加上第一步反应ATC，综合收率为84.1％，相比于第一步反应所得收率提升了3.4％。

由此，可以看出，即便是对比例3中步骤2和3的总浓缩倍数(3*5＝15倍)与实施例1相同，但是，由于步骤2和步骤3各自的浓缩倍数均不在限定范围内，同样会由于除盐不足而导致最终的ATC产品中ATC含量偏低，综合收率偏低。

表1收率分析

	实施例1	实施例2	对比例1	对比例2	对比例3
						第一蒸发浓缩倍数	5	6	8	5	3
第二蒸发浓缩倍数	3	2.5	3	1	5
						ATC成品含量	65.0％	64.2％	70.0％	36.0％	42.0％
综合收率	88.0％	88.4％	83.1％	83.4％	84.1％
						收率提升	7.3％	7.9％	2.4％	2.7％	3.4％

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (6)

1.一种制备ATC的方法，其特征在于，包括：

（1）制备ATC，得到含有ATC的母液；

（2）将所述母液进行第一蒸发处理，得到第一浓缩液和蒸馏水；

（3）将所述第一浓缩液进行离心过滤，除盐，收集滤液；

（4）将所述滤液进行第二蒸发处理，得到第二浓缩液和蒸馏水；

（5）将所述第二浓缩液进行结晶处理，离心过滤，收集结晶物，得到ATC纯化产物；

其中，所述第一蒸发处理的浓缩倍数为5~6倍；

所述第二蒸发处理的浓缩倍数为2~4倍；

步骤（1）包括：

将1,2-二氯丙酸甲酯、水和碱液进行消去反应，得到消去反应产物；

将所述消去反应产物、硫脲和浓盐酸进行加成反应，得到加成反应产物；

将所述加成反应产物和碳酸钠发生闭环反应，结晶，离心过滤，得到结晶物和含有ATC的母液。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述浓缩倍数是通过利用液相色谱法对料液中ATC浓度进行检测及计算所确定的；

任选地，所述液相色谱法的检测条件：

色谱柱：C18色谱柱；

流动相：0.1mol/L磷酸二氢钠缓冲液；

检测波长：210nm；

流速：1.0ml/min；

柱温：35℃；

进样量：10μl。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一蒸发处理和第二蒸发处理的温度为80~90℃，时间为2~5小时。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述结晶是在0~5℃下进行的。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述母液中ATC浓度为5~15g/L，NaCl浓度为50~300g/L；

任选地，所述消去反应的原料水至少部分来源于所述第一蒸发处理和第二蒸发处理所得蒸馏水。

6.一种实施权利要求1~5任一项所述制备ATC的方法的系统，其特征在于，包括：

ATC制备装置；

蒸发装置，所述蒸发装置与所述ATC制备装置相连；

离心过滤装置，所述离心过滤装置与所述蒸发装置相连；

结晶装置，所述结晶装置分别与所述蒸发装置和离心过滤装置相连；

所述蒸发装置包括：

第一区，所述第一区包括母液入口、第一蒸馏水出口和第一浓缩液出口，所述母液入口与所述ATC制备装置相连；

第二区，所述第二区包括滤液入口、第二蒸馏水出口和第二浓缩液出口，所述滤液入口和第二浓缩液出口分别与所述离心过滤装置相连；

所述第一区与第二区上设置有互锁装置；

所述系统进一步包括：

蒸馏水储罐，所述蒸馏水储罐分别与所述ATC制备装置和蒸发装置相连。