CN109111370A - 一种3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备方法 - Google Patents

一种3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲酸的制备方法。该制备方法包括如下步骤：(I)在酸性条件下，通过氧化剂原位氧化溴化物，对邻苯二甲酰亚胺进行溴代反应，得到N‑溴代邻苯二甲酰亚胺；(Ⅱ)N‑溴代邻苯二甲酰亚胺在碱的作用下进行霍夫曼降解得到2‑氨基苯甲酸和溴负离子；(Ⅲ)进一步加入适量的溴化物以及氧化剂，再对2‑氨基苯甲酸进行溴代反应，得到产物3,5‑二溴‑2‑氨基苯甲酸。本发明具有反应体系对环境友好，反应操作简便、安全，成本低，反应选择性好，产物收率高等优点。

Description

一种3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别是涉及一种3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备方法。
背景技术
盐酸氨溴素又称盐酸溴环己胺醇，英文名为Ambroxol hydrochloride，是祛痰药溴己新的活性代谢物，具有高活性低毒性的特点。该药于二十世纪八十年代在德国上市，市场前景极其广阔。3,5-二溴-2-氨基苯甲酸是制备盐酸氨溴素的关键中间体。现有的3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备技术主要以2-氨基苯甲酸为原料，以液溴(CN106317016、CN103420975)、三溴吡啶盐(Green Chemistry,2003,5(6),701-703)、N-溴代丁二酰亚胺(Tetrahedron Letters,2010，51(10),1383-1385)或原位氧化还原反应形成的溴(即溴酸钠、双氧水等氧化剂原位氧化溴负离子形成的溴)(Journal of the American ChemicalSociety,1903，25,935-947)为溴化试剂进行溴代，反应方程式如下所示。
该反应的原料2-氨基苯甲酸的制备通常从甲苯出发，经硝化、邻对位硝化产物的分离、氧化、还原等多步工艺所得，生产成本高、环境污染大，其反应方程式如下所示。
另有文献报道：邻氨基苯甲酸也可以通过邻苯二甲酰亚胺经液溴/氢氧化钠(Amino Acids,36(1),71-73；2009)、次氯酸钠(RU 2187496，CN 102391663)降解得到，反应方程式如下所示。
但上述方法用液溴/氢氧化钠降解，若反应中形成的溴负离子不能得到重新利用，生产成本很高，而且液溴的使用，危险性也较大；用次氯酸钠降解，由于次氯酸钠的不稳定性，导致市售产品的浓度低且不恒定，废水量大，而且产物容易进一步脱羧。此外，2-氨基苯甲酸是国家规定的第一类易制毒化学品，其采购和储存都必须按照国家规定的程序进行，给使用企业的采购和管理都带来了极大的不便和困难。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备方法。本发明具有反应体系对环境友好，反应操作简便、安全，成本低，反应选择性好，产物收率高等优点。
为了达到上述的目的，本发明采取以下技术方案：
一种3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：
(I)在酸性条件下，通过氧化剂原位氧化溴化物，对邻苯二甲酰亚胺进行溴代反应，得到N-溴代邻苯二甲酰亚胺；
(Ⅱ)N-溴代邻苯二甲酰亚胺在碱的作用下进行霍夫曼降解得到2-氨基苯甲酸和溴负离子；
(Ⅲ)进一步加入适量的溴化物以及氧化剂，再对2-氨基苯甲酸进行溴代反应，得到产物3,5-二溴-2-氨基苯甲酸。
本发明的具体反应方程式如下：
进一步地，所述制备方法的具体步骤为：
(I)室温下，将邻苯二甲酰亚胺、溴化物、氧化剂溶解到水中，在酸性条件下，室温搅拌反应一定的时间，过滤，洗涤，得到N-溴代邻苯二甲酰亚胺白色固体；
(Ⅱ)在-5℃～0℃下，将步骤Ⅰ所得N-溴代邻苯二甲酰亚胺分批加入到碱的水溶液中，固体完全溶解后升至室温，并保温反应一定的时间；
(Ⅲ)分别将一定量的氧化剂、溴化物加入到步骤Ⅱ所得的水溶液中，降温至-5℃～0℃，滴加氧化剂水溶液，滴完后升至室温，并继续保温反应一定的时间，过滤，固体用水洗、干燥，即得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸白色固体。
优选的，所述制备方法中，所述溴化物选自溴化钠、溴化钾、氢溴酸中的一种或两种以上的混合物。
优选的，所述制备方法中，所述步骤(I)的氧化剂是溴酸盐。
优选的，所述制备方法中，所述步骤(Ⅲ)的氧化剂是溴酸盐、双氧水中的一种或两种的混合物。
优选的，所述制备方法中，所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种的混合物。
优选的，所述制备方法中，所述的酸性条件是指在硫酸或盐酸的存在条件下。
优选的，所述步骤(Ⅰ)中，所述的溴化物和氧化剂的摩尔比为2:1。
优选的，所述邻苯二甲酰亚胺与步骤(Ⅰ)原料中溴原子之和的摩尔比为1：1.05～1.55，优选为1：1.15～1.35。上述原料中的溴原子包含溴化物和氧化剂提供的溴原子。该步骤中若溴的用量少了，则溴代不完全，部分邻苯二甲酰亚胺水解成邻苯二甲酸，导致目标产品的收率下降，产品的纯度降低；若溴的用量过多，反应完后体系中残余的单质溴浓度较高，过滤操作时，污染较大。
优选的，所述步骤(Ⅱ)中，碱的添加量与原料邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为8-15:1，优选为9-11:1。该步骤中若碱的用量太少，降解速度慢，降解不彻底，产品的收率低；碱的用量太大，则易发生脱羧形成苯胺，经下一步溴代后会形成三溴苯胺副产物，不但降低了产品的收率，还增加了产品纯化的难度。
优选的，所述步骤(Ⅲ)中，所述步骤(Ⅲ)中：以双氧水为氧化剂时，溴化物的添加量与原料邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为0.95-1.45:1，优选为1.10-1.15:1，双氧水的用量与原料邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1.5-3：1，优选为2-2.2：1；以溴酸盐为氧化剂时，溴化物的添加量与原料邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为0.4-1.0:1，优选为0.6-0.8:1，溴酸盐的用量与原料邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为0.7-1：1，优选为0.8-0.9：1。该步骤中若溴的总量偏低，溴代反应不完全，产品中会含有少量单溴代产物5-溴-2-氨基苯甲酸，产品难以纯化；若溴的总量偏高，会有脱羧后的溴代产品三溴苯胺形成，同时也造成了溴的浪费，加大了生产成本。
本发明具有以下技术特点：
一、用氧化剂、溴化物、酸组成的氧化还原体系作溴化试剂，溴的形成速度可控，操作安全、环保。其优点有三个方面：1)步骤Ⅰ中，用溴酸盐作氧化剂，没有硫酸的情况下，溴酸盐不具备氧化性，可以通过控制硫酸的加入量来调控溴的生成速度，从而调控N原子上溴代反应速度；2)、步骤Ⅰ所用溴酸盐为固体物质，不挥发、纯度稳定，用量可以准确计算，可以避免因溴过量而发生其它副产物，而且操作简单、安全；3)步骤Ⅲ中，以双氧水或溴酸盐作氧化剂，可以通过氧化剂的加入量来调控芳环C-H键溴代的反应速度，提高反应的选择性，还可以避免降解产物进一步脱羧。
二、用邻苯二甲酰亚胺作为基础原料，其优点有二方面，1)价格低廉，降低了成本；2)毒性小，对环境友好，不属于国家管控的化学品，采购和储存管理简单，操作简便、安全。
三、用水作为反应的溶剂，其优点有三：1)安全无毒，对环境友好；2)廉价易得，降低了生产成本；3)水是极性溶剂，有利于芳环上溴代反应的进行，产物的分离也更简单。
四、降解反应Ⅱ所产生的副产物溴负离子得到了完全再利用，避免了溴的浪费，大大降低了生产成本。
五、本发明中所需的溴化物，不仅可以是正常市售的工业品，还可以是化工生产中回收的溴化钠，这不仅可以降低本产品的生产成本，提高产品的经济效益，还促进了化工生产副产物的再利用，具有显著的社会效益。
六、本发明的各步反应选择性好，产物无需进一步纯化即可进行下一步的反应，整个工艺操作简单、安全，3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的总收率可高达87％以上，非常适用于工业化生产。
具体实施方式
以下具体实施例是对本发明提供的方法与技术方案的进一步说明，但不应理解成对本发明的限制。
实施例1
反应Ⅰ：6g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、3.67g(0.036mol)NaBr、2.69g(0.018mol)NaBrO3加入到100g水中，搅拌溶解，滴加6.64g(0.026mol)40％硫酸，室温搅拌反应12h，过滤，固体用2×20mL水洗，得到N-溴代邻苯二甲酰亚胺白色固体。
反应Ⅱ：在-5℃～0℃下，将反应Ⅰ所得N-溴代邻苯二甲酰亚胺分批加入到氢氧化钠水溶液(15.6g，0.39mol NaOH溶解到100g水中所得)中，固体完全溶解后升至室温，并保温反应0.5h。
反应Ⅲ：分别将50mL(0.36mol)50％硫酸、4.96g(0.048mol)NaBr加入到反应Ⅱ所得溶液中，降温至-5℃～0℃，滴加19.6g(0.098mol)17.1％过氧化氢水溶液，滴完后升至室温继续反应12h，过滤，固体用2×20mL水洗、干燥得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸白色固体10.90g收率91.14％。
实施例2
反应Ⅰ：6g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、3.67g(0.036mol)NaBr、2.69g(0.018mol)NaBrO3加入到100g水中，搅拌溶解，滴加6.64g(0.026mol)40％硫酸，室温搅拌反应12h，过滤，固体用2×20mL水洗，得到N-溴代邻苯二甲酰亚胺白色固体。
反应Ⅱ：在-5℃～0℃下，将反应Ⅰ所得N-溴代邻苯二甲酰亚胺分批加入到氢氧化钠水溶液(15.6g，0.39mol NaOH溶解到100g水中所得)中固体完全溶解后升至室温，并保温反应1h。
反应Ⅲ：分别将61mL(0.73mol)36％盐酸、4.96g(0.048mol)NaBr加入到反应Ⅱ所得溶液中，降温至-5℃～0℃，滴加19.6g(0.098mol)17.1％过氧化氢水溶液，滴完后升至室温反应10h，过滤，固体用2×20mL水洗、干燥得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸白色固体10.78g收率90.13％。
实施例3
反应Ⅰ：6g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、4.28g(0.036mol)KBr、2.99g(0.018mol)KBrO3加入到100g水中，搅拌溶解，滴加6.64g(0.026mol)40％硫酸，室温搅拌反应12h，过滤，固体用2×20mL水洗，得到N-溴代邻苯二甲酰亚胺白色固体。
反应Ⅱ：在-5℃～0℃下，将反应Ⅰ所得N-溴代邻苯二甲酰亚胺分批加入到氢氧化钠水溶液(15.6g，0.39mol NaOH溶解到100g水中所得)中，固体完全溶解后升至室温反应2h。
反应Ⅲ：分别将50mL(0.36mol)50％硫酸、4.96g(0.048mol)NaBr加入到反应Ⅱ所得溶液中，降温至-5℃～0℃，滴加19.6g(0.098mol)17.1％过氧化氢水溶液，滴完后升至室温反应12h，过滤，固体用2×25mL水洗、干燥得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸白色固体10.65g收率89.05％。
实施例4
反应Ⅰ：6g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、3.67g(0.036mol)NaBr、2.69g(0.018mol)NaBrO3加入到100g水中，搅拌溶解，滴加6.64g(0.026mol)40％硫酸，室温搅拌反应10h，过滤，固体用2×20mL水洗，得到N-溴代邻苯二甲酰亚胺白色固体。
反应Ⅱ：在-5℃～0℃下，将反应Ⅰ所得N-溴代邻苯二甲酰亚胺分批加入到氢氧化钾水溶液(22.2g，0.39mol KOH溶解到100g水中所得)中，固体完全溶解后升至室温反应2h。
反应Ⅲ：分别将50mL(0.36mol)50％硫酸、4.96g(0.048mol)NaBr加入到反应Ⅱ所得溶液中，降温至-5℃～0℃，滴加19.6g(0.098mol)17.1％过氧化氢水溶液，滴完后升至室温反应15h，过滤，固体用2×25mL水洗、干燥得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸白色固体10.77g收率90.05％。
实施例5
反应Ⅰ：6g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、3.67g(0.036mol)NaBr、2.69g(0.018mol)NaBrO3加入到100g水中，搅拌溶解，滴加6.64g(0.026mol)40％硫酸，室温搅拌反应12h，过滤，固体用2×20mL水洗，得到N-溴代邻苯二甲酰亚胺白色固体。
反应Ⅱ：在-5℃～0℃下，将反应Ⅰ所得N-溴代邻苯二甲酰亚胺分批加入到氢氧化钠水溶液(15.6g，0.39mol NaOH溶解到100g水中所得)中，固体完全溶解后升至室温反应3h。
反应Ⅲ：分别将50mL(0.36mol)50％硫酸、4.96g(0.048mol)NaBr加入到反应Ⅱ所得溶液中，降温至-5℃～0℃，滴加18.0g(0.082mol)15.6％过氧化氢水溶液，滴完后升至室温反应16h，过滤，固体用2×25mL水洗、干燥得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸白色固体10.91g收率91.22％。
实施例6
反应Ⅰ：6g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、4.89g(0.036mol)工业回收NaBr(含量为75％)、2.69g(0.018mol)NaBrO3加入到100g水中，搅拌溶解，滴加6.64g(0.026mol)40％硫酸，室温搅拌反应12h，过滤，固体用2×20mL水洗，得到N-溴代邻苯二甲酰亚胺白色固体。
反应Ⅱ：在-5℃～0℃下，将反应Ⅰ所得N-溴代邻苯二甲酰亚胺分批加入到氢氧化钠水溶液(15.6g，0.39mol NaOH溶解到100g水中所得)中，固体完全溶解后升至室温反应4h。
反应Ⅲ：分别将50mL(0.36mol)50％硫酸、6.61g(0.048mol)工业回收NaBr(含量为75％)NaBr加入到反应Ⅱ所得溶液中，降温至-5℃～0℃，滴加18.0g(0.082mol)15.6％过氧化氢水溶液，滴完后升至室温反应15h，过滤，固体用2×25mL水洗、干燥得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸白色固体10.52g，收率87.96％。
对比例1(反应Ⅰ中邻苯二甲酰亚胺的摩尔数与溴的摩尔数为1：1)
反应Ⅰ：6g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、2.88g(0.028mol)NaBr、2.11g(0.014mol)NaBrO3加入到100g水中，搅拌溶解，滴加6.64g(0.026mol)40％硫酸，室温搅拌反应12h，过滤，固体用2×20mL水洗，得到N-溴代邻苯二甲酰亚胺白色固体。
反应Ⅱ：在-5℃～0℃下，将反应Ⅰ所得N-溴代邻苯二甲酰亚胺分批加入到氢氧化钠水溶液(15.6g，0.39mol NaOH溶解到100g水中所得)中，固体完全溶解后升至室温，并保温反应0.5h。
反应Ⅲ：分别将50mL(0.36mol)50％硫酸、6.18g(0.06mol)NaBr加入到反应Ⅱ所得溶液中，降温至-5℃～0℃，滴加19.6g(0.098mol)17.1％过氧化氢水溶液，滴完后升至室温继续反应12h，过滤，固体用2×20mL水洗、干燥得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸白色固体9.35g，收率78.18％，经薄层层析法检测，发现产品中有杂质邻苯二甲酸。
对比例2(反应Ⅱ中邻苯二甲酰亚胺与碱的摩尔之比为1：16)
反应Ⅰ：6g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、3.67g(0.036mol)NaBr、2.69g(0.018mol)NaBrO3加入到100g水中，搅拌溶解，滴加6.64g(0.026mol)40％硫酸，室温搅拌反应12h，过滤，固体用2×20mL水洗，得到N-溴代邻苯二甲酰亚胺白色固体。
反应Ⅱ：在-5℃～0℃下，将反应Ⅰ所得N-溴代邻苯二甲酰亚胺分批加入到氢氧化钠水溶液(26.24g，0.656mol NaOH溶解到100g水中所得)中固体完全溶解后升至室温，并保温反应1h。
反应Ⅲ：分别将83mL(0.6mol)50％硫酸、4.96g(0.048mol)NaBr加入到反应Ⅱ所得溶液中，降温至-5℃～0℃，滴加19.6g(0.098mol)17.1％过氧化氢水溶液，滴完后升至室温反应10h，过滤，固体用2×20mL水洗、干燥得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸白色固体8.34g，收率69.73％，经薄层层析法检测，发现产品中有杂质三溴苯胺。
对比例3(邻苯二甲酰亚胺与总溴摩尔数之比为1：2)
反应Ⅰ：6g(0.041mol)邻苯二甲酰亚胺、3.67g(0.036mol)NaBr、2.69g(0.018mol)NaBrO3加入到100g水中，搅拌溶解，滴加6.64g(0.026mol)40％硫酸，室温搅拌反应12h，过滤，固体用2×20mL水洗，得到N-溴代邻苯二甲酰亚胺白色固体。
反应Ⅱ：在-5℃～0℃下，将反应Ⅰ所得N-溴代邻苯二甲酰亚胺分批加入到氢氧化钠水溶液(15.6g，0.39mol NaOH溶解到100g水中所得)中，固体完全溶解后升至室温，并保温反应0.5h。
反应Ⅲ：分别将50mL(0.36mol)50％硫酸、2.88g(0.028mol)NaBr加入到反应Ⅱ所得溶液中，降温至-5℃～0℃，滴加19.6g(0.098mol)17.1％过氧化氢水溶液，滴完后升至室温继续反应12h，过滤，固体用2×20mL水洗、干燥得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸白色固体9.86g收率82.44％，经薄层层析法检测，发现产品中杂质单溴代产物5-溴-2-氨基苯甲酸。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求保护范围内。

Claims (10)

1.一种3,5-二溴-2-氨基苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(I)在酸性条件下，通过氧化剂原位氧化溴化物，对邻苯二甲酰亚胺进行溴代反应，得到N-溴代邻苯二甲酰亚胺；
(Ⅱ)N-溴代邻苯二甲酰亚胺在碱的作用下进行霍夫曼降解得到2-氨基苯甲酸和溴负离子；
(Ⅲ)进一步加入适量的溴化物以及氧化剂，再对2-氨基苯甲酸进行溴代反应，得到产物3,5-二溴-2-氨基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤为：
(I)室温下，将邻苯二甲酰亚胺、溴化物、氧化剂溶解到水中，在酸性条件下，室温搅拌反应一定的时间，过滤，洗涤，得到N-溴代邻苯二甲酰亚胺白色固体；
(Ⅱ)在-5℃～0℃下，将步骤Ⅰ所得N-溴代邻苯二甲酰亚胺分批加入到碱的水溶液中，固体完全溶解后升至室温，并保温反应一定的时间；
(Ⅲ)分别将一定量的氧化剂、溴化物加入到步骤Ⅱ所得的水溶液中，降温至-5℃～0℃，滴加氧化剂水溶液，滴完后升至室温，并继续保温反应一定的时间，过滤，固体用水洗、干燥，即得到3,5-二溴-2-氨基苯甲酸白色固体。
3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述溴化物选自溴化钠、溴化钾、氢溴酸中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)的氧化剂是溴酸盐，步骤(Ⅲ)的氧化剂是溴酸盐、双氧水中的一种或两种的混合物。
5.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的碱是氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种的混合物。
6.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的酸性条件是指在硫酸或盐酸的存在条件下。
7.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(Ⅰ)中，所述的溴化物和氧化剂的摩尔比为2:1。
8.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述邻苯二甲酰亚胺与步骤(Ⅰ)原料中溴原子之和的摩尔比为1：1.05～1.55，优选为1：1.15～1.35。
9.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(Ⅱ)中，碱的添加量与原料邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为8-15:1，优选为9-11:1。
10.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(Ⅲ)中：以双氧水为氧化剂时，溴化物的添加量与原料邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为0.95-1.45:1，优选为1.10-1.15:1，双氧水的用量与原料邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1.5-3：1，优选为2-2.2：1；以溴酸盐为氧化剂时，溴化物的添加量与原料邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为0.4-1.0:1，优选为0.6-0.8:1，溴酸盐的用量与原料邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为0.7-1：1，优选为0.8-0.9：1。
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