CN113816874B - 一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成4‑氰基‑2‑氟苄醇的工艺方法。第一步，3‑氟‑4‑甲基苯腈与N‑溴代丁二酰亚胺，在催化剂存在下微反应器中反应，制得4‑溴甲基‑3‑氟苯腈；第二步，4‑溴甲基‑3‑氟苯腈与二甲基亚砜/水，在微反应器反应，制得4‑氰基‑2‑氟苄醇。本发明原料易得，成本低，收率高，采用微反应器大大降低了第一步溴代副反应，提高了反应选择性，第二步反应具有独创性，适合生产放大，两步反应总收率74‑87％；避免了其他路线中，采用剧毒和易制爆试剂、昂贵钯催化剂、收率低、不适合工业放大等缺点。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法，属于微流体及有机合成技术领域。
背景技术
4-氰基-2-氟苄醇是一种非常重要的药物中间体，广泛地应用于多种药物的合成。例如：S1P1受体激动剂，治疗阿尔兹海默症药物 BMS708163和治疗心率失常的酰胺类药物等。近年来，4-氰基-2-氟苄醇的合成获得越来越多的重视，主要有以下四种方法：
方法一、拜耳公司专利US2010136142A1采用4-氰基-2-氟苯甲酸为原料，经过两步反应制备。该方法原料4-氰基-2-氟苯甲酸昂贵不易得，4-氰基-2-氟苯甲酸的合成需要使用四氧化钌进行氧化，氧化反应在放大过程中不易控制，具有安全隐患。路线中需要使用高毒化学品硫酸二甲酯，使用危险易制爆试剂金属钠，反应中有氢气放出，具有极大的安全隐患。
方法二、默克公司专利WO2017/222951A1采用4-氰基-2-氟苯甲酸为原料，经过一步反应制备。该方法原料4-氰基-2-氟苯甲酸同样具有昂贵不易得的问题，且需要使用使用高毒性、高活性的硼烷四氢呋喃溶液。反应中有乙硼烷和氢气放出，具有极大的安全隐患。
方法三、百时美施贵宝公司专利WO2010085581A1采用4-氰基 -2-氟苯甲醛为原料，经过硼氢化钠还原制备。4-氰基-2-氟苯甲醛不易得，且合成方法复杂。硼氢化钠为易制爆试剂，还原放出氢气，具有安全隐患。
方法四、阿斯利康公司专利WO2007069986A1和WO2005123 748A1均采用4-溴-2-氟苄醇为原料，在四三苯基膦钯催化下，与氰化锌反应生成4-氰基-2-氟苄醇。该方法需要使用剧毒品氰化锌，且四三苯基膦钯非常昂贵，成本高，不适合工业化放大。
方法五、Ghulam M.Maharvi等Tetrahedron Letters 2010,51,6542 –6544采用4-溴甲基-3-氟苯腈为原料，经醋酸钾酯化、甲醇钠解离两步反应，制备4-氰基-2-氟苄醇，两步反应收率分别为98％和99％。该路线采用易得原料，收率较高。但实际实验中发现，第二步反应，产物上的氰基会被甲醇钠解离，产品氰基解离副产物：随着反应规模的放大和反应时间的延长，解离的副反应越多，反应收率降至70％，且氰基解离产物导致产品难以纯化。另外该路线的原料 4-溴甲基-3-氟苯腈不易得，合成收率不高，Hunter等的专利WO2014 100163中报道了4-溴甲基-3-氟苯腈的合成，采用3-氟-4-甲基苯腈为原料，经过NBS(N-溴代丁二酰亚胺)溴代制备，由于釜式反应选择性低，单溴代物(产品)：二溴代物<5：1，最高收率为67％。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明提供一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法。以3-氟-4-甲基苯腈为原料，经过溴代和取代两步反应后制备。本发明原料易得，成本低，收率高，采用微反应器大大降低了第一步溴代副反应，提高了反应选择性，第二步反应具有独创性，适合生产放大，两步反应总收率74-87％；避免了其他路线中，采用剧毒和易制爆试剂、昂贵钯催化剂、收率低、不适合工业放大等缺点。
本发明所述一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法具体包括如下步骤：
第一步：储罐A为3-氟-4-甲基苯腈/催化剂溶液，储罐B为N- 溴代丁二酰亚胺溶液；微反应器1升温至70-80℃，将储罐A中3- 氟-4-甲基苯腈/催化剂溶液经泵A送入微反应器1第一块板；将储罐 B中N-溴代丁二酰亚胺溶液经浆料泵B送入微反应器1第一块板；混合反应，经过5-6块板溴化反应后，溶液颜色由淡黄色变为无色，取样GC检测，原料反应完毕；
后处理：反应液滴入水中淬灭，分层，有机层经过水洗，浓缩得到4-溴甲基-3-氟苯腈；
第二步：储罐C为4-溴甲基-3-氟苯腈/二甲基亚砜溶液，储罐D 为二甲基亚砜/水溶液，微反应器2升温至90±5℃，将储罐C中4- 溴甲基-3-氟苯腈/二甲基亚砜溶液经泵C送入微反应器2第一块板；将储罐D中二甲基亚砜/水经泵D送入微反应器2第一块板；混合反应，经过5-6块板反应后，取样检测，原料反应完全；
后处理：反应液滴入水中淬灭，加入提取溶剂，分层，有机层饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤，有机层浓缩，打浆，得到4-氰基-2-氟苄醇。
进一步地，第一步所述3-氟-4-甲基苯腈/催化剂溶液，溶液包括 3-氟-4-甲基苯腈/催化剂/二氯乙烷溶液、3-氟-4-甲基苯腈/催化剂/四氯化碳溶液。
进一步地，第一步所述3-氟-4-甲基苯腈/催化剂溶液，催化剂选自偶氮二异丁基腈或过氧化苯甲酰。
进一步地，第一步所述N-溴代丁二酰亚胺溶液，溶液包括N-溴代丁二酰亚胺二氯乙烷溶液、N-溴代丁二酰亚胺四氯化碳溶液；
进一步地，第一步3-氟-4-甲基苯腈、催化剂与N-溴代丁二酰亚胺摩尔比为1:0.02-0.1:1-1.18；
进一步地，第一步原料反应完毕，产品：二溴代物>95：5；后处理时，得到4-溴甲基-3-氟苯腈为淡黄色固体，GC>97％，分离收率 85-94％。
进一步地，第二步所述4-溴甲基-3-氟苯腈、二甲基亚砜与水质量比为1:2.75-3.5:1.38-1.75。
进一步地，第二步所述提取溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或甲基叔丁基醚。
进一步地，第二步所述打浆溶剂选自正庚烷、正己烷或石油醚。
进一步地，第二步原料反应完全，产品含量>90％；后处理时，得到4-氰基-2-氟苄醇为类白色固体，GC>99％，分离收率87-93％。
发明有益效果
1、本发明为采用微反应方法进行4-氰基-2-氟苄醇的合成，微反器是微通道，高通量，反应快，选择性好，能耗低，收率高。
2、本发明生产安全，原料易得，成本低，收率高，采用微反应器大大降低了第一步溴代的副反应，提高了反应的选择性，第二步反应具有独创性，反应条件温和，适合生产放大，两步反应总收率可以达到74％～87％。
3、本发明避免了其他路线使用剧毒试剂、易制爆试剂、昂贵钯催化剂、收率低、不适合工业放大等缺点。为4-氰基-2-氟苄醇的合成提供了一条新的工艺方法。
附图说明
图1为本发明反应工艺流程简图；
图2为实施例2中4-氰基-2-氟苄醇产品HNMR谱图。
具体实施例
实施例1
4-溴甲基-3-氟苯腈的釜式法制备
将3-氟-4-甲基苯腈55g(1eq)、偶氮二异丁基腈2.5g(0.037eq)、二氯乙烷100g，搅拌溶清，升温至75℃，分批加入N-溴代丁二酰亚胺94g(1.3eq)，加料完毕，70-75℃保温反应1小时，溶液颜色由淡黄色变为无色。取样GC检测，原料反应完毕，产品：二溴代产物＝4.75：1，控温20-35℃，搅拌下，将反应液滴入400g水中淬灭；后处理：分层，有机层再加入200g水洗涤一次，有机层浓缩，加入100g庚烷 /乙酸乙酯＝5:1(w:w)打浆2次，得到淡黄色4-溴甲基-3-氟苯腈固体产品51.3g，GC:97.6％，分离收率59％。
实施例2
4-氰基-2-氟苄醇的微反应制备
第一步：向储罐A中加入3-氟-4-甲基苯腈550g(1eq)、偶氮二异丁基腈50g(0.074eq)和二氯乙烷1kg。搅拌溶清，向储罐B中加入 N-溴代丁二酰亚胺797g(1.1eq)和二氯乙烷1.75kg。微反应器1升温至 75℃，将储罐A中溶液经泵A以16g/min流速送入微反应器1第一块板；将储罐B中溶液经浆料泵B以25.5g/min流速送入微反应器1 第一块板；混合反应，经过6块板溴化反应后，溶液颜色由淡黄色变为无色，取样GC检测，原料反应完毕，产品：二溴代物＝98：2，控温20至35℃，搅拌下，将反应液滴入4kg水中淬灭；后处理：分层，有机层再加入2kg水洗涤一次，有机层浓缩得到淡黄色4-溴甲基-3- 氟苯腈固体产品819.7g，GC:97.2％，分离收率94％。
第二步：向储罐C中加入4-溴甲基-3-氟苯腈815.7g和二甲基亚砜溶液1630g，搅拌溶清。向储罐D中加入二甲基亚砜815g和水 1223g，搅拌均匀。微反应器2升温至90℃，将储罐C中4-溴甲基-3- 氟苯腈/二甲亚砜溶液经泵C以24.5g/min送入微反应器2第一块板；将储罐D中二甲基亚砜/水经泵D以20.4g/min送入微反应器2第一块板；混合反应，经过6块板反应后，取样检测，原料反应完全，产品含量：96.2％。后处理：将反应液滴入10kg水中淬灭，加入甲基叔丁基醚10kg提取，分层，有机层用饱和亚硫酸氢钠水溶液5kg洗涤 1次，有机层浓缩，加入正庚烷1kg打浆，过滤，滤饼真空干燥，得到类白色4-氰基-2-氟苄醇固体产品535.3g，GC:99.3％，分离收率 93％；1H NMR(DMSO-d6,400M Hz):δ(ppm):4.62-4.64(d,J＝5.6Hz, 2H),5.54(t,1H),7.70-7.78(m,3H)。
实施例3
4-氰基-2-氟苄醇的微反应制备
第一步：向储罐A中加入3-氟-4-甲基苯腈550g(1eq)、偶氮二异丁基腈50g(0.074eq)和四氯化碳1kg，搅拌溶清，向储罐B中加入 N-溴代丁二酰亚胺797g(1.1eq)，四氯化碳1.75kg。微反应器1升温至 70℃，将储罐A中溶液经泵A以32g/min流速送入微反应器1第一块板；将储罐B中溶液经浆料泵B以51g/min流速送入微反应器1 第一块板；混合反应，经过6块板溴化反应后，溶液颜色由淡黄色变为无色，取样GC检测，原料反应完毕，控温20-35℃，搅拌下，将反应液滴入4kg水中淬灭；后处理：分层，有机层再加入2kg水洗涤一次，有机层浓缩得到淡黄色4-溴甲基-3-氟苯腈固体产品758.2g， GC:97.2％，分离收率87％。
第二步：向储罐C中加入4-溴甲基-3-氟苯腈755g和二甲基亚砜溶液1510g，搅拌溶清。向储罐D中加入二甲基亚砜755g和水1133g，搅拌均匀，微反应器2升温至55℃。将储罐C中4-溴甲基-3-氟苯腈 /二甲亚砜溶液经泵C以22.7g/min送入微反应器2第一块板；将储罐D中二甲基亚砜/水经泵D以17.5g/min送入微反应器2第一块板；混合反应，经过6块板反应后，取样检测，原料反应完全，产品含量： 93％。后处理：将反应液滴入10kg水中淬灭，加入甲基叔丁基醚10kg 提取，分层，有机层用饱和亚硫酸氢钠水溶液5kg洗涤1次，有机层浓缩，加入正庚烷800g打浆，过滤，滤饼真空干燥，得到类白色4- 氰基-2-氟苄醇固体产品468.8g，GC:99.1％，分离收率88％。
实施例4
4-氰基-2-氟苄醇的微反应制备
第一步：向储罐A中加入3-氟-4-甲基苯腈550g(1eq)、过氧化苯甲酰73g(0.074eq)和二氯乙烷1kg，搅拌溶清。向储罐B中加入 N-溴代丁二酰亚胺869g(1.2eq)和二氯乙烷1.75kg。微反应器1升温至 75℃，将储罐A中溶液经泵A以16.2g/min流速送入微反应器1第一块板；将储罐B中溶液经浆料泵B以26.2g/min流速送入微反应器1 第一块板；混合反应，经过6块板溴化反应后，溶液颜色由淡黄色变为无色，取样GC检测，原料反应完毕，控温20-35℃，搅拌下，将反应液滴入4kg水中淬灭；后处理：分层，有机层再加入2kg水洗涤一次，有机层浓缩得到淡黄色4-溴甲基-3-氟苯腈固体产品741g，GC: 97.3％，分离收率85％。
第二步：向储罐C中加入4-溴甲基-3-氟苯腈741g和二甲基亚砜溶液1111g，搅拌溶清。向储罐D中加入二甲基亚砜1480g和水1296g，搅拌均匀，微反应器2升温至50℃。将储罐C中4-溴甲基-3-氟苯腈 /二甲亚砜溶液经泵C以18.5g/min送入微反应器2第一块板；将储罐D中二甲基亚砜/水经泵D以27.8g/min送入微反应器2第一块板；混合反应，经过6块板反应后，取样检测，原料反应完全，产品含量： 94.8％。后处理：将反应液滴入10kg水中淬灭，加入甲基叔丁基醚 10kg提取，分层，有机层用饱和亚硫酸氢钠水溶液5kg洗涤1次，有机层浓缩，加入正庚烷1kg打浆，过滤，滤饼真空干燥，得到类白色4-氰基-2-氟苄醇固体产品470.0g，GC:99.3％，分离收率90％。
实施例5
4-氰基-2-氟苄醇的微反应制备
第一步：向储罐A中加入3-氟-4-甲基苯腈550g(1eq)、偶氮二异丁基腈68g(0.1eq)和二氯乙烷1.5kg，搅拌溶清。向储罐B中加入 N-溴代丁二酰亚胺869g(1.2eq)和二氯乙烷2.75kg。微反应器1升温至 75℃，将储罐A中溶液经泵A以21.2g/min流速送入微反应器1第一块板；将储罐B中溶液经浆料泵B以36.2g/min流速送入微反应器1 第一块板；混合反应，经过6块板溴化反应后，溶液颜色由淡黄色变为无色，取样GC检测，原料反应完毕，控温20-35℃，搅拌下，将反应液滴入5kg水中淬灭；后处理：分层，有机层再加入2.5kg水洗涤一次，有机层浓缩得到淡黄色4-溴甲基-3-氟苯腈固体产品776g， GC:97.2％，分离收率89％。
第二步：向储罐C中加入4-溴甲基-3-氟苯腈776g，二甲基亚砜溶液1560g，搅拌溶清，向储罐D中加入二甲基亚砜1174g和水1367g，搅拌均匀，微反应器2升温至55℃，将储罐C中4-溴甲基-3-氟苯腈 /二甲亚砜溶液经泵C以11.7g/min送入微反应器2第一块板；将储罐D中二甲基亚砜/水经泵D以12.7g/min送入微反应器2第一块板；混合反应，经过6块板反应后，取样检测，原料反应完全，产品含量： 95％。后处理：将反应液滴入10kg水中淬灭，加入甲基叔丁基醚10kg 提取，分层，有机层用饱和亚硫酸氢钠水溶液5kg洗涤1次，有机层浓缩，加入正庚烷1kg打浆，过滤，滤饼真空干燥，得到类白色4- 氰基-2-氟苄醇固体产品509.1g，GC:99.5％，分离收率93％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
1.一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：储罐A为3-氟-4-甲基苯腈/催化剂溶液，储罐B为N-溴代丁二酰亚胺溶液；微反应器1升温至70-80℃，将储罐A中3-氟-4-甲基苯腈/催化剂溶液经泵A送入微反应器1第一块板；将储罐B中N-溴代丁二酰亚胺溶液经浆料泵B送入微反应器1第一块板；混合反应，经过5-6块板溴化反应后，溶液颜色由淡黄色变为无色，取样GC检测，原料反应完毕；
后处理：反应液滴入水中淬灭，分层，有机层经过水洗，浓缩得到4-溴甲基-3-氟苯腈；
第二步：储罐C为4-溴甲基-3-氟苯腈/二甲基亚砜溶液，储罐D为二甲基亚砜/水溶液，微反应器2升温至90±5℃，将储罐C中4-溴甲基-3-氟苯腈/二甲基亚砜溶液经泵C送入微反应器2第一块板；将储罐D中二甲基亚砜/水经泵D送入微反应器2第一块板；混合反应，经过5-6块板反应后，取样检测，原料反应完全；
后处理：反应液滴入水中淬灭，加入提取溶剂，分层，有机层饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤，有机层浓缩，打浆，得到4-氰基-2-氟苄醇。
2.根据权利要求1所述一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法，其特征在于：第一步中，3-氟-4-甲基苯腈/催化剂溶液选自3-氟-4-甲基苯腈/催化剂/二氯乙烷溶液、3-氟-4-甲基苯腈/催化剂/四氯化碳溶液。
3.根据权利要求1所述一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法，其特征在于：第一步中，3-氟-4-甲基苯腈/催化剂溶液，催化剂选自偶氮二异丁基腈或过氧化苯甲酰。
4.根据权利要求1所述一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法，其特征在于：第一步中，N-溴代丁二酰亚胺溶液选自N-溴代丁二酰亚胺/二氯乙烷溶液、N-溴代丁二酰亚胺/四氯化碳溶液。
5.根据权利要求1所述一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法，其特征在于：第一步中，3-氟-4-甲基苯腈、催化剂与N-溴代丁二酰亚胺摩尔比为1:0.02-0.1:1-1.18。
6.根据权利要求1所述一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法，其特征在于：第二步中，4-溴甲基-3-氟苯腈、二甲基亚砜与水质量比为1:2.75-3.5:1.38-1.75。
7.根据权利要求1所述一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法，其特征在于：第二步中，提取溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或甲基叔丁基醚。
8.根据权利要求1所述一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法，其特征在于：第二步中，打浆溶剂选自正庚烷、正己烷或石油醚。
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