CN105198807A - 一种高纯度匹伐他钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
<b>本发明涉及一种高纯度匹伐他汀钙的制备方法。本发明的技术方案是：第一步制备粗品：用乙醇水的混合溶剂溶解物料</b><b>IV</b><b>，加浓盐酸，反应完毕，加入过量的氢氧化钠溶液，室温水解，反应完毕，减压蒸馏出体系中的乙醇，加入二氯甲烷，萃取，保留水层，用盐酸调节水层</b><b>PH</b><b>值</b><b>8</b><b>～</b><b>10</b><b>之间，氮气保护，滴加乙酸钙水溶液，过滤、洗涤干燥得匹伐他汀钙粗品；第二步精制：用</b><b>90%</b><b>～</b><b>95%</b><b>乙醇水的混合溶剂溶解粗品，过滤，氮气保护下，向滤液中慢慢加入小极性溶剂，搅拌，过滤，干燥得匹伐他汀钙精品。本发明技术方案的实施，获得了内酯（式</b><b>II</b><b>）含量低于</b><b>0.02%</b><b>的匹伐他汀钙产品。为临床提供了高质量的原料药。</b>
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度匹伐他汀钙的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
匹伐他汀钙(PitavastatinCalcium)，是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，商品名为Livalo，由日本日产化学工业株式会社研发。该品己经于2003年10月在日本上市，用于治疗原发性高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症，该药降脂效果明显，与其他药物相互作用少，有着很好的安全性和有效性。
目前，制备匹伐他汀钙的常用方法是在匹伐他汀的钠盐水溶液中加入氯化钙水溶液，制备匹伐他汀钙粗品。由于匹伐他汀钙在水溶液中溶解度极低，制备钙盐步骤极为迅速，并夹带杂质。
匹伐他汀钙的精制方法很少报道。中国专利CN104072415A报道的精制方法是将匹伐他汀钙悬浮在水中，加入酸将PH值调整到4-6，然后用有机溶剂将游离出来的匹伐他汀萃取到有机相中，再用碱溶液将匹伐他汀从有机相中萃取到水相中形成钠盐，然后再与氯化钙溶液沉淀反应生成匹伐他汀钙。这种方法是能将匹伐他汀钙的杂质除去，但是在加入酸调节PH值的时候，条件较难控制，容易使部分匹伐他汀形成内酯（式II），导致产品收率降低，且内酯（式II）含量升高。
象征国际水平的日本药典（药局方16版第二增补），规定匹伐他汀钙内酯（式II）含量小于0.1%（相对保留时间为1.4，校正因子为1.8，按峰面积限度为0.056%）。现有的匹伐他汀钙制备技术，不容易达到标准要求。
发明内容
针对现有匹伐他汀钙中内酯（式II）含量不容易控制的问题，提供一种降低匹伐他汀钙中内酯（II）含量的技术方案。
研究发现，将匹伐他汀盐（包括钠盐、钙盐和有机铵盐）酸化后形成匹伐他汀（式Ⅲ），而式Ⅲ在极弱酸至强酸性条件下非常容易形成稳定的六元环结构，即形成匹伐他汀钙内酯（Ⅱ）。
内酯（II）的形成反应式
研究发现，即使在等当量的酸使匹伐他汀呈中性分子（式III）条件下，内酯（式II）也增长非常明显。而在以盐形式存在的条件下，如钾、钠盐，长期放置（隔绝空气），未见有内酯（式II）的生成。使匹伐他汀以盐的形式存在，控制水解后PH值，以及后续成钙盐的过程保持体系的PH值至关重要。
研究发现，PH控制在8-10，能使粗品的中内酯（II）控制在0.05%的水平之内，PH值低于8时粗品内酯含量高，即使进一步精制，内酯的含量也不达标，而PH值高于10，检测结果发现精制产品中钙的含量超过正常范围。在成钙盐所使用的钙盐对反应体系的PH有影响。使用氯化钙，会使体系的PH值逐渐降低。而使用乙酸钙，成钙盐过程PH变化就非常小。为了生产过程中达到更易控制的要求，优选使用乙酸钙，也可以使用其他水溶液为中性的钙离子源。
在对匹伐他汀钙精制的条件筛选中，我们发现匹伐他汀钙在含水的大极性的溶剂如C1-C4的醇类溶解度大，而在中等极性及小极性溶剂中溶解度小。而内酯（II）在大极性的溶剂和中等极性溶剂中溶解度大，而在小极性溶剂中也有一定的溶解度。通过研究发现，通过将匹伐他汀钙粗品先溶解于含水极性大的醇类溶剂中，然后再加入极性小的溶剂，如各种烷烃类溶剂（环己烷，正己烷，正庚烷，石油醚，甲苯等）和异丙醚，产品析出，而使内酯（II）大部分留在母液中。
综合上述研究结果，本发明采取了以下措施有效方案控制内酯（II）的量：
一是采取有效的制备工艺，控制水解后到成钙盐的PH值，从而减少内酯（II）的生成，这样大大降低匹伐他汀钙粗品内酯（II）的含量。
二是通过有效的精制方法，将匹伐他汀钙粗品先溶解于醇类溶剂中，加入小极性溶剂，进行析晶，进一步降低粗品中内酯（II）的量。
具体的工艺过程如下：
匹伐他汀钙的制备反应式
本发明的技术方案，其特征在于，包括以下步骤：
第一步制备粗品：用乙醇水的混合溶剂溶解物料IV，加浓盐酸，反应完毕，加入过量的氢氧化钠溶液，室温水解，反应完毕，减压蒸馏出体系中的乙醇，加入二氯甲烷，萃取，保留水层，用盐酸调节水层PH值8～10之间，氮气保护，滴加乙酸钙水溶液。过滤、洗涤干燥得匹伐他汀钙粗品。
本步骤中，所述乙醇的水溶液，乙醇和水的比例为：50%～90%
本步骤中，优选的技术方案是，物料IV与浓盐酸投料的摩尔比为:物料IV：浓盐酸：氢氧化钠为1：1.5:3，
本步骤中，优选的技术方案是，物料IV与乙酸钙投料的摩尔比为：物料IV：乙酸钙为0.6：1。
第二步精制：用90%～95%乙醇水的混合溶剂溶解粗品，过滤，氮气保护下，向滤液中慢慢加入小极性溶剂，搅拌，过滤，干燥得匹伐他汀钙精品。
本发明技术方案，所述小极性溶剂包括：烷烃类溶剂，如正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚和异丙醚。
有益效果：本发明技术方案的实施，获得了内酯（式II）含量低于0.02%的匹伐他汀钙产品。为临床提供了高质量的原料药。
具体实施例如下，但保护范围不局限于以下实施例。
实施例1
称取物料IV51.7g(0.1mol)，加入300ml乙醇、50ml水和36%的盐酸15.2ml（0.15mol），室温搅拌5小时，TLC检测无原料IV，再加入12g(0.3mol)氢氧化钠溶液（用100ml水溶解）继续反应6小时，TLC检测无中间态V。将反应液乙醇在减压下浓缩，加入水100ml，用二氯甲烷萃取两次。取水层，用盐酸调节PH到10，氮气保护下，缓慢滴加6.6g（0.06mol）氯化钙水溶液（用60ml水溶解），滴加完毕，继续搅拌2小时。过滤，水先，45℃以下干燥，得匹伐他汀钙粗品(带结晶水)83.5g，收率86.0%。HPLC检测（面积归一化法），纯度99.72%，内酯（II）0.042%。
精制：称取匹伐他汀钙粗品50g，氮气保护下，加入300ml95%乙醇溶解，过滤，滤液再加入300ml异丙醚，搅拌析晶，过滤，得匹伐他汀钙精品43.5g，HPLC检测（面积归一化法），纯度99.82%，内酯（II）0.021%。按日本药典检测其他指标合格。
实施例2
称取物料IV51.7g(0.1mol)，加入300ml乙醇、50ml水和36%的盐酸15.2ml（0.15mol），室温搅拌5小时，TLC检测无原料IV，再加入12g(0.3mol)氢氧化钠溶液（用100ml水溶解）继续反应6小时，TLC检测无中间态V。将反应液乙醇在减压下浓缩，加入水100ml，用二氯甲烷萃取两次。取水层，用盐酸调节PH到8，氮气保护下，缓慢滴加10.6g（0.06mol）乙酸钙（一水合物）水溶液（用水90ml溶解），滴加完毕，继续搅拌2小时。过滤，水先，45℃以下干燥，得匹伐他汀钙粗品(带结晶水)86.0g，收率88.6%。HPLC检测（面积归一化法），纯度99.81%，内酯（II）0.022%。
精制：称取匹伐他汀钙粗品70g，氮气保护下，加入500ml异丙醇和纯化水50ml溶解，过滤，滤液再再加入400ml正己烷，搅拌析晶，过滤，得匹伐他汀钙精品63g，HPLC检测（面积归一化法），纯度99.89%，内酯（II）0.008%。按日本药典检测其他指标都合格。
对比实施例1
称取物料IV51.7g(0.1mol)，加入300ml乙醇、50ml水和36%的盐酸15.2ml（0.15mol），室温搅拌5小时，TLC检测无原料IV，再加入12g(0.3mol)氢氧化钠溶液（用100ml水溶解）继续反应6小时，TLC检测无中间态V。将反应液乙醇在减压下浓缩，加入水100ml，用二氯甲烷萃取两次。取水层，用盐酸调节PH到7，氮气保护下，缓慢滴加10.6g（0.06mol）6.6g（0.06mol）氯化钙水溶液（用60ml水溶解），滴加完毕，继续搅拌2小时。过滤，水先，45℃以下干燥，得匹伐他汀钙粗品(带结晶水)82.2g，收率84.6%。HPLC检测（面积归一化法），纯度99.02%，内酯（II）0.32%。
精制：称取匹伐他汀钙粗品50g，氮气保护下，加入300ml95%乙醇溶解，过滤，滤液再加入300ml异丙醚，搅拌析晶，过滤，得匹伐他汀钙精品43.0g，HPLC检测（面积归一化法），纯度99.52%，内酯（II）0.13%。对比实施例检测结果显示，内酯（II）已超标，不符合入药要求。
Claims (5)
1.一种高纯度匹伐他汀钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步制备粗品：用乙醇水的混合溶剂溶解物料IV，加浓盐酸，反应完毕，加入过量的氢氧化钠溶液，室温水解，反应完毕，减压蒸馏出体系中的乙醇，加入二氯甲烷，萃取，保留水层，用盐酸调节水层PH值8～10之间，氮气保护，滴加乙酸钙水溶液，过滤、洗涤干燥得匹伐他汀钙粗品；
第二步精制：用90%～95%乙醇水的混合溶剂溶解粗品，过滤，氮气保护下，向滤液中慢慢加入小极性溶剂，搅拌，过滤，干燥得匹伐他汀钙精品。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙醇的水溶液，乙醇和水的比例为：50%～90%。
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，物料IV与浓盐酸投料的摩尔比为:物料IV：浓盐酸：氢氧化钠为1：1.5:3。
4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，物料IV与乙酸钙投料的摩尔比为：物料IV：乙酸钙为0.6：1。
5.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述小极性溶剂包括：烷烃类溶剂，如正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚和异丙醚。
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