CN102653523A - 一种匹伐他汀钙重结晶制取方法 - Google Patents

一种匹伐他汀钙重结晶制取方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102653523A
CN102653523A CN2011104269437A CN201110426943A CN102653523A CN 102653523 A CN102653523 A CN 102653523A CN 2011104269437 A CN2011104269437 A CN 2011104269437A CN 201110426943 A CN201110426943 A CN 201110426943A CN 102653523 A CN102653523 A CN 102653523A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pitavastatin calcium
thf
water
pitavastatin
calcium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011104269437A
Other languages
English (en)
Inventor
唐良伟
雍智全
闻亚磊
雷安胜
伍伟成
曾树泽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DONGGUAN DAXIN BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
DONGGUAN DAXIN BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DONGGUAN DAXIN BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical DONGGUAN DAXIN BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN2011104269437A priority Critical patent/CN102653523A/zh
Publication of CN102653523A publication Critical patent/CN102653523A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域，尤其是指一种匹伐他汀钙重结晶制取方法；本发明的匹伐他汀钙重结晶制取方法，通过将匹伐他汀钙溶解在四氢呋喃与水的混合溶剂中，溶解性很好，逐渐挥发除去四氢呋喃后，由于匹伐他汀钙在水中的溶解度很小，匹伐他汀钙逐渐结晶析出，不但能得到晶型良好的匹伐他汀钙固体，还能将匹伐他汀钙精制纯化。

Description

一种匹伐他汀钙重结晶制取方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是指一种匹伐他汀钙重结晶制取方法。
背景技术
匹伐他汀钙，化学名为二[(3R，5S，6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸]单钙，结构式如式一：
Figure BDA0000121537680000011
式一
匹伐他汀钙作为羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，临床用于治疗高脂血症，于1999年11月在日本注册，2003年7月批准上市，它不仅具有其它他汀类药物的优点，而且起效时间更短、用药剂量更低，副作用更小，耐受性更好，具有良好的市场前景。
通常报道合成匹伐他汀钙都是在匹伐他汀羧酸的钠盐水溶液中加入氯化钙水溶液，形成匹伐他汀钙沉淀，再分离纯化得到产品。由于匹伐他汀钙在水溶液中溶解度极低，反应生成立即生成沉淀析出，导致生成的产品颗粒细小，容易凝聚成团，夹带杂质。
通常匹伐他汀钙的精制方法是将匹伐他汀钙悬浮在水中，加入酸将PH值调整到4-6，然后用有机溶剂将游离出来的匹伐他汀萃取到有机相中，再用碱溶液将匹伐他汀从有机相中萃取到水相中形成钠盐，然后再与氯化钙溶液沉淀反应生成匹伐他汀钙。这种方式可以将一些不合格的匹伐他汀钙精制成合格产品。但是在加入酸调节PH值的时候，条件较难控制，容易使部分匹伐他汀形成内酯，造成样品损失并使杂质含量增加。
发明内容
本发明在于针对目前匹伐他汀钙制备存在的问题，而提供解决以上问题的一种匹伐他汀钙重结晶制取方法。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种匹伐他汀钙重结晶制取方法，包括以下步骤：
a、制备匹伐他汀钙的混合溶液：制备匹伐他汀钙与四氢呋喃与水混合溶剂的混合溶液；
b、挥发四氢呋喃：将步骤a的混合溶液搅拌挥发掉四氢呋喃；
c、经过步骤b后匹伐他汀钙逐渐结晶析出，过滤干燥从而得到匹伐他汀钙产品。
其中所述步骤中a匹伐他汀钙与四氢呋喃与水的混合溶液为匹伐他汀钙加入到四氢呋喃中溶解，然后加入水。
其中所述步骤中a匹伐他汀钙与四氢呋喃与水的混合溶液为匹伐他汀钙加入到四氢呋喃中与水的混合溶剂中，搅拌溶解。
其中所述步骤中a中匹伐他汀钙与四氢呋喃与水的混合溶液为匹伐他汀及其钠盐加入到四氢呋喃与水的混合溶剂中，然后加入氯化钙溶液，形成匹伐他汀钙在四氢呋喃与水的混合溶剂中的溶液。
其中所述步骤中a中匹伐他汀钙在四氢呋喃和水混合溶剂中的质量浓度为1-20％。
其中所述步骤中a中匹伐他汀钙在四氢呋喃和水混合溶剂中的质量浓度为2-10％。
其中所述步骤a四氢呋喃与水的混合溶剂是指含有质量浓度1-50％四氢呋喃的水溶液。
所述步骤中a四氢呋喃与水的混合溶剂指含有质量浓度5-30％四氢呋喃的水溶液。
其中所述步骤b中四氢呋喃在水中的质量浓度降低到0.1-5％之间。
其中所述步骤b中四氢呋喃在水中的质量浓度降低到1-4％之间。
其中所述步骤b中除去四氢呋喃的压力为-0.09Mpa到常压。
本发明的有益效果在于：本发明的匹伐他汀钙重结晶制取方法，通过将匹伐他汀钙溶解在四氢呋喃与水的混合溶剂中，溶解性很好，逐渐挥发除去四氢呋喃后，由于匹伐他汀钙在水中的溶解度很小，匹伐他汀钙逐渐结晶析出，不但能得到晶型良好的匹伐他汀钙固体，还能将匹伐他汀钙精制纯化。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0000121537680000031
式二
如反应式二，在2000ml烧瓶中加入I的化合物134.93g(0.3mol)，1500ml无水乙醇，搅拌溶解，冷却到0-4℃，滴入1mol/L的氢氧化钠溶液320ml，继续搅拌3小时，完成水解反应。减压下蒸发除去溶剂，加入2000ml水，搅拌溶解，制得匹伐他汀钠盐溶液。
将制备的匹伐他汀钠盐水溶液中滴入氯化钙16.65g(0.15mol)的100ml水溶液，继续搅拌12小时，过滤，干燥得匹伐他汀钙126.8g，收率96％，HPLC纯度94％。
实施例2
在2000ml烧瓶中加入I的化合物134.93g(0.3mol)，1500ml无水乙醇，搅拌溶解，冷却到0-4℃，滴入1mol/L的氢氧化钠溶液320ml，继续搅拌3小时，完成水解反应。减压下蒸发除去溶剂，加入2000ml水，搅拌溶解，制得匹伐他汀钠盐溶液。
将制备的的匹伐他汀钠盐水溶液中加入400ml四氢呋喃，滴入氯化钙16.65g(0.15mol)的100ml水溶液，在-0.08MPa下继续搅拌12小时挥发除去四氢呋喃，过滤，干燥得匹伐他汀钙124.22g，收率94％，HPLC纯度98％。
实施例3
将匹伐他汀钙20g，加入100ml四氢呋喃，搅拌溶解，加入400ml水，在-0.08MPa下继续搅拌12小时挥发除去四氢呋喃，过滤，干燥得匹伐他汀钙18.2g，收率91％，HPLC纯度98％。
实施例4
取匹伐他汀钙20g，加入100ml四氢呋喃，搅拌溶解，加入400ml水，在常压下继续搅拌12小时挥发除去四氢呋喃，过滤，干燥得匹伐他汀钙16.4g，收率82％，HPLC纯度98.5％。
以上所述实施例，只是本发明的较佳实例，并非来限制本发明实施范围，故凡依本发明申请专利范围所述的构造、特征及原理所做的等效变化或修饰，均应包括于本发明专利申请范围内。

Claims (10)

1.一种匹伐他汀钙重结晶制取方法，包括以下步骤：
a、制备匹伐他汀钙的混合溶液：制备匹伐他汀钙与四氢呋喃与水混合溶剂的混合溶液；
b、挥发四氢呋喃：将步骤a的混合溶液搅拌挥发掉四氢呋喃；
c、经过步骤b后匹伐他汀钙逐渐结晶析出，过滤干燥从而得到匹伐他汀钙产品。
2.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙重结晶制取方法，其特征在于，所述步骤中a匹伐他汀钙与四氢呋喃与水的混合溶液为匹伐他汀钙加入到四氢呋喃中溶解，然后加入水。
3.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙重结晶制取方法，其特征在于，所述步骤中a匹伐他汀钙与四氢呋喃与水的混合溶液为匹伐他汀钙加入到四氢呋喃中与水的混合溶剂中，搅拌溶解。
4.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙重结晶制取方法，其特征在于，所述步骤中a中匹伐他汀钙与四氢呋喃与水的混合溶液为匹伐他汀及其钠盐加入到四氢呋喃与水的混合溶剂中，然后加入氯化钙溶液，形成匹伐他汀钙在四氢呋喃与水的混合溶剂中的溶液。
5.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙重结晶制取方法，其特征在于，所述步骤中a中匹伐他汀钙在四氢呋喃和水混合溶剂中的质量浓度为1-20％。
6.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙重结晶制取方法，其特征在于，所述步骤中a中匹伐他汀钙在四氢呋喃和水混合溶剂中的质量浓度为2-10％。
7.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙重结晶制取方法，其特征在于，所述步骤a四氢呋喃与水的混合溶剂是指含有质量浓度1-50％四氢呋喃的水溶液。
8.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙重结晶制取方法，其特征在于，所述步骤中a四氢呋喃与水的混合溶剂指含有质量浓度5-30％四氢呋喃的水溶液。
9.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙重结晶制取方法，其特征在于，所述步骤b中四氢呋喃在水中的质量浓度降低到0.1-5％之间。
10.根据权利要求1所述的一种匹伐他汀钙重结晶制取方法，其特征在于，所述步骤b中四氢呋喃在水中的质量浓度降低到1-4％之间。
CN2011104269437A 2011-12-17 2011-12-17 一种匹伐他汀钙重结晶制取方法 Pending CN102653523A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011104269437A CN102653523A (zh) 2011-12-17 2011-12-17 一种匹伐他汀钙重结晶制取方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011104269437A CN102653523A (zh) 2011-12-17 2011-12-17 一种匹伐他汀钙重结晶制取方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102653523A true CN102653523A (zh) 2012-09-05

Family

ID=46729269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011104269437A Pending CN102653523A (zh) 2011-12-17 2011-12-17 一种匹伐他汀钙重结晶制取方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102653523A (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104844506A (zh) * 2015-05-15 2015-08-19 苗怡文 一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物
CN105106171A (zh) * 2015-09-28 2015-12-02 青岛华之草医药科技有限公司 一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物胶囊
CN105198807A (zh) * 2015-10-24 2015-12-30 威海迪素制药有限公司 一种高纯度匹伐他钙的制备方法
CN105481838A (zh) * 2015-11-18 2016-04-13 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种制备匹伐他汀内酯杂质的方法
CN108976168A (zh) * 2017-06-02 2018-12-11 浙江京新药业股份有限公司 一种匹伐他汀半钙盐新晶型及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0520406A1 (en) * 1991-06-24 1992-12-30 Nissan Chemical Industries Ltd. Diastereomer salt of optically active quinolinemevalonic acid
CN101195603A (zh) * 2007-11-21 2008-06-11 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种匹伐他汀钙的新晶型及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0520406A1 (en) * 1991-06-24 1992-12-30 Nissan Chemical Industries Ltd. Diastereomer salt of optically active quinolinemevalonic acid
CN101195603A (zh) * 2007-11-21 2008-06-11 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种匹伐他汀钙的新晶型及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M.SUZUKI ET AL.: "FIRST SYSTHEMATIC CHIRAL SYNTHESES OF TWO PAIRS OF ENANTIOMERS WITH 3,5-DIHYDROXYHEPTENOIC ACID CHAIN, ASSOCIATED WITH A POTENT SYNTHETIC STATIN NK-104", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104844506A (zh) * 2015-05-15 2015-08-19 苗怡文 一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物
CN105106171A (zh) * 2015-09-28 2015-12-02 青岛华之草医药科技有限公司 一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙组合物胶囊
CN105198807A (zh) * 2015-10-24 2015-12-30 威海迪素制药有限公司 一种高纯度匹伐他钙的制备方法
CN105198807B (zh) * 2015-10-24 2018-11-20 威海迪素制药有限公司 一种低内酯含量的匹伐他汀钙的制备方法
CN105481838A (zh) * 2015-11-18 2016-04-13 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种制备匹伐他汀内酯杂质的方法
CN108976168A (zh) * 2017-06-02 2018-12-11 浙江京新药业股份有限公司 一种匹伐他汀半钙盐新晶型及其制备方法
CN108976168B (zh) * 2017-06-02 2020-09-25 浙江京新药业股份有限公司 一种匹伐他汀半钙盐晶型及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090036680A1 (en) Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
CN102268037B (zh) 一种草铵膦的纯化工艺
CN102653523A (zh) 一种匹伐他汀钙重结晶制取方法
EP1709008A1 (en) Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
CN102134252B (zh) 一种高纯头孢呋辛酸的制备方法
CN107311861B (zh) 一种4-甲氧基乙酰乙酸乙酯及其合成方法
CN110862362B (zh) 一种d-泛解酸内酯的精制方法
CN102453011A (zh) 一种高纯度柚皮素的制备方法
CN105859686A (zh) 一种高纯度达比加群酯的制备工艺
CN103012300A (zh) 一种制备缬沙坦的新方法
CN103897025A (zh) 一种匹多莫德的制备方法
CN103254265A (zh) 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用
CN102153560A (zh) 一种别嘌醇的精制方法
CN103408487B (zh) 一种吉莫斯特的精制方法
CN108997377B (zh) 一种e型7-atca的制备方法
CN104277053A (zh) 一种高纯度头孢地嗪及其中间体头孢地嗪酸的制备方法
JP2008231062A (ja) ミルタザピンの製造方法
CN106946676B (zh) 一种用于制备叶酸的高纯度三氯丙酮的提纯方法
CN105440054A (zh) 一种制备高纯度头孢硫脒的工艺
US20080207896A1 (en) Process For the Manufacture of Mirtazapine
JP2003533529A (ja) クラブラン酸塩の精製方法
CN104703967A (zh) 氟伏沙明游离碱的精制方法及利用其的高纯度马来酸氟伏沙明的制备方法
CN108129430A (zh) 一种立他司特中间体的合成方法
CN101591303A (zh) 用于制备2,4,6-三巯基均三嗪的三钠盐的方法
CN106279333B (zh) 一种优化的猪去氧胆酸结晶工艺方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120905