CN105732375A - 一种没食子酸合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种没食子酸合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法。该方法以没食子酸为原料，先与甲醇在硫酸催化下酯化生成没食子酸甲酯，再用没食子酸甲酯与氯甲烷气体在20℃～60℃进行甲基化反应，以N，N二甲基甲酰胺为溶剂，以碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾等无机碱性化合物中的任意一种为缚酸剂，制得3,4,5?三甲氧基苯甲酸甲酯。该法方便易行，操作简便，高效环保，可用于商业化的大规模生产，满足不断增长的市场需求。
Description
技术领域：
本发明属于一种化工技术领域，特别涉及一种用没食子酸制备3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法。
技术背景：
3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯，为一种白色结晶性固体，是重要的有机合成中间体。以该物质出发，可获得多种药物产品，如抗菌增效药甲氧苄氨嘧啶、抗焦虑药曲美托嗪、肠胃药马来酸曲美布汀等，还可用于热敏记录材料中用作紫外吸收剂。随着化工化学行业的不断发展，使3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯有着更广阔的市场前景，因此，能够简单高效的生产3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯有很大的社会效益。
目前，工业上常采用的制备方法为：以没食子酸为原料，与硫酸二甲酯进行甲基化反应得到3,4,5-三甲氧基苯甲酸；再以3,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料，与甲醇在硫酸催化下进行酯化反应，制得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯。传统工艺的合成路线如下：
这一现有工艺仍存在诸多不足：反应中所用硫酸二甲酯属剧毒化学品，对人及环境的危害极大；第二步酯化反应时，反应为可逆反应，原料反应不完全，降低产率，造成不必要的浪费。
发明内容
鉴于上述问题，本发明的目的在于提供一种3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其以没食子酸为原料，先与甲醇在硫酸催化下酯化生成没食子酸甲酯，再用没食子酸甲酯与氯甲烷气体进行甲基化反应，制得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯。本发明不仅提高了原料利用率，还降低了对环境的污染，降低了生产成本。
为实现上述目的，本发明的实施方案为：一种没食子酸合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，包括以下步骤
（1）在没食子酸中，加入甲醇和浓硫酸，升温回流2～10h,之后降温、浓缩蒸馏、抽滤得没食子酸甲酯；
（2）在没食子酸甲酯中加入甲苯进行清洗，0.8～1.2h后抽滤，取固体物；
（3）在步骤（2）所得没食子酸甲酯中加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和缚酸剂，搅拌下降温至10℃以下，通氯甲烷气体，升温至20℃~60℃，保温反应2h～8h后降至室温，浓缩蒸馏；
（4）向浓缩液中加水并不断搅拌，25-35min后抽滤，取滤渣，得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品。
（5）将粗品投入甲醇中，搅拌升温60～65℃，回流1小时后降至室温，浓缩蒸馏，抽滤、烘干后得纯品。
作为优化，步骤（1）中，所述没食子酸和甲醇重量体积配比为1：3～10没食子酸和浓硫酸的重量体积配比为1：5～20%。
作为优化，步骤（2）中，所述甲苯的加入量为没食子酸甲酯重量的3～10倍。
作为优化，步骤（3）中，所述没食子酸甲酯和N,N-二甲基甲酰胺的质量体积配比为1：5～20，没食子酸甲酯和缚酸剂的重量配比为1：0.3～0.8。所述缚酸剂为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾中的任意一种。
作为优化，步骤（4）中，所述水的用量为浓缩液总体积的2～3倍。
本发明的反应路线为：
本发明以没食子酸为原料，先与甲醇在硫酸催化下酯化生成没食子酸甲酯，再用没食子酸甲酯与氯甲烷气体在20℃~60℃进行甲基化反应，以DMF为溶剂，以碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾等无机碱性化合物中的任意一种为缚酸剂，制得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯。具有以下积极效果：
1、全部工艺避免使用硫酸二甲酯，以氯甲烷为反应物，降低了污染。
在传统的制备工艺中，要以硫酸二甲酯为反应物。而硫酸二甲酯是一种毒性很强的化学品，无论对人还是对环境都有很强的毒害性，污染大；新工艺则改变了传统的制备方式，以氯甲烷来替代，大大降低了对人及环境的毒害性，简单易行。
2、解决了原工艺中原料反应不完全的问题，减少了浪费，降低了生产成本。
原工艺中的酯化反应为可逆反应，会有原料残留，由于反复精制，造成了不必要的浪费，提高了生产成本；改用新工艺后，没食子酸与甲醇在该条件下为单向反应，原料可反应充分，产品收率有了一定提升，由80%提升到85%，减少了浪费。
3、该反应后处理简便，产品易于分离，高效便捷。
4、生产中所用有机溶剂经简单处理后可充分回收，低损耗，循环利用，降低生产成本，废弃物少，节能环保。
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明：下述各实施例仅用于说明本发明而并非对本发明的限制。以下实施例所用试剂及反应设备均为市售产品。
实施例1:一种没食子酸合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，具体方法和步骤如下：
（1）在一四口瓶中加入没食子酸500g，甲醇2000ml、浓硫酸25g，升温回流2h,之后降温，浓缩蒸馏、抽滤得固体物没食子酸甲酯。
（2）向没食子酸甲酯中加入甲苯2500ml进行清洗，约1h后抽滤，得固体物约500g。
（3）另取一四口瓶，加入步骤（2）所得没食子酸甲酯20g（以下实施例所用没食子酸甲酯均为实施例1中所制。）、DMF100ml、氢氧化钠6g，搅拌下降温至10℃以下，通氯甲烷气体40g，通毕后升温至30℃，保温反应3h后降至室温，浓缩蒸馏；
（4）向浓缩液中加水200ml，并不断搅拌，约半小时后抽滤，取滤渣，得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品。
（5）将粗品投入200ml甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温，浓缩蒸馏，抽滤、烘干后得纯品22.5g收率为84.6%，含量经HPLC检测为99.1%，熔点：82℃~83℃。
实施例2:一种没食子酸合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，具体方法和步骤如下：
（1）在一四口瓶中，加入没食子酸甲酯40g、DMF320ml、碳酸钠32g，搅拌下降温至10℃以下，通氯甲烷气体80g，通毕后升温至60℃，保温反应8h后降至室温，浓缩蒸馏；
（2）向浓缩液中加水400ml，并不断搅拌，约半小时后抽滤，取滤渣，得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品。
（3）将粗品投入400ml甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温，浓缩蒸馏，抽滤、烘干后得纯品46.0g，收率为86.5%，含量经HPLC检测为99.0%，熔点：82℃~83℃。
实施例3:一种没食子酸合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，具体方法和步骤如下：
（1）在一四口瓶中，加入没食子酸甲酯80g、DMF480ml、碳酸钾24g，搅拌下降温至10℃以下，通氯甲烷气体160g，通毕后升温至55℃，保温反应8h后降至室温，浓缩蒸馏；
（2）向浓缩液中加水800ml并不断搅拌，约半小时后抽滤，取滤渣，得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品。
（3）将粗品投入800ml甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温，浓缩蒸馏，抽滤、烘干后得纯品90.8g，收率为85.3%，含量经HPLC检测为99.6%，熔点：83℃~84℃。
实施例4:一种没食子酸合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，具体方法和步骤如下：
（1）在一四口瓶中，加入没食子酸甲酯160g、DMF1280ml、碳酸钾64g，搅拌下降温至10℃以下，通氯甲烷气体320g，通毕后升温至50℃，保温反应2h后降至室温，浓缩蒸馏；
（2）向浓缩液中加水1600ml，并不断搅拌，约半小时后抽滤，取滤渣，得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品。
（3）将粗品投入1600ml甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温，浓缩蒸馏，抽滤、烘干后得纯品181.1g，收率为85.1%，含量经HPLC检测为99.3%，熔点：81℃~82℃。
实施例5:一种没食子酸合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，具体方法和步骤如下：
（1）在一四口瓶，加入没食子酸甲酯160g、DMF2000ml、碳酸钠64g，搅拌下降温至10℃以下，通氯甲烷气体320g，通毕后升温至25℃，保温反应3h后降至室温，浓缩蒸馏；
（2）向浓缩液中加水1600ml并不断搅拌，约半小时后抽滤，取滤渣，得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品。
（3）将粗品投入1600ml甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温，浓缩蒸馏，抽滤、烘干后得纯品180.7g，收率为84.9%，含量经HPLC检测为99.1%，熔点：81℃~82℃。
Claims (6)
1.一种没食子酸合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，包括以下步骤
（1）在没食子酸中，加入甲醇和浓硫酸，升温回流2～10h,之后降温、浓缩蒸馏、抽滤得没食子酸甲酯；
（2）在没食子酸甲酯中加入甲苯进行清洗，0.8～1.2h后抽滤，取固体物；
（3）在步骤（2）所得没食子酸甲酯中加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和缚酸剂，搅拌下降温至10℃以下，通氯甲烷气体，升温至20℃~60℃，保温反应2h～8h后降至室温，浓缩蒸馏；
（4）向浓缩液中加水并不断搅拌，25-35min后抽滤，取滤渣，得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品；
（5）将粗品投入甲醇中，搅拌升温至60～65℃，回流1小时后降至室温，浓缩蒸馏，抽滤、烘干后得纯品。
2.根据权利要求1所述的没食子酸合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述没食子酸和甲醇重量体积配比为1：3～10，没食子酸和浓硫酸的重量体积配比为1：5～20%。
3.根据权利要求1所述的没食子酸合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述甲苯的加入量为没食子酸甲酯重量的3～10倍。
4.根据权利要求1所述的没食子酸合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，步骤（3）中，所述没食子酸甲酯和N,N-二甲基甲酰胺的质量体积配比为1：5～20，没食子酸甲酯和缚酸剂的重量配比为1：0.3～0.8。
5.根据权利要求1或4所述的没食子酸合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述缚酸剂为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的没食子酸合成3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于步骤（4）中，所述水的用量为浓缩液总体积的2～3倍。
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2016
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| CN110776972B (zh) * | 2019-11-08 | 2021-10-26 | 宝鸡文理学院 | 一种基于绿色可再生资源的合成酯类润滑油基础油 |
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Denomination of invention: A method for synthesis of 3,4,5-trimethoxymethyl Methyl benzoate from Gallic acid Effective date of registration: 20230628 Granted publication date: 20180406 Pledgee: Bank of Communications Co.,Ltd. Zhangjiajie branch Pledgor: JIURUI BIOLOGY & CHEMISTRY CO.,LTD. Registration number: Y2023980046143 |
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Denomination of invention: A method for synthesizing 3,4,5-trimethoxybenzoate methyl ester from gallic acid Granted publication date: 20180406 Pledgee: Bank of Communications Co.,Ltd. Zhangjiajie branch Pledgor: JIURUI BIOLOGY & CHEMISTRY CO.,LTD. Registration number: Y2024980025097 |