CN111302974A - 一种基于n-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于N‑溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，属于医药化工技术领域。具体公开了一种使用流动光化学方法制备含取代基的溴代沙坦联苯的方法，该方法无需氧化剂和自由基引发剂，以甲基联苯为原料，使用N‑溴代琥珀酰亚胺作为溴代试剂，使用丙酮、二氯甲烷、石油醚或乙腈作为溶剂，待原料、溴代试剂分别与溶剂混合后，经注射管流入管道，经混合器混合后中进入到恒温水浴反应器中，通过光照进行反应。由本发明合成的2‑氰基‑4’‑溴甲基联苯的纯度好、收率高，反应体系简单、毒害性低，适合于生物医药领域的工业应用，可以适用于自动化连续式生产工艺，符合绿色化工、高效经济的发展理念。

Description

一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法。

背景技术

沙坦类药物是抗高血压的一线治疗用药，具有全新的降压机理，降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好。血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)类抗高血压药物(“沙坦类”药物)问世20多年来，因其降压作用明显，耐受性好，尤其临床试验数据表明其具有对心血管疾病的独特疗效和保护作用，已成为临床最普遍的抗高血压药物之一。该药长期应用后所引发的干咳、停药反跳及体位性低血压、血钾和血肌酐升高等不良反应发生率低，已被WHO多个治疗指南推荐为伴有心血管疾病和蛋白尿的高血压患者的一线降压药。“沙坦类”药物在临床上除了用于高血压病的治疗外，在心力衰竭、心肌梗死、肾病、糖尿病及其他心脑血管疾病的防治周也有广泛的应用前景。

目前，沙坦类原料药合成路线中最重要的中间体就是2-氰基-4’-溴甲基联苯，其作为大部分沙坦类药物的核心结构。关于其合成路线已有大量文献进行了报道。

专利CN102746193A制备2-氰基-4’-溴甲基联苯是以2,2’-偶氮二(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)、2,2’-偶氮二异丁腈、2,2’-偶氮二(2-甲基丁腈)、过氧化二苯甲酰、过氧化二叔丁基为自由基引发剂，溴酸钠为氧化剂，二氯甲烷等卤代烷烃做溶剂，让2-氰基-4’-甲基联苯与溴发生苄基溴化反应，根据该方法，可以将溴化过程中作为副反应产生的溴化氢通过氧化剂的作用转变为溴，从而避免溴化氢对反应的抑制和由溴导致的变色等问题。但上述溴化反应需要用到偶氮类自由基引发剂，这些引发剂在反应结束后全部残留在废液当中，使得废液的后处理极为困难。

以专利CN109776355A一种沙坦类降压药重要中间体2-氰基-4’-溴甲基联苯的制备方法为代表的一类2-氰基-4’-溴甲基联苯的制备方法是以2-氰基-4’-甲基联苯为原料，以溴素为溴源，双氧水作为氧化剂，在自由基引发剂的作用下，在有机溶剂中混合均匀，然后将混合物加入水中密封，在光照条件下反应，从而避免偶氮类化合物的使用，环境友好。但是，上述制备方法依然需要双氧水作为氧化剂，N-羟基邻苯二甲酰亚胺等作为自由基引发剂，过高的原料成本不利于工业推广，特别是水封的使用增大了反应后废水处理的压力，不适于实际生产应用。

特别的，上述2-氰基-4’-溴甲基联苯的制备方法都使用了氧化剂、自由基引发剂等助剂，在增大了制备成本的同时还加大了环保处理压力，并且，上述方法的制备周期长，投料比例大，无法适用于实际工业生产中连续化、半连续化自动生产线的技术变革趋势。

因此，开发一种无需氧化剂和自由基引发剂的、可以适用于自动化连续式生产线的2-氰基-4’-溴甲基联苯制备方法成为了本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种无需氧化剂和自由基引发剂的、可以适用于自动化连续式生产线的2-氰基-4’-溴甲基联苯制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，以2-氰基-4’-甲基联苯为原料，以N-溴代琥珀酰亚胺为溴代试剂，以丙酮、二氯甲烷、石油醚或乙腈为溶剂，使用流动光化学方法恒温反应生成2-氰基-4’-溴甲基联苯。

值得说明的是，与现有技术中使用氧化剂、自由基引发剂等助剂不同，本发明无需助剂的使用，利用光化学反应实现2-氰基-4’-甲基联苯与N-溴代琥珀酰亚胺之间的苄基溴化反应，并通过调控反应的压力、温度及原料的投料比例以避免反应产生的溴化氢对反应的抑制。与当前工业使用溴素为溴代试剂相比，本发明使用流动化学方法在新的体系中制备得到纯度高、收率好、原子经济性优良的产物2-氰基-4’-溴甲基联苯，该方法可以有效减短反应时间，降低安全隐患。

优选的，所述恒温反应的温度为20℃至60℃。

值得说明的是，考虑到流动化学反应对于原料、产物、反应中间体及副产物在体系中的分布及流动性的需求，本发明选用与原料、产物、反应中间体及副产物极性相近的丙酮、二氯甲烷、石油醚或乙腈为溶剂。并且，考虑到制备的能耗、工业成本、环境消耗等因素，本发明的恒温水浴反应的温度为20℃至60℃，在降低了能源消耗，减少了生产安全风险的同时，还保证了原料、产物、反应中间体及副产物在丙酮、二氯甲烷、石油醚或乙腈的溶剂体系中充分溶解、均匀分布，使其具有较好的流动性，防止反应管路的堵塞。

进一步优选的，所述恒温光照反应的步骤为：

S1、分别制备2-氰基-4’-甲基联苯溶液和N-溴代琥珀酰亚胺溶液；

S2、分别将步骤S1中的2-氰基-4’-甲基联苯溶液和N-溴代琥珀酰亚胺溶液置于压力推进系统；

S3、利用压力推进系统将2-氰基-4’-甲基联苯溶液和N-溴代琥珀酰亚胺溶液推入到混合器中形成混合溶液；

S4、将步骤S3得到的混合溶液推入到流动管道中反应，结束后收集生成液。

更进一步优选的，所述步骤S4中的流动管道置于恒温水浴反应器中，进行光照反应。

更进一步优选的，所述光照反应的光照条件为365nm、385nm、405nm、475nm、610nm的4000KLED灯。

更进一步优选的，所述步骤S3中的压力推进系统包括注射器和流动注射泵。

值得说明的是，所述注射器安装于所述流动注射泵上，且通过流动注射泵

更进一步优选的，所述步骤S3中2-氰基-4’-甲基联苯溶液和N-溴代琥珀酰亚胺溶液的流动速度为1.5mL/min。

最为优选的，所述2-氰基-4’-甲基联苯溶液的浓度为0.05mol/L，所述N-溴代琥珀酰亚胺溶液的浓度为0.525mol/L。

优选的，所述制备方法还包括：

S5、在生成液中加入还原剂猝灭，然后对生成液依次进行分液，抽滤，加入重结晶溶剂进行重结晶，二次抽滤，最后将滤饼烘干得到纯品的2-氰基-4’-溴甲基联苯。

进一步优选的，所述重结晶溶剂为异丙醚。

与现有技术相比，本发明优点在于：

本发明以2-氰基-4’-甲基联苯为原料，以N-溴代琥珀酰亚胺为溴代试剂，以丙酮、二氯甲烷、石油醚或乙腈为溶剂，恒温光照反应生成2-氰基-4’-溴甲基联苯，无需使用自由基引发剂或氧化剂，降低了废液后处理难度，该方法具有简单温和、安全环保、快速高效等优点，适合连续性工业生产；所合成的2-氰基-4’-溴甲基联苯的纯度好、收率高，反应体系简单、毒害性低，适合于生物医药领域的工业应用。

同时，本发明所采用的流动光化学反应与传统的釜式非连续制备工艺相比，利用管式流动反应装置，减少了制备能耗、分解了反应单元、降低了各反应单元的反应当量，避免了局部反应过速或局部过热的安全生产风险，提高了反应设备的安全性能，缩短了反应周期，减小了反应投料比，可以适用于自动化连续式生产工艺，符合绿色化工、高效经济的发展理念。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。

图1为实施例1的产物结构核磁谱图。

图2为2-氰基-4’-溴甲基联苯标准品的液相色谱图。

图3为实施例1的产物液相谱图。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

为更好地理解本发明，下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述，但不可理解为对本发明的限定，对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。

实施例1

一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，将10g2-氰基-4-甲基联苯溶解在30mL丙酮中，装入注射器A管中；将9gN-溴代琥珀酰亚胺溶解在30mL丙酮中，装入注射器B管中。将A、B两个注射器安装到流动注射泵上，组装好，设置A、B两管的流速均为1.5mL/min。打开恒温水浴装置，加热至55℃，保持温度，保持温度，打开365nm的4000KLED灯光照30分钟，同时打开流动反应器。反应完毕后，向接收产物的中加入15g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相旋转蒸发除去溶剂后，加入异丙醚重结晶，抽滤，滤饼放烘箱烘干后得到纯品的产物2-氰基-4-溴甲基联苯，纯度为91％，收率为92％。

实施例2

一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，将10g2-氰基-4-甲基联苯溶解在30mL丙酮中，装入注射器A管中；将9gN-溴代琥珀酰亚胺溶解在30mL丙酮中，装入注射器B管中。将A、B两个注射器安装到流动注射泵上，组装好，设置A、B两管的流速均为1.5mL/min。打开恒温水浴装置，加热至30℃，保持温度，保持温度，打开385nm的4000KLED灯光照30分钟，同时打开流动反应器。反应完毕后，向接收产物的中加入15g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相旋转蒸发除去溶剂后，加入异丙醚重结晶，抽滤，滤饼放烘箱烘干后得到纯品的产物2-氰基-4-溴甲基联苯，纯度为92％，收率为93％。

实施例3

一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，将10g2-氰基-4-甲基联苯溶解在30mL丙酮中，装入注射器A管中；将9gN-溴代琥珀酰亚胺溶解在30mL丙酮中，装入注射器B管中。将A、B两个注射器安装到流动注射泵上，组装好，设置A、B两管的流速均为1.5mL/min。打开恒温水浴装置，加热至60℃，保持温度，保持温度，打开405nm的4000KLED灯光照30分钟，同时打开流动反应器。反应完毕后，向接收产物的中加入15g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相旋转蒸发除去溶剂后，加入异丙醚重结晶，抽滤，滤饼放烘箱烘干后得到纯品的产物2-氰基-4-溴甲基联苯，纯度为93％，收率为91％。

实施例4

一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，将10g2-氰基-4-甲基联苯溶解在30mL丙酮中，装入注射器A管中；将9gN-溴代琥珀酰亚胺溶解在30mL丙酮中，装入注射器B管中。将A、B两个注射器安装到流动注射泵上，组装好，设置A、B两管的流速均为1.5mL/min。打开恒温水浴装置，加热至45℃，保持温度，保持温度，打开475nm的4000KLED灯光照30分钟，同时打开流动反应器。反应完毕后，向接收产物的中加入15g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相旋转蒸发除去溶剂后，加入异丙醚重结晶，抽滤，滤饼放烘箱烘干后得到纯品的产物2-氰基-4-溴甲基联苯，纯度为91％，收率为90％。

实施例5

一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，将10g2-氰基-4-甲基联苯溶解在30mL丙酮中，装入注射器A管中；将9gN-溴代琥珀酰亚胺溶解在30mL丙酮中，装入注射器B管中。将A、B两个注射器安装到流动注射泵上，组装好，设置A、B两管的流速均为1.5mL/min。打开恒温水浴装置，加热至20℃，保持温度，保持温度，打开610nm的4000KLED灯光照30分钟，同时打开流动反应器。反应完毕后，向接收产物的中加入15g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相旋转蒸发除去溶剂后，加入异丙醚重结晶，抽滤，滤饼放烘箱烘干后得到纯品的产物2-氰基-4-溴甲基联苯，纯度为91％，收率为90％。

实施例6

一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，将10g2-氰基-4-甲基联苯溶解在30mL二氯甲烷中，装入注射器A管中；将9gN-溴代琥珀酰亚胺溶解在30mL二氯甲烷中，装入注射器B管中。将A、B两个注射器安装到流动注射泵上，组装好，设置A、B两管的流速均为1.5mL/min。打开恒温水浴装置，加热至50℃，保持温度，打开光照475nm的4000KLED灯光照30分钟，同时打开流动反应器。反应完毕后，向接收产物的中加入15g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相旋转蒸发除去溶剂后，加入异丙醚重结晶，抽滤，滤饼放烘箱烘干后得到纯品的产物2-氰基-4-溴甲基联苯，纯度为90％，收率为92％。

实施例7

一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，将10g2-氰基-4-甲基联苯溶解在30mL乙腈中，装入注射器A管中；将9gN-溴代琥珀酰亚胺溶解在30mL乙腈中，装入注射器B管中。将A、B两个注射器安装到流动注射泵上，组装好，设置A、B两管的流速均为1.5mL/min。打开恒温水浴装置，加热至55℃，保持温度，打开610nm的4000KLED灯光照30分钟，同时打开流动反应器。反应完毕后，向接收产物的中加入16g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相旋转蒸发除去溶剂后，加入异丙醚重结晶，抽滤，滤饼放烘箱烘干后得到纯品的产物2-氰基-4-溴甲基联苯，纯度为90％，收率为91％。

实施例8

一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，将10g2-氰基-4-甲基联苯溶解在30mL石油醚中，装入注射器A管中；将9gN-溴代琥珀酰亚胺溶解在30mL石油醚中，装入注射器B管中。将A、B两个注射器安装到流动注射泵上，组装好，设置A、B两管的流速均为1.5mL/min。打开恒温水浴装置，加热至60℃，保持温度，打开475nm的4000KLED灯光照30分钟，同时打开流动反应器。反应完毕后，向接收产物的中加入16g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相旋转蒸发除去溶剂后，加入异丙醚重结晶，抽滤，滤饼放烘箱烘干后得到纯品的产物2-氰基-4-溴甲基联苯，纯度为94％，收率为90％。

实施例9

一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，将10g2-氰基-4-甲基联苯溶解在30mL石油醚中，装入注射器A管中；将9gN-溴代琥珀酰亚胺溶解在30mL石油醚中，装入注射器B管中。将A、B两个注射器安装到流动注射泵上，组装好，设置A、B两管的流速均为1.5mL/min。打开恒温水浴装置，加热至20℃，保持温度，打开475nm的4000KLED灯光照30分钟，同时打开流动反应器。反应完毕后，向接收产物的中加入16g亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相旋转蒸发除去溶剂后，加入异丙醚重结晶，抽滤，滤饼放烘箱烘干后得到纯品的产物2-氰基-4-溴甲基联苯，纯度为90％，收率为93％。

为了进一步验证本发明的优异效果，发明人还进行了如下实验对比：

对比例1

一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，将5Kg2-氰基-4-甲基联苯、4L液溴溶解于30L溶剂中，装入反应釜，反应4h。待反应完毕，向接收产物的中加入亚硫酸氢钠淬灭，分液，有机相旋转蒸发除去溶剂后，加入异丙醚重结晶，抽滤，滤饼放烘箱烘干后得到纯品的产物2-氰基-4’-溴甲基联苯，纯度为85％，收率为84％。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，其特征在于，以2-氰基-4’-甲基联苯为原料，以N-溴代琥珀酰亚胺为溴代试剂，以丙酮、二氯甲烷、石油醚或乙腈为溶剂，使用流动光化学方法恒温反应生成2-氰基-4’-溴甲基联苯。

2.根据权利要求1所述的一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，其特征在于，所述恒温反应的温度为20℃至60℃。

3.根据权利要求2所述的一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，其特征在于，所述流动光化学方法恒温反应的步骤为：

S1、分别制备2-氰基-4’-甲基联苯溶液和N-溴代琥珀酰亚胺溶液；

S2、分别将步骤S1中的2-氰基-4’-甲基联苯溶液和N-溴代琥珀酰亚胺溶液置于压力推进系统；

S3、利用压力推进系统将2-氰基-4’-甲基联苯溶液和N-溴代琥珀酰亚胺溶液推入到混合器中形成混合溶液；

S4、将步骤S3得到的混合溶液推入到流动管道中反应，结束后收集生成液。

4.根据权利要求3所述的一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，其特征在于，所述步骤S4中的流动管道置于恒温水浴反应器中，进行光照反应。

5.根据权利要求3所述的一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，其特征在于，所述光照反应的光照条件为使用365nm、385nm、405nm、475nm、610nm的4000KLED灯光照30min。

6.根据权利要求3所述的一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的压力推进系统包括注射器和流动注射泵。

7.根据权利要求3所述的一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，其特征在于，所述步骤S3中2-氰基-4’-甲基联苯溶液和N-溴代琥珀酰亚胺溶液的流动速度为1.5mL/min。

8.根据权利要求7所述的一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，其特征在于，所述2-氰基-4’-甲基联苯溶液的浓度为0.05mol/L，所述N-溴代琥珀酰亚胺溶液的浓度为0.525mol/L。

9.根据权利要求2～8任一所述的一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：

S5、在生成液中加入还原剂猝灭，然后对生成液依次进行分液，抽滤，加入重结晶溶剂进行重结晶，二次抽滤，最后将滤饼烘干得到纯品的2-氰基-4’-溴甲基联苯。

10.根据权利要求9所述的一种基于N-溴代琥珀酰亚胺的常温溴代沙坦联苯制备方法，其特征在于，所述重结晶溶剂为异丙醚。

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