CN107935956A

CN107935956A - 一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法及其反应装置

Info

Publication number: CN107935956A
Application number: CN201711011741.XA
Authority: CN
Inventors: 李坚军; 李传兵; 孙坚; 裴金凤; 苏为科
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2017-10-25
Filing date: 2017-10-25
Publication date: 2018-04-20

Abstract

本发明公开了管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法及其反应装置，它以含取代基的甲基联苯为原料，使用溴素作为溴代试剂，反应物料经输液泵连续输入到高效混合器中进行混合，并进入到水浴槽中的反应器中进行反应，反应结束后进入接收罐，向接收罐中加入还原剂淬灭，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，抽滤，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入溶剂进行重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物含取代基的苄位溴代甲基联苯。本发明反应控制简便，安全性高；副产物生成少，后处理方便；小试工艺可直接放大生产。符合绿色化学要求，具有一定的工业化应用价值。

Description

一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法及其反应装置

技术领域

本发明公开了一种管道化苄位溴代的方法及其专用装置，具体涉及一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法及其反应装置，该化合物为沙坦类抗高血压药物的重要中间体。

背景技术

血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）类抗高血压药物（“沙坦类”药物）问世20多年来，因其降压作用明显，耐受性好，尤其临床试验数据表明其具有对心血管疾病的独特疗效和保护作用，已成为临床最普遍的抗高血压药物之一。该药长期应用后所引发的干咳、停药反跳及体位性低血压、血钾和血肌酐升高等不良反应发生率低，已被WHO多个治疗指南推荐为伴有心血管疾病和蛋白尿的高血压患者的一线降压药。“沙坦类”药物在临床上除了用于高血压病的治疗外，在心力衰竭、心肌梗死、肾病、糖尿病及其他心脑血管疾病的防治周也有广泛的应用前景。

目前已报道的甲基联苯的苄位溴代如下:

Suri等(Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 2025−2030)以二溴海因（DBDMH）和溴素作为溴源进行甲基联苯的苄位溴代，二氯甲烷作溶剂，回流反应22h和18h，收率分别为71.2%和68.0%，HPLC纯度分别为为85%和80%。此方法反应时间较长，收率较低，而且产物较复杂，除了二溴产物外，还有较多原料没反应，加大了分离难度。

Ulrich等(Org. Process Res. Dev. 2007, 11，892–898)以NBS为溴代试剂，AIBN作自由基引发剂，环己烷作为溶剂，67^oC下反应3h，收率85%，HPLC纯度为98%。该方法操作简便，条件温和，但二溴代产物较多，分离困难。

综上可见，以上传统合成方法普遍存在的问题有：反应时间长、转化率低、副产物多、分离提取困难，存在环保安全隐患。因此，寻找一个收率较高、后处理简单、产品易于分离且环境相对友好的合成新工艺的研究意义较大。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于之一在于提供一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法；目的之二在于针对上述溴代反应存在的不足，提供一种管道化制备苄位溴代的甲基联苯的装置，以克服现有技术的不足。

所述的一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法，其特征在于包括如下步骤：

1）将式（Ⅱ）所示的含取代基的甲基联苯和溴素分别溶于有机溶剂A中，再分别储存在储液罐a、储液罐b中；

2）打开光源，开启内循环恒温水浴锅，将反应器预热至20-115℃，同时在接收罐中加入水，开启与储液罐a连接的输液泵a、与储液罐b连接的输液泵b，调节输液量，开始向高效混合器中进样，混合均匀后进入反应器中进行溴代反应；

3）反应结束后，反应液直接进入接收罐，向接收罐中加入淬灭剂进行淬灭，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，抽滤；

4）干燥后的有机相减压蒸干得到固体，加有机溶剂B进行重结晶，抽滤，滤饼干燥得到含取代基的苄位溴代甲基联苯，

其反应方程式如下：

，

式中的取代基R为四氮唑基、氰基或三苯甲基保护的四氮唑基。

所述的一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法，其特征在于含取代基的甲基联苯与溴素在溴代反应中的投料摩尔比为1：0.4-3.0。

所述的一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法，其特征在于步骤1）中含取代基的甲基联苯溶液中，其浓度为0.05-1g/mL。

所述的一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法，其特征在于步骤1）中的有机溶剂A为乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或石油醚。

所述的一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法，其特征在于步骤2）中的反应温度为40-85℃，反应时间为1-40min。

所述的一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法，其特征在于步骤3）中的淬灭剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠或亚硝酸钠。

所述的一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法，其特征在于步骤4）中的重结晶溶剂B为水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯或石油醚。

所述的一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的反应装置，其特征在于包括储液罐a、储液罐b、输液泵a、输液泵b、高效混合器、光源、内循环恒温水浴锅、反应器及接收罐，反应器置于内循环恒温水浴锅内，反应器上设有温度测量仪，储液罐a连接输液泵a的进料端，储液罐b连接输液泵b的进料端，输液泵a和输液泵b的出料端均连接高效混合器，高效混合器连接反应器进料口，反应器出料口连接接收罐，内循环恒温水浴锅上方设有光源。

所述的一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的反应装置，其特征在于光源为外置光源，光源为波长250nm或365nm的UV灯、LED灯、汞灯或日光灯。

所述的一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的反应装置，其特征在于反应器为管道式反应器，管道的长为1-200m，直径为0.5-3mm，管道材料为透明材质的耐酸性管材，优选为聚四氟乙烯管或玻璃管。

以含取代基的甲基联苯为原料，使用溴素作为溴代试剂，首先打开光源，开启内循环恒温水浴锅，调节温度预热管道，接收罐中先加一定量的水；将含取代基的甲基联苯和溴素分别溶于有机溶剂A中，并分别贮存于储液罐a和储液罐b中，并分别开启输液泵a和输液泵b，调节输液泵流速，分别将原料和溴素连续输入到高效混合器中进行混合，并进入到水浴槽中的反应器中进行反应，经过一定的反应时间，然后进入接收罐，向接收罐中加入还原剂淬灭，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，抽滤，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入溶剂B进行重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物含取代基的苄位溴代甲基联苯（I）。

本发明与现有方法相比，本发明的有益效果在于：该工艺反应控制简便，安全性高；副产物生成少，后处理方便；小试工艺可直接放大生产。符合绿色化学要求，具有一定的工业化应用价值。

附图说明

图1为本发明溴代甲基联苯制备专用装置结构示意图。

图中：1-储液罐a，2-储液罐b，3-高效混合器，4-输液泵a，5-输液泵b，6-光源，7-内循环恒温水浴锅，8-反应器，9-温度测量仪，10-接收罐。

具体实施方式

以下结合说明书附图及具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

如图1所示，本发明的管道化制备苄位溴代的甲基联苯专用装置，包括储液罐a1、储液罐b2、输液泵a4、输液泵b5、高效混合器3、光源6、内循环恒温水浴锅7、反应器8及接收罐10，反应器8置于内循环恒温水浴锅7内，反应器8上设有温度测量仪9，储液罐a1连接输液泵a4的进料端，储液罐b2连接输液泵b5的进料端，输液泵a4和输液泵b5的出料端均连接高效混合器3，高效混合器3连接反应器8进料口，反应器8出料口连接接收罐10，内循环恒温水浴锅7上方设有光源6，该光源6为外置光源，本发明设备之间均采用导管连接。

本发明的反应器8为管道式反应器，其管长为1-200m，直径为0.5-3mm，管道材料为各种透明材质的耐酸性管材，优选为聚四氟乙烯管或玻璃管；光源6为各种常规灯，优选为波长250nm或365nm的UV灯、LED灯、汞灯或日光灯。

实施例1：

该实施例所用的专用反应装置结构如图1所示，其反应器8采用管道，管道长度为30m，直径为2mm，管道材料为聚四氟乙烯管；光源6为UV灯，其波长为250nm。

首先打开光源6，开启内循环恒温水浴锅7预热管道，接收罐10中加入100mL水，反应温度设为77℃；将95.6g（0.2mol）2′-[(N-三苯甲基)四氮唑]-4-甲基联苯和12.8g（0.08mol）溴素溶于480mL乙酸乙酯中并贮存于储液罐a1中；将17.5g 30%双氧水（0.15mol）加入到储液罐b2中，开启输液泵a4和输液泵b5，调节流量，分别将2′-[(N-三苯甲基)四氮唑于]-4-甲基联苯、溴素和双氧水连续输入到高效混合器3中混合，混合均匀后混合液进入到置于内循环恒温水浴锅7内光照的管道中进行反应，反应时间为8min，然后直接进入接收罐10，向接收罐10中加入3.2g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入乙酸乙酯重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物2′-[(N-三苯甲基)四氮唑]-4-溴甲基联苯79.3g，收率71.2%，HPLC纯度98.3%。

实施例2：

反应装置结构如图1，反应器8采用管道，管道长度为50m，直径为2mm，管道材料为聚四氟乙烯管；光源6为UV灯，其波长为250nm。

首先打开光源6，开启内循环恒温水浴锅7预热管道，接收罐10中加入100mL水，反应温度为78℃；将95.6g（0.2mol）2′-[(N-三苯甲基)四氮唑]-4-甲基联苯和32.0g（0.2mol）溴素分别溶于240mL乙酸乙酯中并分别贮存于储液罐a1和储液罐b2中，开启输液泵a4和输液泵b5，调节流量，分别将2′-[(N-三苯甲基)四氮唑]-4-甲基联苯和溴素连续输入到高效混合器3中混合，再进入到内循环恒温水浴锅7内光照的管道中进行反应，反应时间13min，然后直接进入接收罐10，向接收罐10中加入20.8g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入甲苯重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物2′-[(N-三苯甲基)四氮唑]-4-溴甲基联苯95.8g，收率86.0%，HPLC纯度99.0%。

实施例3：

反应装置结构如图1，反应器8采用管道，该管道长度为100m，直径为2mm，管道材料为聚四氟乙烯管；光源6为250nm UV灯。

首先打开光源6，开启内循环恒温水浴锅7预热管道，接收罐10中加入100mL水，反应温度78℃；将95.6g（0.2mol）2′-[(N-三苯甲基)四氮唑]-4-甲基联苯和32.0g（0.2mol）溴素分别溶于240mL乙酸乙酯中并分别贮存于储液罐a1和储液罐b2中，开启输液泵a4和输液泵b5，调节流量，分别将2′-[(N-三苯甲基)四氮唑]-4-甲基联苯和溴素连续输入到高效混合器3中混合，再进入到内循环恒温水浴锅7内光照的管道中进行反应，反应时间26min，然后直接进入接收罐10，向接收罐10中加入20.8g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入乙酸乙酯重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物2′-[(N-三苯甲基)四氮唑]-4-溴甲基联苯103.9g，收率93.3%，HPLC纯度99.5%。

实施例4：

反应装置结构如图1，反应器8采用管道，该管道长度为50m，直径为2mm，管道材料为聚四氟乙烯管；光源6为日光灯。

首先打开光源6，开启内循环恒温水浴锅7预热管道，接收罐10中加入100mL水，反应温度69℃；将95.6g（0.2mol）2′-[(N-三苯甲基)四氮唑]-4-甲基联苯和96.0g（0.6mol）溴素分别溶于240mL正己烷中并分别贮存于储液罐a1和储液罐b2中，开启输液泵a4和输液泵b5，调节流量，分别将2′-[(N-三苯甲基)四氮唑]-4-甲基联苯和溴素连续输入到高效混合器3中混合，再进入到内循环恒温水浴锅7内光照的管道中进行反应，反应时间26min，然后直接进入接收罐10，向接收罐10中加入62.4g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入乙醇重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物2′-[(N-三苯甲基)四氮唑]-4-溴甲基联苯106.1g，收率95.2%，HPLC纯度99.3%。

实施例5：

反应装置结构如图1，反应器8采用管道，管道长度为30m，直径为2mm，管道材料为透明玻璃管；光源6为日光灯。

首先打开光源6，开启内循环恒温水浴锅7预热管道，接收罐10中加入100mL水，反应温度40℃；将94.4g（0.4mol）2′-四氮唑基-4-甲基联苯和115.2g（0.72mol）溴素分别溶于240mL二氯甲烷中并分别贮存于储液器a1和储液器b2中，开启输液泵a4和输液泵b5，调节流量，分别将2′-四氮唑基-4-甲基联苯和溴素连续输入到高效混合器3中混合，再进入到内循环恒温水浴锅7内光照的反应器中进行反应，反应时间13min，然后直接进入接收罐10，向接收罐10中加入74.9g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入乙醇重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物2′-四氮唑基-4-溴甲基联苯116.7g，收率92.6%，HPLC纯度99.1%。

实施例6：

反应装置结构如图1，反应器8采用管道，该管道长度为50m，直径为2mm，管道材料为透明玻璃管；光源6为日光灯。

首先打开光源6，开启内循环恒温水浴锅7预热管道，接收罐10中加入100mL水，反应温度40℃；将94.4g（0.4mol）2′-四氮唑基-4-甲基联苯和115.2g（0.72mol）溴素分别溶于240mL二氯甲烷中并分别贮存于储液器a1和储液器b2中，开启输液泵a4和输液泵b5，调节流量，分别将2′-四氮唑基-4-甲基联苯和溴素连续输入到高效混合器3中混合，再进入到内循环恒温水浴锅7内光照的管道中进行反应，反应时间13min，然后直接进入接收罐10，向接收罐10中加入74.9g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入二氯甲烷重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物2′-四氮唑基-4-溴甲基联苯118.1g，收率93.7%，HPLC纯度99.5%。

实施例7：

反应装置结构如图1，反应器8采用管道，该管道长度为100m，直径为2mm，管道材料为透明玻璃管；光源6为的日光灯。

首先打开光源6，开启内循环恒温水浴锅7预热管道，接收罐10中加入100mL水，反应温度81℃；将94.4g（0.4mol）2′-四氮唑基-4-甲基联苯和128.0g（0.8mol）溴素分别溶于240mL环己烷中并分别贮存于储液器a1和储液器b2中，开启输液泵a4和输液泵b5，调节流量，分别将2′-四氮唑基-4-甲基联苯和溴素连续输入到高效混合器3中混合，再进入到内循环恒温水浴锅7内光照的管道（反应器8）中进行反应，反应时间26min，然后直接进入接收罐10，向接收罐10中加入83.2g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入四氢呋喃重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物2′-四氮唑基-4-溴甲基联苯120.5g，收率95.6%，HPLC纯度99.7%。

实施例8：

首先打开光源6，开启内循环恒温水浴锅7预热管道，接收罐10中加入100mL水，反应温度84℃；将94.4g（0.4mol）2′-四氮唑基-4-甲基联苯和57.6g（0.36mol）溴素分别溶于240mL1,2-二氯乙烷中并分别贮存于储液器a1和储液器b2中，开启输液泵a4和输液泵b5，调节流量，分别将2′-四氮唑基-4-甲基联苯和溴素连续输入到高效混合器3中混合，再进入到内循环恒温水浴锅7内光照的反应器中进行反应，反应时间13min，然后直接进入接收罐10，向接收罐10中加入37.4g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入甲苯重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物2′-四氮唑基-4-溴甲基联苯104.7g，收率93.1%，HPLC纯度98.7%。

实施例9：

反应装置结构如图1，管道长度为50m，直径为2mm，管道材料为透明玻璃管；光源6为日光灯。

首先打开光源6，开启内循环恒温水浴锅7预热管道，接收罐中加入100mL水，反应温度81℃；将110.4g（0.6mol）2′-氰基-4-甲基联苯和144.0g（0.9mol）溴素分别溶于240mL环己烷中并分别贮存于储液器a1和储液器b2中，开启输液泵a4和输液泵b5，调节流量，分别将2′-氰基-4-甲基联苯和溴素连续输入到高效混合器3中混合，再进入到内循环恒温水浴锅7内光照的反应器中进行反应，反应时间15min，然后直接进入接收罐10，向接收罐10中加入93.6g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入丙酮重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物2′-氰基-4-溴甲基联苯146.1g，收率92.6%，HPLC纯度99.0%。

实施例10：

反应装置结构如图1，反应器8采用管道，该管道长度为50m，直径为2mm，管道材料为透明玻璃管；光源6为LED灯。

首先打开光源6，开启内循环恒温水浴锅7预热管道，接收罐中加入100mL水，反应温度84℃；将110.4g（0.6mol）2′-氰基-4-甲基联苯和240.0g（1.5mol）溴素分别溶于240mL1,2-二氯乙烷中并分别贮存于储液器a1和储液器b2中，开启输液泵a4和输液泵b5，调节流量，分别将2′-氰基-4-甲基联苯和溴素连续输入到高效混合器3中混合，再进入到内循环恒温水浴锅7内光照的反应器中进行反应，反应时间15min，然后直接进入接收罐10，向接收罐10中加入156.0g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入异丙醚重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物2′-氰基-4-溴甲基联苯152.0g，收率96.3%，HPLC纯度99.7%。

实施例11：

反应装置结构如图1，反应器8采用管道，管道长度为50m，直径为2mm，管道材料为透明玻璃管；光源6为汞灯。

首先打开光源6，开启内循环恒温水浴锅7预热管道，接收罐10中加入100mL水，反应温度84℃；将110.4g（0.6mol）2′-氰基-4-甲基联苯和172.8g（1.08mol）溴素分别溶于240mL 1,2-二氯乙烷中并分别贮存于储液器a1和储液器b2中，开启输液泵a4和输液泵b5，调节流量，分别将2′-氰基-4-甲基联苯和溴素连续输入到高效混合器3中混合，再进入到内循环恒温水浴锅7内光照的反应器中进行反应，反应时间15min，然后直接进入接收罐10，向接收罐10中加入112.3g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入甲醇重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物2′-氰基-4-溴甲基联苯148.6g，收率94.2%，HPLC纯度99.1%。

实施例12：

反应装置结构如图1，反应器8采用管道，该管道长度为30m，直径为2mm，管道材料为聚四氟乙烯管；光源6为UV灯，其波长为365nm。

首先打开光源6，开启内循环恒温水浴锅7预热管道，接收罐10中加入100mL水，反应温度77℃；将115.8g（0.6mol）2′-氰基-4-甲基联苯和192.0g（1.2mol）溴素分别溶于240mL乙酸乙酯中并分别贮存于储液器a1和储液器b2中，开启输液泵a4和输液泵b5，调节流量，分别将2′-氰基-4-甲基联苯和溴素连续输入到高效混合器3中混合，再进入到内循环恒温水浴锅7内光照的反应器中进行反应，反应时间9min，然后直接进入接收罐10，向接收罐10中加入124.8g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入乙酸乙酯重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物2′-氰基-4-溴甲基联苯152.3g，收率93.3%，HPLC纯度99.6%。

实施例13：

反应装置结构如图1，反应器8采用管道，该管道长度为50m，直径为2mm，管道材料为聚透明玻璃管；光源6为UV灯，其波长为365nm。

首先打开光源6，开启内循环恒温水浴锅7预热管道，接收罐10中加入100mL水，反应温度77℃；将115.8g（0.6mol）2′-氰基-4-甲基联苯和172.8g（1.08mol）溴素分别溶于240mL乙酸乙酯中并分别贮存于储液器a1和储液器b2中，开启输液泵a4和输液泵b5，调节流量，分别将2′-氰基-4-甲基联苯和溴素连续输入到高效混合器3中混合，再进入到内循环恒温水浴锅7内光照的管道中进行反应，反应时间15min，然后直接进入接收罐10，向接收罐10中加入112.3g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入甲苯重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物2′-氰基-4-溴甲基联苯149.3g，收率91.5%，HPLC纯度99.6%。

实施例14：

首先打开光源6，开启内循环恒温水浴锅7预热管道，接收罐10中加入100mL水，反应温度69℃；将115.8g（0.6mol）2′-氰基-4-甲基联苯和96.0g（0.6mol）溴素分别溶于240mL正己烷中并分别贮存于储液器a1和储液器b2中，开启输液泵a4和输液泵b5，调节流量，分别将2′-氰基-4-甲基联苯和溴素连续输入到高效混合器3中混合，再进入到内循环恒温水浴锅7内光照的管道中进行反应，反应时间15min，然后直接进入接收罐10，向接收罐10中加入62.4g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入乙醇重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物2′-氰基-4-溴甲基联苯145.1g，收率88.9%，HPLC纯度99.3%。

实施例15：

反应装置结构如图1，反应器8采用管道，该管道长度为100m，直径为2mm，管道材料为聚四氟乙烯管；光源6为日光灯。

首先打开光源6，开启内循环恒温水浴锅7预热管道，接收罐10中加入100mL水，反应温度40℃；将115.8g（0.6mol）2′-氰基-4-甲基联苯和144.0g（0.9mol）溴素分别溶于240mL二氯甲烷中并分别贮存于储液器a1和储液器b2中，开启输液泵a4和输液泵b5，调节流量，分别将2′-氰基-4-甲基联苯和溴素连续输入到高效混合器3中混合，再进入到内循环恒温水浴锅7内光照的管道中进行反应，反应时间28min，然后直接进入接收罐10，向接收罐10中加入93.6g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入乙酸乙酯重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物2′-氰基-4-溴甲基联苯150.5g，收率92.2%，HPLC纯度99.5%。

实施例16：

首先打开光源6，开启内循环恒温水浴锅7预热管道，接收罐10中加入100mL水，反应温度69℃；将115.8g（0.6mol）2′-氰基-4-甲基联苯和144.0g（0.9mol）溴素分别溶于240mL正己烷中并分别贮存于储液器a1和储液器b2中，开启输液泵a3和输液泵b4，调节流量，分别将2′-氰基-4-甲基联苯和溴素连续输入到高效混合器3中混合，再进入到内循环恒温水浴锅7内光照的管道中进行反应，反应时间15min，然后直接进入接收罐10，向接收罐10中加入93.6g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入甲苯重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物2′-氰基-4-溴甲基联苯149.7g，收率91.7%，HPLC纯度99.0%。

实施例17：

反应装置结构如图1，反应器8采用管道，该管道长度为50m，直径为2mm，管道材料为透明玻璃管；光源6为汞灯。

首先打开光源6，开启内循环恒温水浴锅7预热管道，接收罐10中加入100mL水，反应温度81℃；将115.8g（0.6mol）2′-氰基-4-甲基联苯和144.0g（0.9mol）溴素分别溶于240mL环己烷中并分别贮存于储液器a1和储液器b2中，开启输液泵a4和输液泵b5，调节流量，分别将2′-氰基-4-甲基联苯和溴素连续输入到高效混合器3中混合，再进入到内循环恒温水浴锅7内光照的管道中进行反应，反应时间15min，然后直接进入接收罐10，向接收罐10中加入93.6g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相减压浓缩除去溶剂后，加入丙酮重结晶，抽滤，滤饼烘干后得到纯品的产物2′-氰基-4-溴甲基联苯147.0g，收率90.1%，HPLC纯度99.2%。

Claims

1.一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法，其特征在于包括如下步骤：

1）将式（Ⅱ）所示的含取代基的甲基联苯和溴素分别溶于有机溶剂A中，再分别储存在储液罐a（1）、储液罐b（2）中；

2）打开光源（6），开启内循环恒温水浴锅（7），将反应器（8）预热至20-115℃，同时在接收罐（10）中加入水，开启与储液罐a（1）连接的输液泵a（4）、与储液罐b（2）连接的输液泵b（5），调节输液量，开始向高效混合器（3）中进样，混合均匀后进入反应器（8）中进行溴代反应；

3）反应结束后，反应液直接进入接收罐（10），向接收罐（10）中加入淬灭剂进行淬灭，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，抽滤；

其反应方程式如下：

，

2.根据权利要求1所述的一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法，其特征在于含取代基的甲基联苯与溴素在溴代反应中的投料摩尔比为1：0.4-3.0。

3.根据权利要求1所述的一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法，其特征在于步骤1）中含取代基的甲基联苯溶液中，其浓度为0.05-1g/mL。

4.根据权利要求1所述的一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法，其特征在于步骤1）中的有机溶剂A为乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或石油醚。

5.根据权利要求1所述的一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法，其特征在于步骤2）中的反应温度为40-85℃，反应时间为1-40min。

6.根据权利要求1所述的一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法，其特征在于步骤3）中的淬灭剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠或亚硝酸钠。

7.根据权利要求1所述的一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的方法，其特征在于步骤4）中的重结晶溶剂B为水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯或石油醚。

8.一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的反应装置，其特征在于包括储液罐a（1）、储液罐b（2）、输液泵a（4）、输液泵b（5）、高效混合器（3）、光源（6）、内循环恒温水浴锅（7）、反应器（8）及接收罐（10），反应器（8）置于内循环恒温水浴锅（7）内，反应器（8）上设有温度测量仪（9），储液罐a（1）连接输液泵a（4）的进料端，储液罐b（2）连接输液泵b（5）的进料端，输液泵a（4）和输液泵b（5）的出料端均连接高效混合器（3），高效混合器（3）连接反应器（8）进料口，反应器（8）出料口连接接收罐（10），内循环恒温水浴锅（7）上方设有光源（6）。

9.根据权利要求8所述的一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的反应装置，其特征在于光源（6）为外置光源，光源（6）为波长250nm或365nm的UV灯、LED灯、汞灯或日光灯。

10.根据权利要求8所述的一种管道化制备含取代基的苄位溴代甲基联苯的反应装置，其特征在于反应器（8）为管道式反应器，管道的长为1-200m，直径为0.5-3mm，管道材料为透明材质的耐酸性管材，优选为聚四氟乙烯管或玻璃管。