CN103665075A - 一种氯法拉滨的合成方法 - Google Patents

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唐子安
赵志炎
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Abstract

本发明公开了一种氯法拉滨的合成方法，包括如下步骤：1）式(Ⅰ)化合物溶解于二氯甲烷中、加入溴化氢乙酸溶液反应，洗涤，分出有机相，干燥，过滤，滤液待用；将2-氯腺嘌呤溶解于乙腈中，加入叔丁醇钾和氢化钙与上步滤液反应，过滤，二氯甲烷洗涤，减压浓缩蒸干，加入乙酸丁酯，搅拌，滴加甲基叔丁基醚，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥得黄色固体；2）在甲醇和甲醇钠甲醇溶液的混合溶液中加入上述黄色固体反应，调pH至6～6.5，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得氯法拉滨粗品，加入无水乙醇，搅拌加热至回流，溶解，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥，得目标产品。本发明反应操作简单，易于控制，收率高，适合工业化生产。

Description

一种氯法拉滨的合成方法
技术领域
本发明涉及一种氯法拉滨的合成方法，属于药物合成领域。
背景技术
氯法拉滨（Clofarabine），化学名称2-氯-9-(2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)腺嘌呤，属于一种核苷酸类似物，其经脱氧胞苷激酶磷酸化为三磷酸盐后,首先能有效抑制核苷酸还原酶,使DNA合成终止；而且也能抑制DNA聚合酶α,使DNA链不再延长，而且在人类白血病细胞中的消除更慢,因此具有更好的细胞毒性。美国FDA于2004年批准氯法拉滨用于儿童顽固性或复发性急性淋巴细胞白血病的治疗。作为目前唯一可以特异性用于儿童白血病的化疗药，治疗白血病总体反应率高，并且很好耐受，没有不可预知的不良反应。它的疗效好，毒副作用不大，给儿童白血病患者带来了持续的缓解并为部分患儿接受骨髓移植创造了条件，是高抵抗性白血病患儿一种新的有效且耐受良好的治疗选择。
中国医药工业杂志 2006，37（8）:508-510，公开了一种氯法拉滨的合成方法；此后化工时刊 2010，24（8）:36-38，也公开了一种氯法拉滨的合成方法，这两种方法反应操作繁琐，难以控制，且有较大毒性，总收率在5%-10%之间，收率低。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的不足，提供一种反应操作简单，易于控制，提高反应收率，更适合工业化生产的氯法拉滨的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明通过如下技术方案实现：一种氯法拉滨的合成方法，包括以下步骤：
（1）式(Ⅱ)化合物的制备：
a. 式(Ⅰ)化合物溶解于二氯甲烷中、加入溴化氢乙酸溶液，30～35℃搅拌5～7h，反应结束，用20%碳酸钠溶液洗涤，分出有机相，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液待用；
Figure 790307DEST_PATH_IMAGE001
Ⅰ
b. 2-氯腺嘌呤溶解于乙腈中，加入叔丁醇钾和氢化钙，混合物加热至40～50℃，将上步滤液滴加到反应液中，滴加完毕后继续反应8～10h，反应结束，过滤，用二氯甲烷洗涤，滤液25～35℃减压浓缩蒸干，得黄色粘稠液体，加入乙酸丁酯，搅拌，继续滴加甲基叔丁基醚，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得淡黄色固体化合物(Ⅱ)；
Ⅱ
（2）式(Ⅲ)化合物的制备：在甲醇和甲醇钠甲醇溶液的混合溶液中加入上述黄色固体反应，乙酸调PH至6～6.5，降温至4～7℃，静置0.5～1.5h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得氯法拉滨粗品，加入无水乙醇，搅拌加热至回流，溶解，趁热过滤，溶液冷却至4～7℃，静置过夜，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥，得类白色固体化合物(Ⅲ)；
Figure 706627DEST_PATH_IMAGE003
Ⅲ
所述步骤（1）中a中式(Ⅰ)化合物二氯甲烷和溴化氢乙酸溶液的重量比为1:7.5～8.5:1.51～1.62。
所述步骤（1）中式(Ⅰ)化合物和2-氯腺嘌呤、乙腈、叔丁醇钾和氢化钙的重量比为1:0.32～0.36:1.5～1.8:0.23～0.24:0.096。
所述步骤（1）中b中乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的重量比为1:1.7～1.8:1.4～1.6。
所述步骤（2）中式(Ⅱ)化合物和甲醇、甲醇钠甲醇溶液的重量比为1:9～10:0.05～0.06。
所述步骤（2）中氯法拉滨和无水乙醇的重量比为1:4.5～6。
本发明的有益效果：本发明反应操作简单，易于控制，收率高，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做详细说明。
实施例
1、2-氯-9-（2-脱氧-2-氟-3,5-二-氧-苯甲酰基-α、β-D-阿拉伯糖基）腺嘌呤(3)的制备
于500ml三口烧瓶中加入25g 2－脱氧－2-ß－氟－1，3，5－三－氧－苯甲酰基－1-α－D－呋喃核糖和150ml二氯甲烷，搅拌溶解，加入36ml溴化氢乙酸溶液，30℃搅拌6h，反应结束，用20%碳酸钠溶液50ml×3洗涤，分出有机相，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液待用。
于500ml三口烧瓶中加入8.2g 2-氯腺嘌呤，48 ml乙腈，搅拌溶解，加入5.9 g叔丁醇钾和2.4g 氢化钙，混合物加热到45℃，将上步滤液滴加到反应液中，滴加完毕后继续反应9小时，反应结束，过滤，用二氯甲烷洗涤，滤液30℃下减压浓缩蒸干，得黄色粘稠液体，加入乙酸丁酯50ml，搅拌1h，继续滴加甲基叔丁基醚50 ml，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得淡黄色固体2-氯-9-（2-脱氧-2-氟-3,5-二-氧-苯甲酰基-α、β-D-阿拉伯糖基）腺嘌呤13.3g。
2、氯法拉滨的制备
于500ml三口烧瓶中加入160ml甲醇和1ml 40%的甲醇钠甲醇溶液，搅拌下加热至35℃，加入上述淡黄色固体，反应1小时。用乙酸调PH=6-6.5，降温至5℃，静置1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得到氯法拉滨粗品，加入80ml无水乙醇，搅拌加热至回流，溶解，趁热过滤，溶液冷却至5℃，静置过夜，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥，得类白色固体即氯法拉滨成品4.6g，收率28%。
上述实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明的构思和保护范围进行限定，本发明的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (6)

1.一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于：所述氯法拉滨的合成方法包括如下步骤：
（1）式(Ⅱ)化合物的制备：
a. 式(Ⅰ)化合物溶解于二氯甲烷中、加入溴化氢乙酸溶液，30～35℃搅拌5～7h，反应结束，用20%碳酸钠溶液洗涤，分出有机相，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液待用；
Figure 309531DEST_PATH_IMAGE001
Ⅰ
b. 2-氯腺嘌呤溶解于乙腈中，加入叔丁醇钾和氢化钙，混合物加热至40～50℃，将上步滤液滴加到反应液中，滴加完毕后继续反应8～10h，反应结束，过滤，用二氯甲烷洗涤，滤液25～35℃减压浓缩蒸干，得黄色粘稠液体，加入乙酸丁酯，搅拌，继续滴加甲基叔丁基醚，搅拌析晶，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得淡黄色固体化合物(Ⅱ)；
Ⅱ
（2）式(Ⅲ)化合物的制备：在甲醇和甲醇钠甲醇溶液的混合溶液中加入上述黄色固体反应，乙酸调PH至6～6.5，降温至4～7℃，静置0.5～1.5h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，得氯法拉滨粗品，加入无水乙醇，搅拌加热至回流，溶解，趁热过滤，溶液冷却至4～7℃，静置过夜，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥，得类白色固体化合物(Ⅲ)；
Figure 994907DEST_PATH_IMAGE003
Ⅲ。
2.根据权利要求1所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中a中式(Ⅰ)化合物二氯甲烷和溴化氢乙酸溶液的重量比为1:7.5～8.5:1.51～1.62。
3.根据权利要求1所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中式(Ⅰ)化合物和2-氯腺嘌呤、乙腈、叔丁醇钾和氢化钙的重量比为1:0.32～0.36:1.5～1.8:0.23～0.24:0.096。
4.根据权利要求1所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中b中乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的重量比为1:1.7～1.8:1.4～1.6。
5.根据权利要求1所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中式(Ⅱ)化合物和甲醇、甲醇钠甲醇溶液的重量比为1:9～10:0.05～0.06。
6.根据权利要求1所述的一种氯法拉滨的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中氯法拉滨和无水乙醇的重量比为1:4.5～6。
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