CN109621863A - 一种用于联苯衍生物卞位溴化的反应装置及溴化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明实施例提供了一种用于联苯衍生物卞位溴化的反应装置，包括第一储料罐、第二储料罐、混合器、光催化温控管道反应器和光源；第一储料罐和第二储料罐与混合器的进料口相连通；所述反应器包括至少一个反应单元；每个反应单元至少由三层透明的平板叠加构成，相邻两层平板间各自分别设置有一组通道；在各组通道中，包括至少一组物料通道及至少一组温控通道；物料通道用于进行溴化反应；温控通道用于控制反应温度；光源提供能够照射到物料通道的可见光和/或紫外光。采用本发明的装置及方法，溴化反应光吸收效率高，避免自由基引发剂的使用，且反应速率也有所提高；通过控制反应单元的数量和连接方式，可满足不同反应量的要求，方便调整生产规模。
Description
技术领域
本发明涉及联苯衍生物卞位溴化技术领域，特别是涉及一种用于联苯衍生物卞位溴化的反应装置及应用其进行联苯衍生物卞位溴化的方法。
背景技术
沙坦类降压药由于其不良反应少、耐受性好、安全性和依从性高，同时对心、肾等内脏器官的损伤较小等优点，被广泛应用。其中氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等经过市场长时间的考验，经久不衰。
目前沙坦类原料药合成路线中最重要的中间体就是2-氰基-4’溴甲基联苯，它是所有沙坦类药物的母核，其重要性不言而喻，目前已经有大量文献对其合成路线进行了报道。
其中大多数方法都是采取传统的釜式反应器进行卞位溴化反应。因为苄基溴化属于自由基机理，进行溴化时需要用到光引发，而传统釜式反应器的光吸收效率十分低下，导致需要加入大量的自由基引发剂如过氧化苯甲酰(BPO)，偶氮二异丁腈(AIBN)等，反应后，自由基引发剂残留在废液中，增加了后处理的难度和安全风险。因而需要一种新型的反应器，提高光吸收效率，避免自由基引发剂的引入。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种用于联苯衍生物卞位溴化的反应装置及应用其进行联苯衍生物卞位溴化的方法，以至少实现光的高效吸收。具体技术方案如下：
本发明第一方面提供了一种用于联苯衍生物卞位溴化的反应装置，包括第一储料罐、第二储料罐、混合器、光催化温控管道反应器和光源；
所述第一储料罐和第二储料罐分别通过管道与所述混合器的进料口相连通；
所述光催化温控管道反应器包括至少一个反应单元；每个反应单元至少由三层透明的平板叠加构成，相邻两层平板间各自分别设置有一组通道；在各组通道中，包括至少一组物料通道以及至少一组温控通道；所述物料通道用于进行联苯衍生物卞位溴化反应；所述温控通道用于控制反应温度；
所述混合器的出料口通过管道与所述光催化温控管道反应器的至少一个反应单元的各物料通道的入口连通；
所述光源提供能够照射到所述物料通道的可见光和/或紫外光。
在本发明第一方面的一些实施方式中，当所述光催化温控管道反应器包括一个反应单元时，所述混合器的出料口通过管道与反应单元的各物料通道的入口连通。
在本发明第一方面的一些实施方式中，当所述光催化温控管道反应器包括多个反应单元时，所述反应单元串联连接或并联连接；
当所述反应单元串联连接时，所述混合器的出料口通过管道与第一个反应单元的各物料通道的入口连通；
当所述反应单元并联连接时，所述混合器的出料口通过管道分别与各反应单元的各物料通道的入口连通。
在本发明第一方面的一些实施方式中，当所述光催化温控管道反应器包括多个反应单元时，所述反应单元串联连接形成多个具有相同反应单元数的反应单元组，多个反应单元组并联连接；
所述混合器的出料口通过管道分别与各反应单元组的第一个反应单元的各物料通道的入口连通。
在本发明第一方面的一些实施方式中，当所述光催化温控管道反应器包含多个串联连接的反应单元时，所述反应单元的结构相同；相邻两个反应单元中，前一个反应单元的各物料通道的出口，与后一个反应单元相应位置的物料通道的入口相连通；各反应单元中相应位置的温控通道相连通。
在本发明第一方面的一些实施方式中，所述第一储料罐和第二储料罐与所述混合器相连的管道上分别设置有第一进料泵和第二进料泵。
在本发明第一方面的一些实施方式中，所述光源选自LED灯。
在本发明第一方面的一些实施方式中，所述物料通道和温控通道的平均内径均为0.5-10mm。
在本发明第一方面的一些实施方式中，所述反应装置还包括物料收集装置，所述物料收集装置用于收集所述光催化温控管道反应器中排出的溴化反应后的物料。
在本发明第一方面的一些实施方式中，当所述光催化温控管道应器不包含串联的反应单元时，所述物料收集装置通过管道与各反应单元的各物料通道的出口连通；
当所述光催化温控管道反应器包括串联的反应单元时，所述物料收集装置通过管道与各组串联的反应单元的最后一个反应单元的各物料通道的出口连通。
在本发明第一方面的一些实施方式中，连接物料收集装置与各物料通道出口的管道上设置有背压阀。
在本发明第一方面的一些实施方式中，所述平板为耐溶剂、耐酸性材料；优选为无机玻璃、有机玻璃；更优选为石英玻璃。
本发明第二方面提供了一种采用本发明第一方面所述的装置进行联苯衍生物卞位溴化的方法，包括以下步骤：
将反应溶液储存于第一储料罐中；将氧化剂存储于第二储料罐中；所述反应溶液含有式Ⅰ所示的联苯衍生物、单质溴及反应溶剂；
式Ⅰ
其中，R选自氰基、羧基、甲酸叔丁酯或三苯甲基四氮唑中的一种；
开启光源，并使第一储料罐中反应液及第二储料罐中的氧化剂进入到混合器中预混合，得到混合料；
混合料进入光催化温控管道反应器的物料通道中进行溴化反应；
使温控介质进入光催化温控管道反应器中的温控通道中控制反应温度。
在本发明第二方面的一些实施方式中，联苯衍生物的质量与所述反应溶剂体积之比为1:(1-12)g/mL。
在本发明第二方面的一些实施方式中，所述联苯衍生物与单质溴的物质的量之比为1：(0.5-0.7)。
在本发明第二方面的一些实施方式中，所述氧化剂与所述单质溴在混合器中的摩尔比为1:(0.5-1)。
在本发明第二方面的一些实施方式中，所述氧化剂选自双氧水或氧气；
当所述氧化剂为双氧水时，所述反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、环己烷或乙酸乙酯中的至少一种；
当所述氧化剂为氧气时，所述反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、环己烷或乙酸乙酯中的至少一种与水的混合物；
所述温控介质选自水或乙醇。
在本发明第二方面的一些实施方式中，当所述氧化剂为氧气时，联苯衍生物与水的质量体积比为1：(0.8-1.2)g/mL，优选为1g/mL。
在本发明第二方面的一些实施方式中，所述溴化反应的反应温度为25-100℃，优选为25-40℃。
在本发明第二方面的一些实施方式中，溴化反应结束后，还包括：
收集光催化温控管道反应器中排出的反应后的物料，向反应后的物料中加入亚硫酸钠水溶液，以淬灭过量的单质溴和氧化剂；
静置分层，取水相，以萃取剂萃取后重结晶得到固体产物。
在本发明第二方面的一些实施方式中，所述萃取剂选自甲苯、乙酸乙酯或丙酮中的一种。
本发明实施例提供的用于联苯衍生物卞位溴化的反应装置及应用其进行联苯衍生物卞位溴化的方法，光的吸收效率高，避免自由基引发剂的使用；进一步地，由于光吸收率的升高，反应速率也有所提高；另外，本发明的光催化温控管道反应器可由多个反应单元串联和/或并联而成，通过调整串联的反应单元的数量，可以调整物料的停留之间，即反应时间；通过调整并联的反应单元或反应单元组的数量，即可满足不同反应量的要求，方便调整生产规模。当然，实施本发明的任一产品或方法必不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为一种用于联苯衍生物卞位溴化的反应装置结构示意图。
图2为一个反应单元的结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明第一方面提供了一种用于联苯衍生物卞位溴化的反应装置，如图1所示，包括第一储料罐1、第二储料罐2、混合器3、光催化温控管道反应器4和光源5；
所述第一储料罐1和第二储料罐2分别通过管道与所述混合器3的进料口相连通；
所述光催化温控管道反应器4包括至少一个反应单元；如图2所示，每个反应单元至少由三层透明的平板叠加构成，相邻两层平板间各自分别设置有一组通道；在各组通道中，包括至少一组物料通道41以及至少一组温控通道42；所述物料通道41用于进行联苯衍生物卞位溴化反应；所述温控通道42用于控制反应温度；
所述混合器3的出料口通过管道与所述光催化温控管道反应器4的至少一个反应单元的各物料通道41的入口连通；
所述光源5提供能够照射到所述物料通道的可见光和/或紫外光。
在本发明第一方面的一些实施方式中，每组物料通道41与至少一组温控通道42相邻；示例性地，反应单元由7层平板构成，按照排列顺序分别称为第一平板、第二平板、第三平板、……第七平板，其中第一平板与第二平板之间设置有物料通道，第二平板与第三平板之间设置有温控通道，第三平板与第四平板之间设置有物料通道，第四平板与第五平板之间设置有物料通道；第五平板与第六平板之间设置有温控通道，第六平板与第七平板之间设置有物料通道，即反应单元中的通道分布为物料通道-温控通道-物料通道-物料通道-温控通道-物料通道。
在本发明第一方面的一些实施方式中，所述反应单元中的温控通道41和物料通道42交替设置；示例性地，反应单元由5层平板构成，按照排列顺序分别称为第一平板、第二平板、第三平板、第四平板和第五平板，其中第一平板与第二平板之间设置有物料通道，第二平板与第三平板之间设置有温控通道，第三平板与第四平板之间设置有物料通道，第四平板与第五平板之间设置有温控通道；即反应单元中的通道分布为物料通道-温控通道-物料通道-温控通道依次交替设置。
为了实现光催化和换热效果，本领域技术人员可以根据实际生产需要设计物料通道41与温控通道42的排布方式，发明在此不做限定。
由于光源透过各层平板进入物料管道41的过程中会有损失，因此在本发明第一方面的一些实施方式中，优选只有一组物料通道41和一组温控通道42；且所述光源位于所述光催化温控管道反应器4的物料通道41一侧。此时，所述物料通道41中溴化反应的光催化效率更高，反应效果更好。
本发明中所述物料通道41及温控通道42横截面以及通道的走向，本领域技术人员可根据实际需要，例如物料停留时间、换热效果等具体选择，本发明在此不做限定；示例性地，在本发明第一方面的一些实施方式中，所述物料通道可以设置在某一个平板上，所述物料通道的横截面为半圆形，所述设置有物料通道的平板与另一表面平整的平板结合，构成横截面为半圆形的物料通道；在本发明第一方面的另一些实施方式中，所述物料通道由两块分别设置有横截面为半圆形通道的平板，结合后构成横截面为圆形的物料通道；在本发明第一方面的一些实施方式中，所述物料通道的走向可以构成不同的形状，以使所述物料管道具有不同的长度，用以满足物料不同的停留时间，例如直线形、U形、蛇形(如图2所示)等；在本发明第一方面的一些实施方式中，所述温控通道与所述物料通道的横截面的形状以及通道的走向可以相同也可以不同。
在本发明第一方面的一些实施方式中，当所述光催化温控管道反应器4包括一个反应单元时，所述混合器3的出料口通过管道与反应单元的各物料通道41的入口连通。
在本发明第一方面的一些实施方式中，当所述光催化温控管道反应器4包括多个反应单元时，所述反应单元可以串联连接；
本发明中所说的“多个”可以认为是至少两个，例如三个、四个或者更多。
在本发明第一方面的一些实施方式中，所述光催化温控管道反应器4包括至少两个结构相同的反应单元，例如3个、4个或更多，各反应单元串联连接；相邻两个反应单元中，前一个反应单元的各物料通道41的出口，与后一个反应单元相应位置的物料通道41的入口相连通；各反应单元中相应位置的温控通道42相连通。所述“相应位置的物料通道”是指在两个结构相同的反应单元中，处于相同位置的两个物料通道。
本发明通过不同数量反应单元的串联，可以控制溴化反应时间的长短。
当多个反应单元串联时，根据物料在物料通道41中的流动方向，先流经的反应单元称为前一个反应单元，后流经的反应单元称为后一个反应单元；其中物料流经的第一个反应单元称为第一个反应单元，物料流经的最后一个反应单元称为最后一个反应单元。
当所述反应单元串联连接时，所述混合器3的出料口通过管道与第一个反应单元的各物料通道41的入口连通。
在本发明第一方面的另一些实施方式中，当所述光催化温控管道反应器4包括多个反应单元时，所述反应单元还可以并联连接；所述光催化温控管道反应器4包括至少两个结构相同的反应单元，例如3个、4个或更多，当所述反应单元并联连接时，所述混合器3的出料口通过管道分别与各反应单元的各物料通道41的入口连通。
本发明通过不同数量光催化温控管道反应器的并联，可以控制溴化反应的规模，即满足不同产量的需求。
在本发明第一方面的一些实施方式中，当所述光催化温控管道反应器4包括多个反应单元时，所述反应单元还可以通过串联连接形成多个具有相同反应单元数的反应单元组，多个反应单元组并联连接；
所述混合器的出料口通过管道分别与各反应单元组的第一个反应单元的各物料通道41的入口连通。
本发明中，通过向温控通道42中注入温控介质，与物料通道41中的物料进行热交换，从而控制反应温度；所述温控介质可以为水、乙醇等；在本发明第一方面的一些实施方式中，所述温控通道42的进料口和出料口分别通过管道与循环泵的出水口和进水口相连通。所述温控通道42中温控介质的流向与物料通道41中物料的流向可以相同也可以相反。
在本发明第一方面的一些实施方式中，为了减少重力在物料流动过程中的影响，设置所述光催化温控管道反应器4使所述物料通道41水平或基本水平。
在本发明第一方面的一些实施方式中，所述第一储料罐1和第二储料罐2与所述混合器3相连的管道上分别设置有第一进料泵6和第二进料泵7。通过控制所述第一进料泵6和第二进料泵7的流速，一方面可以控制第一储料罐1和第二储料罐2中的储料的流速，进而控制物料通道41中物料的流速和反应时间，另一方面可以控制第一储料罐1和第二储料罐2中的储料进入混合器3的体积比。
在本发明第一方面的一些实施方式中，当氧化剂采用氧气时，所述第二储料罐可以采用氧气瓶，所述氧气瓶通过减压阀与所述混合器的进料口相连通。
在本发明第一方面的一些实施方式中，同一反应单元中的物料通道41和温控通道42的平均内径可以相同也可以不同。所述物料通道41和温控通道42的平均内径，本领域技术人员可根据实际需要具体选择，本发明在此不做限定；在本发明第一方面的一些实施方式中，所述物料通道41和温控通道42的平均内径均为0.5-10mm。
本发明中的混合器3为本领域常用的，用于混合来自不同管路中液体，或液体和气体的管道混合器，此为本领域常用设备，本发明在此不做限定。
在本发明第一方面的一些实施方式中，所述光源的波长范围为300-780nm；在本发明第一方面的一些实施方式中，所述光源5选自LED灯。
为了保证溴化反应的光催化效率，所述光催化温控管道反应器4应采用透明材料制备，材料的透明度越高，与有利于提高光吸收效率；在本发明第一方面的一些实施方式中，所述平板为耐溶剂、耐酸性材料；优选为无机玻璃、有机玻璃；更优选为石英玻璃。
在本发明第一方面的一些实施方式中，所述反应装置还包括物料收集装置8，所述物料收集装置8用于收集所述光催化温控管道反应器4中排出的溴化反应后的物料，用于后期提纯等处理。
在本发明第一方面的一些实施方式中，当所述光催化温控管道应器4不包含串联的反应单元时，所述物料收集装置通过管道与各反应单元的各物料通道41的出口连通；所述“不包含串联的反应单元时”是指，所述光催化温控管道应器4中只包含一个反应单元；或者包含多个反应单元，且所述多个反应单元并联的情况；
当所述光催化温控管道反应器包括串联的反应单元时，所述物料收集装置8通过管道与各组串联的反应单元的最后一个反应单元的各物料通道41的出口连通；所述“包含串联的反应单元时”是指，所述光催化温控管道应器4中包含多反应单元，且所述多个反应单元串联；或者多个反应单元串联构成具有相同反应单元数的多个反应单元组，且多个反应单元组并联的情况。
在本发明第一方面的一些实施方式中，连接物料收集装置8与各物料通道41出口的管道上设置有背压阀9，以防止反应产生的溴化氢快速逃逸和/或溶剂沸腾。
本发明第二方面提供了一种采用本发明第一方面所述的装置进行联苯衍生物卞位溴化的方法，包括以下步骤：
将反应溶液储存于第一储料罐1中；将氧化剂存储于第二储料罐2中；所述反应溶液含有式Ⅰ所示的联苯衍生物、单质溴及反应溶剂；
式Ⅰ
其中，R选自氰基、羧基、甲酸叔丁酯或三苯甲基四氮唑中的一种；
开启光源，并使第一储料罐1中反应液及第二储料罐2中的氧化剂进入到混合器3中预混合，得到混合料；
混合料进入光催化温控管道反应器4的物料通道41中进行溴化反应；
使温控介质进入光催化温控管道反应器4中的温控通道42中控制反应温度。
需要说明的是，本发明第二方面的各步骤并不需要严格的先后顺序，例如开启光源并不一定需要严格在并使第一储料罐1中反应液及第二储料罐2中的氧化剂进入到混合器3中预混合之前，只需要保证所述混合料进入光催化温控管道反应器的物料通道41中进行溴化反应时为开启状态即可。
所述“使温控介质进入光催化温控管道反应器中的温控通道中控制反应温度”并非指该操作是在“混合料进入光催化温控管道反应器的物料通道中进行溴化反应”之后，只需要保证发生溴化反应时能够通过温控通道中的温控介质控制反应温度即可。
在本发明第二方面的一些实施方式中，由于所述物料通道41的设计使其具有较大的散热面积，自身散热效果较好，因此通过温控介质的流动控制物料通道41的反应温度可以是连续的过程，也可以是间断的过程；示例性地，可以采用1m/分钟的流速使温控介质在温控通道42中持续流动；也可以采用使温控介质充满温控通道42，每5分钟更换一次温控介质的方式进行控温。本领域技术人员可根据实际需要调整温控介质的控温形式和流速，本发明在此不做限定。
在本发明第二方面的一些实施方式中，物料在所述物料通道41中的流向与温控介质在所述温控通道42中的流向相同或者相反。
为达到控制反应温度的目的，同时考虑节约能源和生产成本等因素，所采用的控温方式都是可接受的，本发明在此不做限定。
在本发明第二方面的一些实施方式中，联苯衍生物的质量与所述反应溶剂体积之比为1:(1-12)g/mL。
在本发明第二方面的一些实施方式中，所述联苯衍生物与单质溴的物质的量之比为1：(0.5-0.7)。
在本发明第二方面的一些实施方式中，所述氧化剂与所述单质溴在混合器中的摩尔比为1:(0.5-1)；在本发明第二方面的一些实施方式中，所述摩尔比通过调整第一进料泵6和第二进料泵7的流速来实现。在本发明第二方面的一些实施方式中，在满足氧化剂与反应溶液摩尔比的前提下，所述第一进料泵6流速优选为5-50mL/分钟；所述第二进料泵7的流速优选为1-25mL/分钟。
本发明中的氧化剂可以原位氧化溴化反应中产生的溴化氢，提高原子利用率。即在氧化剂存在的条件下，单质溴反应产生的溴化氢马上与氧化剂接触，被重新氧化生成单质溴，参与溴化反应，有效提高了溴原子的利用率。
在本发明第二方面的一些实施方式中，所述氧化剂选自双氧水或氧气；
当所述氧化剂为双氧水时，所述反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、环己烷或乙酸乙酯中的至少一种；
当所述氧化剂为氧气时，所述反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、环己烷或乙酸乙酯中的至少一种与水的混合物；
所述温控介质选自水或乙醇。
在本发明第二方面的一些实施方式中，当所述氧化剂为氧气时，联苯衍生物与水的质量体积比为1：(0.8-1.2)g/mL，优选为1g/mL。
水的存在有利于捕捉反应体系中产生的溴化氢，进一步有利于溴化氢的氧化；当所述氧化剂为双氧水时，双氧水中有水存在，因此不需要额外添加水；当所述氧化剂为氧气时，则需要向反应溶剂中添加水，以促进溴化氢的溶解与氧化反应。
在本发明第二方面的一些实施方式中，所述溴化反应的反应温度为25-100℃，优选为25-40℃。
在本发明第二方面的一些实施方式中，溴化反应结束后，还包括：
收集光催化温控管道反应器4中排出的反应后的物料，向反应后的物料中加入亚硫酸钠水溶液，以淬灭过量的单质溴和氧化剂；
静置分层，取水相，以萃取剂萃取后重结晶得到固体产物。
在本发明第二方面的一些实施方式中，所述萃取剂选自甲苯、乙酸乙酯或丙酮中的一种。
联苯衍生物卞位溴化反应实施例
以下实施例所采用的反应装置结构如下：
采用两个500ml的烧瓶作为储料罐，两个烧瓶分别通过两个进料泵与混合器的进料口相连通，混合器的出料口通过管道与光催化温控管道反应器的物料通道的进料口相连通；以下实施例中所述的光催化温控管道反应器均包含一个反应单元，所述反应单元均设置有一组物料通道和一组温控通道；所述物料通道的出口通过管道与一个500ml四口瓶(作为物料收集装置)相连接，该管道上设置有背压阀。
实施例1：
将60g(0.311mol)2-氰基-4’甲基联苯溶于360ml二氯甲烷中，搅拌溶解，再称取单质溴27.84g(0.174mol)溶于2-氰基-4’甲基联苯溶液中搅拌均匀，作为反应溶液，并存储于其中一个烧瓶(第一储料罐)中；将双氧水存储于另一个烧瓶(第二储料罐)中；设定第一进料泵的流速为22mL/min；第二进料泵的流速为5mL/min；开启LED灯和进料泵，控制物料停留时间5mins,以水为温控介质，控制溴化温度为25℃-40℃；以500mL四口瓶收集收集光催化温控管道反应器中排出的反应后的物料，并以亚硫酸钠水溶液淬灭剩余单质溴和双氧水。分层，旋干有机层，甲苯重结晶后得产品75.6g，HPLC检测纯度98.5％，收率88％。
实施例2：
将60g(0.125mol)N-(三苯基甲基)-5-(4'-甲基联苯-2-基)四氮唑溶于360ml二氯甲烷中，搅拌溶解，再称取单质溴11g(0.069mol)溶于N-(三苯基甲基)-5-(4'-甲基联苯-2-基)四氮唑溶液中搅拌均匀，作为反应溶液，并存储于其中一个烧瓶(第一储料罐)中；将双氧水存储于另一个烧瓶(第二储料罐)中；设定第一进料泵的流速为22mL/min；第二进料泵的流速为5mL/min；开启LED灯和进料泵，控制物料停留时间7mins,以水为温控介质，控制溴化温度为25℃-40℃；以500mL四口瓶收集收集光催化温控管道反应器中排出的反应后的物料，并以亚硫酸钠水溶液淬灭剩余单质溴和双氧水。分层，旋干有机层，乙酸乙酯重结晶后得产品64.1g，HPLC检测纯度98.8％，收率92％。
实施例3：
将60g(0.224mol)4'-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酸叔丁酯溶于300ml二氯甲烷中，搅拌溶解，再称取单质溴19.7g(0.123mol)溶于4'-甲基-[1,1'-联苯]-2-甲酸叔丁酯溶液中搅拌均匀，作为反应溶液，并存储于其中一个烧瓶(第一储料罐)中；将双氧水存储于另一个烧瓶(第二储料罐)中；设定第一进料泵的流速为22mL/min；第二进料泵的流速为5mL/min；开启LED灯和进料泵，物料停留时间9mins，以水为温控介质，控制溴化温度为25℃-40℃；以500mL四口瓶收集收集光催化温控管道反应器中排出的反应后的物料，并以亚硫酸钠水溶液淬灭剩余单质溴和双氧水。分层，旋干有机层，丙酮重结晶后得产品72.7g，HPLC检测纯度99.2％，收率93％。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
本说明书中的各个实施例均采用相关的方式描述，各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处。尤其，对于系统实施例而言，由于其基本相似于方法实施例，所以描述的比较简单，相关之处参见方法实施例的部分说明即可。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围内。
Claims (21)
1.一种用于联苯衍生物卞位溴化的反应装置，其特征在于，包括第一储料罐、第二储料罐、混合器、光催化温控管道反应器和光源；
所述第一储料罐和第二储料罐分别通过管道与所述混合器的进料口相连通；
所述光催化温控管道反应器包括至少一个反应单元；每个反应单元至少由三层透明的平板叠加构成，相邻两层平板间各自分别设置有一组通道；在各组通道中，包括至少一组物料通道以及至少一组温控通道；所述物料通道用于进行联苯衍生物卞位溴化反应；所述温控通道用于控制反应温度；
所述混合器的出料口通过管道与所述光催化温控管道反应器的至少一个反应单元的各物料通道的入口连通；
所述光源提供能够照射到所述物料通道的可见光和/或紫外光。
2.如权利要求1所述的反应装置，其特征在于，当所述光催化温控管道反应器包括一个反应单元时，所述混合器的出料口通过管道与反应单元的各物料通道的入口连通。
3.如权利要求1所述的反应装置，其特征在于，当所述光催化温控管道反应器包括多个反应单元时，所述反应单元串联连接或并联连接；
当所述反应单元串联连接时，所述混合器的出料口通过管道与第一个反应单元的各物料通道的入口连通；
当所述反应单元并联连接时，所述混合器的出料口通过管道分别与各反应单元的各物料通道的入口连通。
4.如权利要求1所述的反应装置，其特征在于，当所述光催化温控管道反应器包括多个反应单元时，所述反应单元串联连接形成多个具有相同反应单元数的反应单元组，多个反应单元组并联连接；
所述混合器的出料口通过管道分别与各反应单元组的第一个反应单元的各物料通道的入口连通。
5.如权利要求3或4所述的反应装置，其特征在于，当所述光催化温控管道反应器包含多个串联连接的反应单元时，所述反应单元的结构相同；相邻两个反应单元中，前一个反应单元的各物料通道的出口，与后一个反应单元相应位置的物料通道的入口相连通；各反应单元中相应位置的温控通道相连通。
6.如权利要求1-4中任一项所述的反应装置，其特征在于，所述第一储料罐和第二储料罐与所述混合器相连的管道上分别设置有第一进料泵和第二进料泵。
7.如权利要求1-4中任一项所述的反应装置，其特征在于，所述光源选自LED灯。
8.如权利要求1-4中任一项所述的反应装置，其特征在于，所述物料通道和温控通道的平均内径均为0.5-10mm。
9.如权利要求1-4中任一项所述的反应装置，其特征在于，还包括物料收集装置，所述物料收集装置用于收集所述光催化温控管道反应器中排出的溴化反应后的物料。
10.如权利要求9所述的反应装置，其特征在于，当所述光催化温控管道应器不包含串联的反应单元时，所述物料收集装置通过管道与各反应单元的各物料通道的出口连通；
当所述光催化温控管道反应器包括串联的反应单元时，所述物料收集装置通过管道与各组串联的反应单元的最后一个反应单元的各物料通道的出口连通。
11.如权利要求10所述的反应装置，其特征在于，连接物料收集装置与各物料通道出口的管道上设置有背压阀。
12.如权利要求1-4中任一项所述的反应装置，其特征在于，所述平板为耐溶剂、耐酸性材料；优选为无机玻璃、有机玻璃；更优选为石英玻璃。
13.一种采用权利要求1-12中任一项所述的反应装置进行联苯衍生物卞位溴化的方法，其特征在于，包括以下步骤：
将反应溶液储存于第一储料罐中；将氧化剂存储于第二储料罐中；所述反应溶液含有式Ⅰ所示的联苯衍生物、单质溴及反应溶剂；
其中，R选自氰基、羧基、甲酸叔丁酯或三苯甲基四氮唑中的一种；
开启光源，并使第一储料罐中反应液及第二储料罐中的氧化剂进入到混合器中预混合，得到混合料；
混合料进入光催化温控管道反应器的物料通道中进行溴化反应；
使温控介质进入光催化温控管道反应器中的温控通道中控制反应温度。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，联苯衍生物的质量与所述反应溶剂体积之比为1:(1-12)g/mL。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述联苯衍生物与单质溴的物质的量之比为1：(0.5-0.7)。
16.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述氧化剂与所述单质溴在混合器中的摩尔比为1:(0.5-1)。
17.如权利要求13-16中任一项所述的方法，其特征在于，
所述氧化剂选自双氧水或氧气；
当所述氧化剂为双氧水时，所述反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、环己烷或乙酸乙酯中的至少一种；
当所述氧化剂为氧气时，所述反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、环己烷或乙酸乙酯中的至少一种与水的混合物；
所述温控介质选自水或乙醇。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，当所述氧化剂为氧气时，联苯衍生物与水的质量体积比为1：(0.8-1.2)g/mL，优选为1g/mL。
19.如权利要求13-16中任一项所述的方法，其特征在于，所述溴化反应的反应温度为25-100℃，优选为25-40℃。
20.如权利要求13-16中任一项所述的方法，其特征在于，溴化反应结束后，还包括：
收集光催化温控管道反应器中排出的反应后的物料，向反应后的物料中加入亚硫酸钠水溶液，以淬灭过量的单质溴和氧化剂；
静置分层，取水相，以萃取剂萃取后重结晶得到固体产物。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述萃取剂选自甲苯、乙酸乙酯或丙酮中的一种。
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