CN114426501A - 基于水相反应的溴代沙坦联苯的制备方法 - Google Patents
基于水相反应的溴代沙坦联苯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及基于水相反应的溴代沙坦联苯的制备方法。本发明的方法以沙坦联苯为原料，以溴化氢或二溴海因为溴源，实现水和有机溶剂两相体系中的自由基反应，减少了有机溶剂的用量，使反应过程更绿色，两相体系反应效率更高。反应结束后，冷却，过滤，分层，有机层减压蒸出溶剂得粗品，然后粗品重结晶得到溴代沙坦联苯。本发明避免溴素的使用，操作安全，步骤简单，节时节能适用于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及基于水相反应的溴代沙坦联苯的制备方法。
背景技术
沙坦类降压药由于其不良反应少、耐受性好、安全性和依从性高，同时对心、肾等内脏器官损伤小等优点被广泛应用。
目前，沙坦类原料药合成路线中最重要的中间体就是溴代沙坦联苯(2-氰基-4'-溴甲基联苯)，2-氰基-4'-溴甲基联苯的传统合成工艺主要是溴素溴化法，该方法由于生产中需要用到溴素，生产操作比较危险，存在安全问题，而且溴素利用率不高，容易造成环境污染。
同时，该反应一般都在有机溶剂中进行，由于有机溶剂具有挥发性，污染环境，并且成本高，因此开发水相中的2-氰基-4'-溴甲基联苯的制备新工艺具有重要的环境效益和社会效益，但由于沙坦联苯等在水中的溶解度小，反应效率往往不高。
在中国专利CN200910069456.2中公开了一种以N-溴代琥珀酰亚胺、溴素或二溴海因为溴化试剂的溴代反应，采用的引发剂为过氧化物或偶氮化合物，单独使用过氧化物或者偶氮化合物，反应过程无法在水相中进行。然而，发展水相中的自由基过程，减少有机溶剂的使用，使反应活性更高，反应过程更绿色，并避免溴素的直接使用，是目前该工艺中亟需解决的问题。
此外，中国专利CN202010223812.8公开了一种“双氧水-氢溴酸体系”，但采用流动光化学的方法，不利于规模化生产。
因此现在需要开发一种操作简单，适用于工业生产的溴代沙坦联苯制备工艺。
发明内容
根据现有技术上存在的缺陷，结合目前的研究前沿，本发明的目的是提供一种基于水相反应的溴代沙坦联苯的制备方法，如图1所示，不仅可以避免溴素的直接使用，并采用过氧化物与自由基的复合，实现水相中的自由基溴代反应，减少有机溶剂的使用，操作安全，步骤简单，节时节能适用于工业生产。
本发明是采用以下的技术方案实现的：
本发明提供了一种基于水相反应的溴代沙坦联苯的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤(1)、向反应瓶中加入沙坦联苯和溶剂，搅拌使固体溶解；所述溶剂为有机溶剂、水或两者的混合物；
步骤(2)、加入溴源；
步骤(3)、加入自由基引发剂，使自由基引发剂的摩尔量为沙坦联苯摩尔量的0.005-0.032倍；
步骤(4)、反应温度控制在30-80℃，反应时间2-6h；
步骤(5)、反应结束后，冷却，过滤，分层，有机层减压蒸出溶剂得粗品；
步骤(6)、粗品用甲苯、甲醇或者乙醇重结晶得到所述溴代沙坦联苯。
进一步地，所述步骤(1)中有机溶剂包括二氯乙烷、乙腈中的一种。
进一步地，所述步骤(1)中溶剂为有机溶剂或水时，在步骤(3)加入自由基引发剂后，再加入相转移催化剂，使相转移催化剂的物质的量为沙坦联苯物质的量的0.1％-5％；相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、季鏻盐中的一种。
进一步地，所述步骤(2)中溴源为质量分数为30％-60％的溴化氢水溶液，HBr的摩尔量为沙坦联苯摩尔量的1-1.4倍；步骤(4)中先滴加质量分数为20％-50％的双氧水，使H2O2的摩尔量为沙坦联苯量的1-1.4倍。
进一步地，所述步骤(4)中双氧水的滴加时间为0.5-5h，滴加温度30-80℃。
进一步地，所述步骤(1)中溶剂为水或有机溶剂和水的混合液时，步骤(2)中溴源为二溴海因，二溴海因的摩尔量为沙坦联苯摩尔量的0.5-0.7倍；在步骤(3)加入自由基引发剂后，再加入相转移催化剂，使相转移催化剂的物质的量为沙坦联苯物质的量的0.1％-5％；相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、季鏻盐中的一种。
进一步地，所述步骤(3)中自由基引发剂包括偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈或过氧化二苯甲酰中的一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
与现有技术相比，本发明以溴化氢为溴源，避免直接使用溴素，操作安全，步骤简单，通过自由基引发，与过氧化物复合，反应速率快，反应过程在纯水相或有机溶剂-水相中进行，减少了有机溶剂的使用，节时节能适用于工业生产且具有一定的环保优势。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。
在附图中：
图1为过氧化物与自由基引发剂复合在水和有机溶剂两相体系中的溴代反应。
具体实施方式
为了使本发明目的、技术方案更加清楚明白，对本发明作进一步详细说明。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
一、不使用相转移催化剂制备溴代沙坦联苯
实施例1
(1)反应瓶中加入1mol沙坦联苯，加入5倍沙坦联苯质量的二氯乙烷，搅拌使固体全部溶解；
(2)加入质量分数为50％的溴化氢水溶液(HBr为1mol)；
(3)加入0.01mol偶氮二异丁腈；
(4)控制温度50-70℃，滴加质量分数为28％的双氧水(H2O2为1mol)，滴加时间为2h，滴加完毕后70-80℃保温2h，反应结束；
(5)反应结束后，冷却，过滤，分层，有机层用水洗涤，减压蒸出溶剂得粗品；
(6)粗品用甲苯重结晶得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，纯度为99.3％，收率86.2％。
实施例2
(1)反应瓶中加入1mol沙坦联苯，加入5倍沙坦联苯质量的二氯乙烷，搅拌使固体全部溶解；
(2)加入质量分数为50％的溴化氢水溶液(HBr为1.4mol)；
(3)加入0.01mol偶氮二异丁腈；
(4)控制温度50-70℃，滴加质量分数为28％的双氧水(H2O2为1.4mol)，滴加时间为2h，滴加完毕后70-80℃保温6h，反应结束；
(5)反应结束后，冷却，过滤，分层，有机层用水洗涤，减压蒸出溶剂得粗品；
(6)粗品用甲苯重结晶得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，纯度为99.2％，收率86.4％。
实施例3
(1)反应瓶中加入1mol沙坦联苯，加入5倍沙坦联苯质量的二氯乙烷，搅拌使固体全部溶解；
(2)加入质量分数为50％的溴化氢水溶液(HBr为1mol)；
(3)加入0.01mol偶氮二异丁腈；
(4)控制温度50-70℃，滴加1mol质量分数为50％的双氧水(H2O2为1mol)，滴加时间为6h，滴加完毕后70-80℃保温2h，反应结束；
(5)反应结束后，冷却，过滤，分层，有机层用水洗涤，减压蒸出溶剂得粗品；
(6)粗品用甲苯重结晶得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，纯度为99.1％，收率85％。
实施例4
(1)反应瓶中加入1mol沙坦联苯，加入5倍沙坦联苯质量的乙腈，搅拌使固体全部溶解；
(2)加入质量分数为50％的溴化氢水溶液(HBr为1mol)；
(3)加入0.01mol偶氮二异丁腈；
(4)控制温度50-70℃，滴加质量分数为28％的双氧水(H2O2为1mol)，滴加时间为2h，滴加完毕后70-80℃保温2h，反应结束；
(5)反应结束后，冷却，过滤，分层，有机层用水洗涤，减压蒸出溶剂得粗品；
(6)粗品用甲苯重结晶得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，纯度为99.0％，收率85.3％。
实施例5
(1)反应瓶中加入1mol沙坦联苯，加入5倍沙坦联苯质量的二氯乙烷，搅拌使固体全部溶解；
(2)加入质量分数为50％的溴化氢水溶液(HBr为1mol)；
(3)加入0.01mol偶氮二异庚腈；
(4)控制温度50-70℃，滴加质量分数为28％的双氧水(H2O2为1mol)，滴加时间为2h，滴加完毕后70-80℃保温2h，反应结束；
(5)反应结束后，冷却，过滤，分层，有机层用水洗涤，减压蒸出溶剂得粗品；
(6)粗品用甲苯重结晶得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，纯度为99.1％，收率84.9％。
实施例6
(1)反应瓶中加入1mol沙坦联苯，加入5倍沙坦联苯质量的二氯乙烷，搅拌使固体全部溶解；
(2)加入质量分数为30％的溴化氢水溶液(HBr为1mol)；
(3)加入0.01mol偶氮二异丁腈；
(4)控制温度30-80℃，滴加质量分数为20％的双氧水(H2O2为1mol)，滴加时间为0.5h，滴加完毕后70-80℃保温2h，反应结束；
(5)反应结束后，冷却，过滤，分层，有机层用水洗涤，减压蒸出溶剂得粗品；
(6)粗品用甲苯重结晶得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，纯度为99.2％，收率85.6％。
实施例7
(1)反应瓶中加入1mol沙坦联苯，加入5倍沙坦联苯质量的二氯乙烷，搅拌使固体全部溶解；
(2)加入质量分数为60％的溴化氢水溶液(HBr为1mol)；
(3)加入0.01mol偶氮二异丁腈；
(4)控制温度50-70℃，滴加质量分数为50％的双氧水(H2O2为1mol)，滴加时间为5h，滴加完毕后70-80℃保温6h，反应结束；
(5)反应结束后，冷却，过滤，分层，有机层用水洗涤，减压蒸出溶剂得粗品；
(6)粗品用甲苯重结晶得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，纯度为99.0％，收率85.4％。
对比例1
(1)反应瓶中加入1mol沙坦联苯，加入5倍沙坦联苯质量的二氯乙烷，搅拌使固体全部溶解；
(2)加入质量分数为50％的溴化氢水溶液(HBr为1mol)；
(3)过氧化苯甲酰溶于二氯乙烷中，质量分数为30％。
(4)控制温度50-70℃，滴加质量分数为30％的过氧化二苯甲酰的二氯乙烷溶液(过氧化二苯甲酰为1mol)，滴加时间为2h，滴加完毕后70-80℃保温6h，反应结束；
(5)反应结束后，冷却，过滤，分层，有机层用水洗涤，减压蒸出溶剂得粗品；
(6)粗品用甲苯重结晶得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，纯度为99.0％，收率85.1％。
虽然采用过氧化苯甲酰得到的2-氰基-4'-溴甲基联苯的产率能够达到85.1％，但由于过氧化苯甲酰在水中的溶解度小，需要增加有机溶剂的用量，同样会增加成本。
对比例2
(1)反应瓶中加入1mol沙坦联苯，加入5倍沙坦联苯质量的二氯乙烷，搅拌使固体全部溶解；
(2)加入质量分数为50％的溴化氢水溶液(HBr为1mol)；
(3)控制温度50-70℃，滴加质量分数为28％的双氧水(H2O2为1mol)，滴加时间为2h，滴加完毕后70-80℃保温6h，反应结束；
(4)反应结束后，冷却，过滤，分层，有机层用水洗涤，减压蒸出溶剂得粗品；
(5)粗品用甲苯重结晶得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，纯度为85％，收率56％。
这个实例说明，虽然过氧化氢可以作为引发剂，但在没有其它引发剂存在时，2-氰基-4'-溴甲基联苯的产率很低。
对比例3
(1)反应瓶中加入1mol沙坦联苯，加入5倍沙坦联苯质量的二氯乙烷，搅拌使固体全部溶解；
(2)加入质量分数为50％的溴化氢水溶液(HBr为1mol)；
(3)加入0.01mol偶氮二异丁腈；
(4)控制温度70-80℃反应6h，反应结束；
(5)反应结束后，冷却，过滤，分层，有机层用水洗涤，减压蒸出溶剂得粗品；
(6)粗品用甲苯重结晶得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，纯度为83％，收率20％。
这个数据说明仅有偶氮二异丁腈引发剂，没有过氧化物时，2-氰基-4'-溴甲基联苯的产率很低。
实施例1～7、对比例1～3所用原料种类和用量如表1、表2所示。
表1.实施例1～7、对比例1～3所用有机溶剂和自由基引发剂种类表
表2.实施例1～7、对比例1～3所用反应试剂用量表
a采用的过氧化物为过氧化二苯甲酰，为30％质量分数的二氯乙烷溶液。
二、使用相转移催化剂制备溴代沙坦联苯
实施例8
(1)反应瓶中加入1mol沙坦联苯，加入5倍沙坦联苯质量的二氯乙烷，搅拌使固体全部溶解；
(2)加入质量分数为50％的溴化氢水溶液(HBr为1mol)；
(3)加入0.01mol偶氮二异丁腈；
(4)加入四丁基溴化铵0.001mol；
(5)控制温度50-70℃，滴加质量分数为28％的双氧水(H2O2为1mol)，滴加时间为2h，滴加完毕后70-80℃保温2h，反应结束；
(6)反应结束后，冷却，过滤，分层，有机层用水洗涤，减压蒸出溶剂得粗品；
(7)粗品用甲苯重结晶得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，纯度为99.3％，收率90％。
实施例9
(1)反应瓶中加入1mol沙坦联苯，加入5倍沙坦联苯质量的二氯乙烷，搅拌使固体全部溶解；
(2)加入质量分数为50％的溴化氢水溶液(HBr为1.4mol)；
(3)加入0.01mol偶氮二异丁腈；
(4)加入四丁基溴化铵0.001mol；
(5)控制温度50-70℃，滴加质量分数为28％的双氧水(H2O2为1.4mol)，滴加时间为2h，滴加完毕后70-80℃保温6h，反应结束；
(6)反应结束后，冷却，过滤，分层，有机层用水洗涤，减压蒸出溶剂得粗品；
(7)粗品用甲苯重结晶得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，纯度为99.2％，收率92％。
实施例10
(1)反应瓶中加入1mol沙坦联苯，加入2倍沙坦联苯质量的水，开启搅拌；
(2)加入质量分数为50％的溴化氢水溶液(HBr为1.2mol)；
(3)加入0.01mol偶氮二异丁腈；
(4)加入四丁基溴化铵0.001mol；
(5)控制温度50-70℃，滴加质量分数为28％的双氧水(H2O2为1.4mol)，滴加时间为2h，滴加完毕后70-80℃保温6h，反应结束；
(6)反应结束后，冷却，过滤得粗品；
(7)粗品用甲苯重结晶得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，纯度为99.2％，收率88％。
即使沙坦联苯在水中溶解度很低，加入相转移催化剂后，2-氰基-4'-溴甲基联苯的收率仍然可以达到88％。
对比例3
(1)反应瓶中加入1mol沙坦联苯，加入2倍沙坦联苯质量的水，开启搅拌；
(2)加入质量分数为50％的溴化氢水溶液(HBr为1.2mol)；
(3)加入0.01mol偶氮二异丁腈；
(4)控制温度50-70℃，滴加质量分数为28％的双氧水(H2O2为1.4mol)，滴加时间为2h，滴加完毕后70-80℃保温6h，反应结束；
(6)反应结束后，冷却，过滤得粗品；
(7)粗品用甲苯重结晶得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，纯度为99.2％，收率62％。
在纯水相中，不加相转移催化剂的条件下，2-氰基-4'-溴甲基联苯的收率仅为62％。
实施例11
(1)反应瓶中加入1mol沙坦联苯，加入3倍沙坦联苯质量的二氯乙烷，2倍沙坦联苯质量的水，开启搅拌；
(2)加入0.5mol的二溴海因；
(3)加入0.01mol偶氮二异庚腈；
(4)加入四丁基溴化铵0.001mol；
(5)控制温度50-70℃，保温反应4h，反应结束；
(5)反应结束后，冷却，过滤，分层，有机层用水洗涤，减压蒸出溶剂得粗品；
(6)粗品用甲苯重结晶得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，纯度为99.1％，收率90％。
实施例12
(1)反应瓶中加入1mol沙坦联苯，加入5倍沙坦联苯质量的水，开启搅拌；
(2)加入0.5mol的二溴海因；
(3)加入0.01mol偶氮二异庚腈；
(4)加入四丁基溴化铵0.001mol；
(5)控制温度50-70℃，保温反应4h，反应结束；
(6)反应结束后，冷却，过滤得到海因和2-氰基-4'-溴甲基联苯粗品；
(7)加入海因和2-氰基-4'-溴甲基联苯粗品质量2倍的二氯乙烷，搅拌30min，过滤，滤饼为海因，纯度>99％，减压蒸出溶剂得粗品；
(8)粗品用甲苯重结晶得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，纯度为99.1％，收率86％。
对比例4
(1)反应瓶中加入1mol沙坦联苯，加入3倍沙坦联苯质量的二氯乙烷，2倍沙坦联苯质量的水，开启搅拌；
(2)加入0.5mol的二溴海因；
(3)加入0.01mol偶氮二异庚腈；
(4)控制温度50-70℃，保温反应4h，反应结束；
(5)反应结束后，冷却，过滤，分层，有机层用水洗涤，减压蒸出溶剂得粗品；
(6)粗品用甲苯重结晶得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，纯度为99.1％，收率83.5％。
未加相转移催化剂，2-氰基-4'-溴甲基联苯的产率由90％降低到了83.5％。
对比例5
(1)反应瓶中加入1mol沙坦联苯，加入5倍沙坦联苯质量的水，开启搅拌；
(2)加入0.5mol的二溴海因；
(3)加入0.01mol偶氮二异庚腈；
(4)控制温度50-70℃，保温反应4h，反应结束；
(5)反应结束后，冷却，过滤得到海因和2-氰基-4'-溴甲基联苯粗品；
(6)加入海因和2-氰基-4'-溴甲基联苯粗品质量2倍的二氯乙烷，搅拌30min，过滤，滤饼为海因，纯度>99％，减压蒸出溶剂得粗品
(7)粗品用甲苯重结晶得到2-氰基-4'-溴甲基联苯，纯度为99.1％，收率56.5％。
在纯水相中，不加相转移催化剂的条件下，2-氰基-4'-溴甲基联苯的收率仅为62％。
当然，以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种基于水相反应的溴代沙坦联苯的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤(1)、向反应瓶中加入沙坦联苯和溶剂，搅拌使固体溶解；所述溶剂为有机溶剂、水或两者的混合物；
步骤(2)、加入溴源；
步骤(3)、加入自由基引发剂，使自由基引发剂的摩尔量为沙坦联苯摩尔量的0.005-0.032倍；
步骤(4)、反应温度控制在30-80℃，反应时间2-6h；
步骤(5)、反应结束后，冷却，过滤，分层，有机层减压蒸出溶剂得粗品；
步骤(6)、粗品用甲苯、甲醇或者乙醇重结晶得到所述溴代沙坦联苯。
2.根据权利要求1所述的基于水相反应的溴代沙坦联苯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂包括二氯乙烷、乙腈中的一种。
3.根据权利要求2所述的基于水相反应的溴代沙坦联苯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂为有机溶剂或水时，在步骤(3)加入自由基引发剂后，再加入相转移催化剂，使相转移催化剂的物质的量为沙坦联苯物质的量的0.1％-5％；相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、季鏻盐中的一种。
4.根据权利要求2或3所述的基于水相反应的溴代沙坦联苯的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中溴源为质量分数为30％-60％的溴化氢水溶液，HBr的摩尔量为沙坦联苯摩尔量的1-1.4倍；步骤(4)中先滴加质量分数为20％-50％的双氧水，使H2O2的摩尔量为沙坦联苯量的1-1.4倍。
5.根据权利要求4所述的基于水相反应的溴代沙坦联苯的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中双氧水的滴加时间为0.5-5h，滴加温度30-80℃。
6.根据权利要求2所述的基于水相反应的溴代沙坦联苯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂为水或有机溶剂和水的混合液时，步骤(2)中溴源为二溴海因，二溴海因的摩尔量为沙坦联苯摩尔量的0.5-0.7倍；在步骤(3)加入自由基引发剂后，再加入相转移催化剂，使相转移催化剂的物质的量为沙坦联苯物质的量的0.1％-5％；相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、季鏻盐中的一种。
7.根据权利要求1-6任一项所述的基于水相反应的溴代沙坦联苯的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中自由基引发剂包括偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈或过氧化二苯甲酰中的一种。
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