CN113816874A - 一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成4‑氰基‑2‑氟苄醇的工艺方法。第一步,3‑氟‑4‑甲基苯腈与N‑溴代丁二酰亚胺,在催化剂存在下微反应器中反应,制得4‑溴甲基‑3‑氟苯腈;第二步,4‑溴甲基‑3‑氟苯腈与二甲基亚砜/水,在微反应器反应,制得4‑氰基‑2‑氟苄醇。本发明原料易得,成本低,收率高,采用微反应器大大降低了第一步溴代副反应,提高了反应选择性,第二步反应具有独创性,适合生产放大,两步反应总收率74‑87%;避免了其他路线中,采用剧毒和易制爆试剂、昂贵钯催化剂、收率低、不适合工业放大等缺点。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法,属于微流体及有机合成技术领域。
背景技术
4-氰基-2-氟苄醇是一种非常重要的药物中间体,广泛地应用于多种药物的合成。例如:S1P1受体激动剂,治疗阿尔兹海默症药物 BMS708163和治疗心率失常的酰胺类药物等。近年来,4-氰基-2-氟苄醇的合成获得越来越多的重视,主要有以下四种方法:
方法一、拜耳公司专利US2010136142A1采用4-氰基-2-氟苯甲酸为原料,经过两步反应制备。该方法原料4-氰基-2-氟苯甲酸昂贵不易得,4-氰基-2-氟苯甲酸的合成需要使用四氧化钌进行氧化,氧化反应在放大过程中不易控制,具有安全隐患。路线中需要使用高毒化学品硫酸二甲酯,使用危险易制爆试剂金属钠,反应中有氢气放出,具有极大的安全隐患。
方法二、默克公司专利WO2017/222951A1采用4-氰基-2-氟苯甲酸为原料,经过一步反应制备。该方法原料4-氰基-2-氟苯甲酸同样具有昂贵不易得的问题,且需要使用使用高毒性、高活性的硼烷四氢呋喃溶液。反应中有乙硼烷和氢气放出,具有极大的安全隐患。
方法三、百时美施贵宝公司专利WO2010085581A1采用4-氰基 -2-氟苯甲醛为原料,经过硼氢化钠还原制备。4-氰基-2-氟苯甲醛不易得,且合成方法复杂。硼氢化钠为易制爆试剂,还原放出氢气,具有安全隐患。
方法四、阿斯利康公司专利WO2007069986A1和WO2005123 748A1均采用4-溴-2-氟苄醇为原料,在四三苯基膦钯催化下,与氰化锌反应生成4-氰基-2-氟苄醇。该方法需要使用剧毒品氰化锌,且四三苯基膦钯非常昂贵,成本高,不适合工业化放大。
方法五、Ghulam M.Maharvi等Tetrahedron Letters 2010,51,6542 –6544采用4-溴甲基-3-氟苯腈为原料,经醋酸钾酯化、甲醇钠解离两步反应,制备4-氰基-2-氟苄醇,两步反应收率分别为98%和99%。该路线采用易得原料,收率较高。但实际实验中发现,第二步反应,产物上的氰基会被甲醇钠解离,产品氰基解离副产物:随着反应规模的放大和反应时间的延长,解离的副反应越多,反应收率降至70%,且氰基解离产物导致产品难以纯化。另外该路线的原料 4-溴甲基-3-氟苯腈不易得,合成收率不高,Hunter等的专利WO2014 100163中报道了4-溴甲基-3-氟苯腈的合成,采用3-氟-4-甲基苯腈为原料,经过NBS(N-溴代丁二酰亚胺)溴代制备,由于釜式反应选择性低,单溴代物(产品):二溴代物<5:1,最高收率为67%。
发明内容
为了克服上述缺陷,本发明提供一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法。以3-氟-4-甲基苯腈为原料,经过溴代和取代两步反应后制备。本发明原料易得,成本低,收率高,采用微反应器大大降低了第一步溴代副反应,提高了反应选择性,第二步反应具有独创性,适合生产放大,两步反应总收率74-87%;避免了其他路线中,采用剧毒和易制爆试剂、昂贵钯催化剂、收率低、不适合工业放大等缺点。
本发明所述一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法具体包括如下步骤:
第一步:储罐A为3-氟-4-甲基苯腈/催化剂溶液,储罐B为N- 溴代丁二酰亚胺溶液;微反应器1升温至70-80℃,将储罐A中3- 氟-4-甲基苯腈/催化剂溶液经泵A送入微反应器1第一块板;将储罐 B中N-溴代丁二酰亚胺溶液经浆料泵B送入微反应器1第一块板;混合反应,经过5-6块板溴化反应后,溶液颜色由淡黄色变为无色,取样GC检测,原料反应完毕;
后处理:反应液滴入水中淬灭,分层,有机层经过水洗,浓缩得到4-溴甲基-3-氟苯腈;
第二步:储罐C为4-溴甲基-3-氟苯腈/二甲基亚砜溶液,储罐D 为二甲基亚砜/水溶液,微反应器2升温至90±5℃,将储罐C中4- 溴甲基-3-氟苯腈/二甲基亚砜溶液经泵C送入微反应器2第一块板;将储罐D中二甲基亚砜/水经泵D送入微反应器2第一块板;混合反应,经过5-6块板反应后,取样检测,原料反应完全;
后处理:反应液滴入水中淬灭,加入提取溶剂,分层,有机层饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤,有机层浓缩,打浆,得到4-氰基-2-氟苄醇。
进一步地,第一步所述3-氟-4-甲基苯腈/催化剂溶液,溶液包括 3-氟-4-甲基苯腈/催化剂/二氯乙烷溶液、3-氟-4-甲基苯腈/催化剂/四氯化碳溶液。
进一步地,第一步所述3-氟-4-甲基苯腈/催化剂溶液,催化剂选自偶氮二异丁基腈或过氧化苯甲酰。
进一步地,第一步所述N-溴代丁二酰亚胺溶液,溶液包括N-溴代丁二酰亚胺二氯乙烷溶液、N-溴代丁二酰亚胺四氯化碳溶液;
进一步地,第一步3-氟-4-甲基苯腈、催化剂与N-溴代丁二酰亚胺摩尔比为1:0.02-0.1:1-1.18;
进一步地,第一步原料反应完毕,产品:二溴代物>95:5;后处理时,得到4-溴甲基-3-氟苯腈为淡黄色固体,GC>97%,分离收率 85-94%。
进一步地,第二步所述4-溴甲基-3-氟苯腈、二甲基亚砜与水质量比为1:2.75-3.5:1.38-1.75。
进一步地,第二步所述提取溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或甲基叔丁基醚。
进一步地,第二步所述打浆溶剂选自正庚烷、正己烷或石油醚。
进一步地,第二步原料反应完全,产品含量>90%;后处理时,得到4-氰基-2-氟苄醇为类白色固体,GC>99%,分离收率87-93%。
发明有益效果
1、本发明为采用微反应方法进行4-氰基-2-氟苄醇的合成,微反器是微通道,高通量,反应快,选择性好,能耗低,收率高。
2、本发明生产安全,原料易得,成本低,收率高,采用微反应器大大降低了第一步溴代的副反应,提高了反应的选择性,第二步反应具有独创性,反应条件温和,适合生产放大,两步反应总收率可以达到74%~87%。
3、本发明避免了其他路线使用剧毒试剂、易制爆试剂、昂贵钯催化剂、收率低、不适合工业放大等缺点。为4-氰基-2-氟苄醇的合成提供了一条新的工艺方法。
附图说明
图1为本发明反应工艺流程简图;
图2为实施例2中4-氰基-2-氟苄醇产品HNMR谱图。
具体实施例
实施例1
4-溴甲基-3-氟苯腈的釜式法制备
将3-氟-4-甲基苯腈55g(1eq)、偶氮二异丁基腈2.5g(0.037eq)、二氯乙烷100g,搅拌溶清,升温至75℃,分批加入N-溴代丁二酰亚胺94g(1.3eq),加料完毕,70-75℃保温反应1小时,溶液颜色由淡黄色变为无色。取样GC检测,原料反应完毕,产品:二溴代产物=4.75:1,控温20-35℃,搅拌下,将反应液滴入400g水中淬灭;后处理:分层,有机层再加入200g水洗涤一次,有机层浓缩,加入100g庚烷 /乙酸乙酯=5:1(w:w)打浆2次,得到淡黄色4-溴甲基-3-氟苯腈固体产品51.3g,GC:97.6%,分离收率59%。
实施例2
4-氰基-2-氟苄醇的微反应制备
第一步:向储罐A中加入3-氟-4-甲基苯腈550g(1eq)、偶氮二异丁基腈50g(0.074eq)和二氯乙烷1kg。搅拌溶清,向储罐B中加入 N-溴代丁二酰亚胺797g(1.1eq)和二氯乙烷1.75kg。微反应器1升温至 75℃,将储罐A中溶液经泵A以16g/min流速送入微反应器1第一块板;将储罐B中溶液经浆料泵B以25.5g/min流速送入微反应器1 第一块板;混合反应,经过6块板溴化反应后,溶液颜色由淡黄色变为无色,取样GC检测,原料反应完毕,产品:二溴代物=98:2,控温20至35℃,搅拌下,将反应液滴入4kg水中淬灭;后处理:分层,有机层再加入2kg水洗涤一次,有机层浓缩得到淡黄色4-溴甲基-3- 氟苯腈固体产品819.7g,GC:97.2%,分离收率94%。
第二步:向储罐C中加入4-溴甲基-3-氟苯腈815.7g和二甲基亚砜溶液1630g,搅拌溶清。向储罐D中加入二甲基亚砜815g和水 1223g,搅拌均匀。微反应器2升温至90℃,将储罐C中4-溴甲基-3- 氟苯腈/二甲亚砜溶液经泵C以24.5g/min送入微反应器2第一块板;将储罐D中二甲基亚砜/水经泵D以20.4g/min送入微反应器2第一块板;混合反应,经过6块板反应后,取样检测,原料反应完全,产品含量:96.2%。后处理:将反应液滴入10kg水中淬灭,加入甲基叔丁基醚10kg提取,分层,有机层用饱和亚硫酸氢钠水溶液5kg洗涤 1次,有机层浓缩,加入正庚烷1kg打浆,过滤,滤饼真空干燥,得到类白色4-氰基-2-氟苄醇固体产品535.3g,GC:99.3%,分离收率 93%;1H NMR(DMSO-d6,400M Hz):δ(ppm):4.62-4.64(d,J=5.6Hz, 2H),5.54(t,1H),7.70-7.78(m,3H)。
实施例3
4-氰基-2-氟苄醇的微反应制备
第一步:向储罐A中加入3-氟-4-甲基苯腈550g(1eq)、偶氮二异丁基腈50g(0.074eq)和四氯化碳1kg,搅拌溶清,向储罐B中加入 N-溴代丁二酰亚胺797g(1.1eq),四氯化碳1.75kg。微反应器1升温至 70℃,将储罐A中溶液经泵A以32g/min流速送入微反应器1第一块板;将储罐B中溶液经浆料泵B以51g/min流速送入微反应器1 第一块板;混合反应,经过6块板溴化反应后,溶液颜色由淡黄色变为无色,取样GC检测,原料反应完毕,控温20-35℃,搅拌下,将反应液滴入4kg水中淬灭;后处理:分层,有机层再加入2kg水洗涤一次,有机层浓缩得到淡黄色4-溴甲基-3-氟苯腈固体产品758.2g, GC:97.2%,分离收率87%。
第二步:向储罐C中加入4-溴甲基-3-氟苯腈755g和二甲基亚砜溶液1510g,搅拌溶清。向储罐D中加入二甲基亚砜755g和水1133g,搅拌均匀,微反应器2升温至55℃。将储罐C中4-溴甲基-3-氟苯腈 /二甲亚砜溶液经泵C以22.7g/min送入微反应器2第一块板;将储罐D中二甲基亚砜/水经泵D以17.5g/min送入微反应器2第一块板;混合反应,经过6块板反应后,取样检测,原料反应完全,产品含量: 93%。后处理:将反应液滴入10kg水中淬灭,加入甲基叔丁基醚10kg 提取,分层,有机层用饱和亚硫酸氢钠水溶液5kg洗涤1次,有机层浓缩,加入正庚烷800g打浆,过滤,滤饼真空干燥,得到类白色4- 氰基-2-氟苄醇固体产品468.8g,GC:99.1%,分离收率88%。
实施例4
4-氰基-2-氟苄醇的微反应制备
第一步:向储罐A中加入3-氟-4-甲基苯腈550g(1eq)、过氧化苯甲酰73g(0.074eq)和二氯乙烷1kg,搅拌溶清。向储罐B中加入 N-溴代丁二酰亚胺869g(1.2eq)和二氯乙烷1.75kg。微反应器1升温至 75℃,将储罐A中溶液经泵A以16.2g/min流速送入微反应器1第一块板;将储罐B中溶液经浆料泵B以26.2g/min流速送入微反应器1 第一块板;混合反应,经过6块板溴化反应后,溶液颜色由淡黄色变为无色,取样GC检测,原料反应完毕,控温20-35℃,搅拌下,将反应液滴入4kg水中淬灭;后处理:分层,有机层再加入2kg水洗涤一次,有机层浓缩得到淡黄色4-溴甲基-3-氟苯腈固体产品741g,GC: 97.3%,分离收率85%。
第二步:向储罐C中加入4-溴甲基-3-氟苯腈741g和二甲基亚砜溶液1111g,搅拌溶清。向储罐D中加入二甲基亚砜1480g和水1296g,搅拌均匀,微反应器2升温至50℃。将储罐C中4-溴甲基-3-氟苯腈 /二甲亚砜溶液经泵C以18.5g/min送入微反应器2第一块板;将储罐D中二甲基亚砜/水经泵D以27.8g/min送入微反应器2第一块板;混合反应,经过6块板反应后,取样检测,原料反应完全,产品含量: 94.8%。后处理:将反应液滴入10kg水中淬灭,加入甲基叔丁基醚 10kg提取,分层,有机层用饱和亚硫酸氢钠水溶液5kg洗涤1次,有机层浓缩,加入正庚烷1kg打浆,过滤,滤饼真空干燥,得到类白色4-氰基-2-氟苄醇固体产品470.0g,GC:99.3%,分离收率90%。
实施例5
4-氰基-2-氟苄醇的微反应制备
第一步:向储罐A中加入3-氟-4-甲基苯腈550g(1eq)、偶氮二异丁基腈68g(0.1eq)和二氯乙烷1.5kg,搅拌溶清。向储罐B中加入 N-溴代丁二酰亚胺869g(1.2eq)和二氯乙烷2.75kg。微反应器1升温至 75℃,将储罐A中溶液经泵A以21.2g/min流速送入微反应器1第一块板;将储罐B中溶液经浆料泵B以36.2g/min流速送入微反应器1 第一块板;混合反应,经过6块板溴化反应后,溶液颜色由淡黄色变为无色,取样GC检测,原料反应完毕,控温20-35℃,搅拌下,将反应液滴入5kg水中淬灭;后处理:分层,有机层再加入2.5kg水洗涤一次,有机层浓缩得到淡黄色4-溴甲基-3-氟苯腈固体产品776g, GC:97.2%,分离收率89%。
第二步:向储罐C中加入4-溴甲基-3-氟苯腈776g,二甲基亚砜溶液1560g,搅拌溶清,向储罐D中加入二甲基亚砜1174g和水1367g,搅拌均匀,微反应器2升温至55℃,将储罐C中4-溴甲基-3-氟苯腈 /二甲亚砜溶液经泵C以11.7g/min送入微反应器2第一块板;将储罐D中二甲基亚砜/水经泵D以12.7g/min送入微反应器2第一块板;混合反应,经过6块板反应后,取样检测,原料反应完全,产品含量: 95%。后处理:将反应液滴入10kg水中淬灭,加入甲基叔丁基醚10kg 提取,分层,有机层用饱和亚硫酸氢钠水溶液5kg洗涤1次,有机层浓缩,加入正庚烷1kg打浆,过滤,滤饼真空干燥,得到类白色4- 氰基-2-氟苄醇固体产品509.1g,GC:99.5%,分离收率93%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
1.一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法,其特征在于,包括以下步骤:
第一步:储罐A为3-氟-4-甲基苯腈/催化剂溶液,储罐B为N-溴代丁二酰亚胺溶液;微反应器1升温至70-80℃,将储罐A中3-氟-4-甲基苯腈/催化剂溶液经泵A送入微反应器1第一块板;将储罐B中N-溴代丁二酰亚胺溶液经浆料泵B送入微反应器1第一块板;混合反应,经过5-6块板溴化反应后,溶液颜色由淡黄色变为无色,取样GC检测,原料反应完毕;
后处理:反应液滴入水中淬灭,分层,有机层经过水洗,浓缩得到4-溴甲基-3-氟苯腈;
第二步:储罐C为4-溴甲基-3-氟苯腈/二甲基亚砜溶液,储罐D为二甲基亚砜/水溶液,微反应器2升温至90±5℃,将储罐C中4-溴甲基-3-氟苯腈/二甲基亚砜溶液经泵C送入微反应器2第一块板;将储罐D中二甲基亚砜/水经泵D送入微反应器2第一块板;混合反应,经过5-6块板反应后,取样检测,原料反应完全;
后处理:反应液滴入水中淬灭,加入提取溶剂,分层,有机层饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤,有机层浓缩,打浆,得到4-氰基-2-氟苄醇。
2.根据权利要求1所述一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法,其特征在于:第一步中,3-氟-4-甲基苯腈/催化剂溶液选自3-氟-4-甲基苯腈/催化剂/二氯乙烷溶液、3-氟-4-甲基苯腈/催化剂/四氯化碳溶液。
3.根据权利要求1所述一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法,其特征在于:第一步中,3-氟-4-甲基苯腈/催化剂溶液,催化剂选自偶氮二异丁基腈或过氧化苯甲酰。
4.根据权利要求1所述一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法,其特征在于:第一步中,N-溴代丁二酰亚胺溶液选自N-溴代丁二酰亚胺/二氯乙烷溶液、N-溴代丁二酰亚胺/四氯化碳溶液。
5.根据权利要求1所述一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法,其特征在于:第一步中,3-氟-4-甲基苯腈、催化剂与N-溴代丁二酰亚胺摩尔比为1:0.02-0.1:1-1.18。
6.根据权利要求1所述一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法,其特征在于:第二步中,4-溴甲基-3-氟苯腈、二甲基亚砜与水质量比为1:2.75-3.5:1.38-1.75。
7.根据权利要求1所述一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法,其特征在于:第二步中,提取溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或甲基叔丁基醚。
8.根据权利要求1所述一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法,其特征在于:第二步中,打浆溶剂选自正庚烷、正己烷或石油醚。
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