CN106397518B - 一种氯法拉滨的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氯法拉滨的合成方法,合成路线如下:式Ⅲ和式Ⅳ中,R1和R2为相同或不同的酰基基团;包括如下步骤:1)氨化:将式Ⅲ化合物溶于有机溶剂中,通入氨气,密闭反应,反应完毕后得式Ⅳ化合物;其中所述有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或其两种以上任意组合,氨气溶于所述有机溶剂中的浓度为0.1~20wt%,密闭反应时间为10~40小时,反应温度为0~100℃;2)脱保护基:取步骤1)制得的式Ⅳ化合物溶于醇中,加入醇钠的醇溶液,反应后,调节pH值至6~7,冷却结晶,即得氯法拉滨粗品。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域,具体涉及一种氯法拉滨的合成方法。
背景技术
氯法拉滨(Clofarabine),化学名为:2-氯-9-(2-去氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃)-9H-嘌呤-6-胺,是由美国伯明翰南方研究所研制,并授权英国Bioenvision公司和美国Ilexoncology公司共同开发的核苷类抗白血病药,2005年首次在美国上市。用于1~21岁复发或顽固性急性淋巴细胞白血病病人,在至少使用两种以上治疗方式无效后使用。
氯法拉滨通过抑制核苷酸还原酶作用,降低细胞内脱氧三磷酸核苷储量,抑制DNA的合成;通过与DNA链结合,竞争性抑制DNA聚合酶,使DNA链的延长和修复中止。氯法拉滨三磷酸物对这些酶的亲和力与脱氧胞苷相似或大于。临床前研究表明,在修复阶段,氯法拉滨通过与DNA链的结合,具有抑制DNA修复作用。氯法拉滨-5’-三磷酸化物也能破化线粒体膜的完整性,导致凋亡线粒体蛋白、细胞色素C、凋亡诱导因子的释放,最终导致程序性细胞死亡。2004年12月,FDA以快速审批程序批准了氯法拉滨用于治疗儿童复发性或顽固性急性淋巴细胞白血病。这是在近十年里首个批准用于治疗儿童白血病的新药,也是唯一一个在成人应用之前批准用于儿童的新药。
氯法拉滨(Clofarabine),化学名:2-氯-9-(2-去氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃)-9H-嘌呤-6-胺,结构式如下:
氯法拉滨是嘌呤核苷类衍生物,目前的主要文献报道的合成方法,以专利US6680382为代表。该工艺使用1-溴2-脱氧-2-氟-3,5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖与2-氯腺嘌呤偶联,路线简单,国内有多篇关于氯法拉滨合成的文献都是基于该专利,但该方法尚在专利保护期内,有很大的局限性,且2-氯腺嘌呤价格偏高。
此外,美国专利US7470784使用钠氢与2,6-二氯嘌呤制成钠盐,再与1-溴2-脱氧-2-氟-3,5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖偶联,然后通过使用氨气一锅煮,氨化与脱保护一步完成,但氨化时间需要3天以上。且经过实际操作,发现氨化很难反应完全,且杂质较多,影响最终产品质量。
专利CN101891788和WO2015118558提供了一种新的方法,该方法较专利US7470784有了较大的改进,将传统的氨化一锅煮改成分步操作的方法,即先在醚类溶剂中用低浓度的氨进行氨化取代,再在醇类溶剂中用高浓度的氨进行醇解脱保护。采取分步操作有利于产品纯度的提高,但专利并没有对氨化后的产物进行进一步纯化,仍然会有少量副产物和未反应完全的原料,这对下一步的醇解都会造成不利的影响。且WO2015118558专利偶联过程使用碳酸铯做催化剂,碳酸铯价格较昂贵且极易吸潮。氨化过程CN101891788和WO2015118558同样使用二乙二醇二甲醚等醚类做氨化溶剂,醚类溶剂不仅价高易挥发,且易形成过氧化物,在工业化过程中具有极大的危险性,这都对这两篇专利的实际应用造成不利影响,另外专利CN101891788使用原料2-脱氧-2-氟-1-溴-3-乙酰氧基-5-苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖不易购得,虽然该专利宣称收率高,但因各种原因导致成本较高,不适合工业化。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为克服现有的氯法拉滨合成方法中反应时间长,产品成本高,纯度低,收率低等缺陷。
为了解决上述技术问题,本发明提供一种氯法拉滨及其中间体的合成新工艺,该工艺可有效应用于中试放大及车间生产。本发明的制备方法反应时间短,收率高,最终产品纯度高,生产成本低,操作简单。
本发明提供的氯法拉滨的合成方法,合成路线如下:
式Ⅲ和Ⅳ中,R1和R2为相同或不同的酰基基团;
所述合成方法包括如下步骤:
1)氨化:将式Ⅲ化合物溶于有机溶剂中,通入氨气,密闭反应,反应完毕后得式Ⅳ化合物;其中所述有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或其两种以上任意组合,氨气溶于所述有机溶剂中的浓度为0.1~20wt%,密闭反应时间为10~40小时,反应温度为0~100℃;
2)脱保护基:取步骤1)制得的式Ⅳ化合物溶于醇中,加入醇钠的醇溶液,反应后,调节pH值至6~7,冷却结晶,即得氯法拉滨粗品。
优选地,R1和R2独立的选自苯甲酰基、甲酰基和乙酰基。
优选地,步骤1)中所述有机溶剂为乙腈;氨气溶于所述有机溶剂中的浓度为4~8wt%,更优选3~6wt%;密闭反应时间为15~25小时;反应温度为20~30℃。
优选地,步骤1)中有机溶剂与所述式Ⅲ化合物的体积质量比为10mL:1g~65mL:1g,优选15mL:1g~25mL:1g。
优选地,步骤2)中醇为甲醇,醇钠的醇溶液为甲醇钠的甲醇溶液,以冰乙酸调节pH,采用冰浴冷却结晶。
优选地,步骤2)后还包括步骤3)精制:a.将步骤2)制得的氯法拉滨粗品溶于氯法拉滨的良好溶剂中;b.将步骤a得到的溶液与氯法拉滨的不良溶剂混合;c.搅拌,冷却析晶,固液分离,晶体干燥,即得精制的氯法拉滨。
优选地,所述氯法拉滨的良好溶剂为DMSO、DMF或DMA中的一种或其组合;所述氯法拉滨的不良溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和四氢呋喃。
优选地,式Ⅲ化合物的合成方法如下:
式Ⅰ和Ⅱ中,R1和R2为相同或不同的酰基基团,
包括如下步骤:取式Ⅰ化合物溶于二氯甲烷,加入乙腈,氮气保护下投入式Ⅱ化合物,投入氢化钙和氢化钠,搅拌反应,即得。
优选地,式Ⅱ化合物、氢化钠和氢化钙的摩尔比为:1:1.26:0.2~0.35。
优选地,二氯甲烷和乙腈的体积比0.25:1~4:1。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
1、反应条件温和,易于操作;
2、所用原辅料易得,总成本低;
3、不需过柱精制,适合工业化生产。
4、通过析晶工艺得到粒径更小,精制效果更为优良产品。
附图说明
图1是精制后的氯法拉滨的X-射线衍射图;
图2是精制后的氯法拉滨的DSC图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明,以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施,但所举实施例不作为对本发明的限定。
本发明提供了一种氯法拉滨的合成方法,合成路线如下:
具体地,以下实施例的氯法拉滨合成路线如下:
该路线使用2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖为起始原料,经过溴代,再与2,6-二氯嘌呤偶联,在偶联过程中独创性的加入钙氢,极大的提高了该步反应的稳定性,且没有α异构体的干扰,不用过柱仅通过常规纯化,即可达到合格要求。2,6-二氯嘌呤的使用,较专利US6680382具有明显的价格优势。
本发明对氨化采取分步操作的方法。氨取代反应使用氨气的乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中一种或多种溶剂的混合溶剂的的溶液。相较醚类溶剂而言,更加安全、便于回收,反应效果也非常优良。反应时间减少到30小时以内。反应完毕,无需进一步纯化,只需将氨化溶剂浓缩到一定体积,再行过滤,即可得到纯度99%以上的氨取代产物。
进一步的脱保护采取常规的甲醇钠+甲醇的方法,反应迅速而高效,避免现有技术中氨气+醇的长时间反应,且醇解不完全的现象。同时,在氯法拉滨粗品的精制处理过程中,本发明人开发出一种新的结晶方法,该方法具有精制效果优良,晶型颗粒度细小的特点。
实施例1:制备1-溴2-脱氧-2-氟-3,5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖(化合物Ⅰ,R1和R2为苯甲酰基)
在500mL三口反应瓶中加入28g 2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖、200mL二氯甲烷、36mL溴化氢醋酸溶液(33%),密闭,室温反应过夜,TLC监控,反应结束,加入200mL冰水搅拌15min,静置分层,有机层再用200mL×2饱和碳酸氢钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥2h,浓缩至干得到24.0g化合物Ⅲ(收率94%)。
实施例2:制备2,6-二氯-9-(3′,5′-二-O-苯甲酰基-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-嘌呤(化合物Ⅲ)
将实施例1制得的化合物24.0g溶于200mL二氯甲烷溶液后,转入到500mL三口瓶中,加入200mL乙腈,氮气保护下依次投入2,6-二氯嘌呤10.0g,并将催化剂投入反应瓶中,室温搅拌12-16h。TLC:乙酸乙酯:石油醚=1:4,反应完全,过滤,少量二氯甲烷洗滤饼,滤液用冰乙酸调PH至6-8,有析出再次过滤,母液浓缩干,加入40mL乙酸乙酯加热溶清,趁热加入40mL甲醇,冷却析晶,自然降至室温后,在冰浴冷却2h,过滤,干燥,得到产物。
本发明人在式Ⅲ化合物制备过程中发现,单纯使用钠氢(氢化钠)作为催化剂,收率极其不稳定,时常有反应失败的现象,通过创造性的加入钙氢,使该步收率不仅稳定,还有了大幅提高。究其原因,应是钠氢性质活波,对反应条件要求苛刻,溶剂或环境的中少量湿气对反应都会有致命的影响,不仅消耗钠氢,而且生成的氢氧化钠会破坏反应原料,这对反应的放大生产是极大的挑战。而本发明在催化剂中加入钙氢(氢化钙)之后,钙氢本身不参与反应,但可以消除体系中的水汽,无需对溶剂和原料做更多的预处理,即可达到良好的反应效果。
不同的催化剂选择和比例对本步反应收率和纯度的影响见下表:
通过摸索精制方法,该步反应无需使用传统的过柱纯化的方法就可以除去N-7位异构体的影响,也没有α异构体的影响。
实施例3:制备2,6-二氯-9-(3′,5′-二-O-苯甲酰基-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-嘌呤(化合物Ⅲ)
将实施例1制得的化合物12.0g溶于100mL二氯甲烷溶液后,转入到500mL三口瓶中,加入200mL乙腈,氮气保护下依次投入2,6-二氯嘌呤5.0g,氢化钙0.5g,将氢化钠1.25g投入反应瓶中,室温搅拌12-16h。TLC:乙酸乙酯:石油醚=1:4,反应完全,过滤,少量二氯甲烷洗滤饼,滤液用冰乙酸调PH至6-8,有析出再次过滤,母液浓缩干,加入20mL乙酸乙酯加热溶清,趁热加入20mL甲醇,冷却析晶,自然降至室温后,在冰浴冷却2h,过滤,干燥,得到9.9g产物(收率65.7%)。
实施例4:制备2-氯-9-(3′,5′-二-O-苯甲酰基-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤(化合物Ⅳ)
将实施例2或3制得的化合物Ⅲ20g加入到含有300mL干燥溶剂的三口瓶中,室温下缓慢通入氨气约1h,室温下密封反应过夜,TLC监控偶联物反应完全,即可停止反应。过滤,二氯甲烷洗涤滤饼,母液减压浓缩至100-150mL,冷却析晶,冰浴1h,过滤,少量乙腈洗涤,得干品。
氨气的量,溶剂的选择和反应时间对收率和纯度的影响见下表:
实施例5:制备2-氯-9-(3′,5′-二-O-苯甲酰基-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤(化合物Ⅳ)
将实施例2或3制得的化合物Ⅲ20g加入到含有干燥乙腈的三口瓶中,室温下缓慢通入氨气约1h至其在溶液中的浓度为6wt%,室温下密封反应20h。过滤,二氯甲烷洗涤滤饼,母液减压浓缩至100-150mL,冷却析晶,冰浴1h,过滤,少量乙腈洗涤,得干品。
其中乙腈与化合物Ⅲ的体积质量比对收率和纯度的影响见下表:
有机溶剂与化合物Ⅲ体积质量比 | 收率 | 纯度 |
65:1 | 63% | 98.8% |
55:1 | 66% | 98.6% |
45:1 | 65% | 98.5% |
35:1 | 78% | 98.0% |
25:1 | 83% | 98.2% |
15:1 | 85% | 98.8% |
10:1 | 75% | 97.5% |
结合实施例4和5可看出,所述的反应温度为0~100℃,优选为15~40℃,更优选为20-30℃。所述的反应时间为10~40h,优选为15~25h。总体原则是氨气浓度越高反应越快,反应温度越高反应越快,但过高的反应温度会使密闭的反应体系内压增高,考虑到工业化,我们优选以上条件,该反应条件对设备无需更多的要求,只需普通的搪瓷反应釜即可达到反应条件。
实施例6:制备2-氯-9-(3′,5′-二-O-苯甲酰基-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤(Ⅳ)
将实施例2或3制得的化合物Ⅲ20g加入到含有干燥二氯甲烷100mL,干燥乙腈250mL三口瓶中,室温下缓慢通入氨气约1h至6%浓度,室温下密封反应过夜,TLC监控偶联物反应完全,即可停止反应。过滤,二氯甲烷洗涤,母液浓缩至干,用40mL乙酸乙酯加热溶解,加入80mL甲醇,冷却析晶,冰浴1h,过滤,少量甲醇洗涤,得15.6g干品(收率81%)。
实施例7:制备2-氯-9-(3′,5′-二-O-苯甲酰基-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤(Ⅳ)
将实施例2或3制得的化合物Ⅲ20g加入到含有150mL干燥乙酸乙酯和150mL乙腈的混合溶剂的500mL三口瓶中,室温下缓慢通入氨气约1h至6%浓度,室温下密封反应过夜,TLC监控偶联物反应完全,即可停止反应。过滤,乙酸乙酯洗涤,母液浓缩至干,用40mL乙酸乙酯加热溶解,加入80mL甲醇,冷却析晶,冰浴1h,过滤,少量甲醇洗涤,得15.8g干品(收率82%)。
实施例8:制备氯法拉滨
将5.1g 2-氯-9-(3′,5′-二-O-苯甲酰基-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤加入到50mL甲醇中,加入0.55g甲醇钠甲醇溶液(30%),30-35℃反应40min,用冰乙酸调PH至6-7,冷却析晶,冰浴2h,过滤,少量冰甲醇洗涤,得干粗品2.6g(收率69%,纯度≧98.5%)。
在氯法拉滨粗品的精制过程中,本发明提供了一种新的结晶方法,该结晶方法制备的氯法拉滨粒径更小(现有技术多为针状晶体,本发明精制的氯法拉滨为颗粒状晶体,粒径更小,粉末更细),精制效果更为优良,具有与现有报道不同的晶型,见图1,2。具体操作如下:
(1)将氯法拉滨粗品溶于适宜的溶剂中,其中适宜的溶剂指对氯法拉滨具有较好的溶解性溶剂,包括但不限于DMSO、DMF、DMA等或它们和其它溶剂的混合溶剂,优选DMSO、DMF,溶解温度一般为溶剂熔点到溶剂的沸点,优选10-50℃,更优选室温。
(2)滴加或快速与另一不良溶剂混合,加入方式及方向不限,另一不良溶剂是指在常温下对氯法拉滨溶解性不好的溶剂,且能与溶解氯法拉滨的适宜溶剂混溶,包括不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃等或它们的混合物,优选水、甲醇或乙醇。温度一般为0℃到溶剂的沸点,优选0-30℃。
(3)搅拌下,冷却析晶。
(4)分离,包括过滤或离心收集析出的固体。
(5)可选的,将所分离的固体进行干燥,可以常压干燥,也可以减压干燥。
实施例8:氯法拉滨精制
将氯法拉滨粗品2.5g加入到250mL单口瓶,加入5mL DMSO,室温下搅拌15min溶清。迅速倒入125mL纯水,搅拌10-15min,析出大量固体。冰水冷却,0-10℃下搅拌2h。抽滤,用冰水20mLх2洗涤,干燥,得到精品2.1g(收率85%),最大单杂小于0.1%.
实施例9:氯法拉滨精制
将氯法拉滨粗品2.5g加入到250mL单口瓶,加入5mL DMF,室温下搅拌15min溶清。迅速倒入125mL纯水,搅拌10-15min,析出大量固体。冰水冷却,0-10℃下搅拌2h。抽滤,用冰水20mLх2洗涤,干燥,得到精品2.0g(收率80%),最大单杂小于0.1%。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例,本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换,均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
Claims (9)
1.一种氯法拉滨的合成方法,其特征在于,合成路线如下:
式Ⅲ和Ⅳ中,R1和R2为相同或不同的酰基基团;
所述合成方法包括如下步骤:
1)氨化:将式Ⅲ化合物溶于有机溶剂中,通入氨气,密闭反应,反应完毕后得式Ⅳ化合物;其中所述有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或其两种以上任意组合,氨气溶于所述有机溶剂中的浓度为3~6wt%,密闭反应时间为10~40小时,反应温度为0~100℃;
2)脱保护基:取步骤1)制得的式Ⅳ化合物溶于醇中,加入醇钠的醇溶液,反应后,调节pH值至6~7,冷却结晶,即得氯法拉滨粗品;
其中,式Ⅲ化合物的合成方法如下:
式Ⅰ和Ⅱ中,R1和R2为相同或不同的酰基基团,
包括如下步骤:取式Ⅰ化合物溶于二氯甲烷,加入乙腈,氮气保护下投入式Ⅱ化合物,投入氢化钙和氢化钠,式Ⅱ化合物、氢化钠和氢化钙的摩尔比为:1:1.26:0.2~0.35,搅拌反应,即得。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,R1和R2独立的选自苯甲酰基、甲酰基和乙酰基。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤1)中所述有机溶剂为乙腈;密闭反应时间为15~25小时;反应温度为20~30℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤1)中有机溶剂与所述式Ⅲ化合物的体积质量比为10mL:1g~65mL:1g。
5.根据权利要求4所述的合成方法,其特征在于,步骤1)中有机溶剂与所述式Ⅲ化合物的体积质量比为15mL:1g~25mL:1g。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤2)中醇为甲醇,醇钠的醇溶液为甲醇钠的甲醇溶液,以冰乙酸调节pH,采用冰浴冷却结晶。
7.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,步骤2)后还包括步骤3)精制:a.将步骤2)制得的氯法拉滨粗品溶于氯法拉滨的良好溶剂中;b.将步骤a得到的溶液与氯法拉滨的不良溶剂混合;c.搅拌,冷却析晶,固液分离,晶体干燥,即得精制的氯法拉滨。
8.根据权利要求7所述的合成方法,其特征在于,所述氯法拉滨的良好溶剂为DMSO、DMF或DMA中的一种或其组合;所述氯法拉滨的不良溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和四氢呋喃。
9.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,二氯甲烷和乙腈的体积比0.25:1~4:1。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101265284A (zh) * | 2008-05-07 | 2008-09-17 | 深圳万乐药业有限公司 | 氯法拉滨的合成方法 |
CN101830955A (zh) * | 2009-03-13 | 2010-09-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 抗肿瘤药物氯法拉宾的合成工艺 |
CN103665075A (zh) * | 2013-12-26 | 2014-03-26 | 南通康鑫药业有限公司 | 一种氯法拉滨的合成方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015118558A2 (en) * | 2014-02-04 | 2015-08-13 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of clofarabine |
-
2016
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101265284A (zh) * | 2008-05-07 | 2008-09-17 | 深圳万乐药业有限公司 | 氯法拉滨的合成方法 |
CN101830955A (zh) * | 2009-03-13 | 2010-09-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 抗肿瘤药物氯法拉宾的合成工艺 |
CN103665075A (zh) * | 2013-12-26 | 2014-03-26 | 南通康鑫药业有限公司 | 一种氯法拉滨的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"氯法拉滨的合成";陈云华 等;《中国医药工业杂志》;20111231;第42卷(第6期);第404-407页 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |