CN101648839B - 一种溴甲基联苯化合物的绿色合成方法 - Google Patents

一种溴甲基联苯化合物的绿色合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种溴甲基联苯化合物的绿色合成方法，本发明的制备方法，包括将4′-甲基-2-取代联苯化合物溶于有机溶剂中，加入溴化剂进行溴化反应，控制反应条件得到溴甲基联苯化合物，其特征在于，反应是在光照下引发的。

Description

一种溴甲基联苯化合物的绿色合成方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及溴甲基联苯类化合物的制备方法。
背景技术
联苯基在药物化学结构式中占有重要地位，根据统计，在已上市的药物中，含有联苯基的药物达4.6％。；联苯基与萘环、二苯甲基的分子大小相近，但作为药物结构片断，优势显著。研究表明，由于联苯基具有适宜的柔性与刚性，与蛋白具有较强的结合能力，明显优于二苯甲基和萘基。
溴甲基联苯化合物，特别是结构式I化合物(4′-溴甲基-2-取代联苯化合物)，是制备沙坦类降压药重要中间体，是最佳的联苯引入基团，这种物质最早在EP0253310中有报道。通常，结构式I化合物都是通过结构式II化合物溴化得到的，常用的溴化试剂有元素溴、元素溴/氧化剂、溴代丁二酰亚胺与二溴海因等，代表专利有EP470794，EP0470795，US5621134，US2003/0233009，EP553879，US6177587，US2002/0095042。
这些专利中所报道使用的引发方法有以下几种。常用为热引发，引发剂为AIBN、ABVN、或BPO，温度要求高(至少40℃以上)，否则引发的效果不好，或者是使用引发剂太多，造成安全隐患、成本压力，甚至产生毒副作用。而采用低温引发剂，比如氧化还原体系，则溴化反应太慢，没有明显效果。而且通过对上述专利进行重复实验发现，热引发反应最好体系为二氯甲烷，且反应的转化率一般在80～84％，选择性85～90％。
其次，专利报道中采用光引发，都为高压或低压汞灯，通过控制温度，反应的转化率可达87～92％，选择性可达92～95％，但对设备，能源的要求高。
我们拟采用天然的太阳光作为引发源，在无引发剂作用下，高选择性的制备4′-溴甲基-2-取代联苯化合物，并通过控制反应温度，反应转化率同样可达87～92％，选择性可达92～95％。通过利用可再生资源，选择绿色的合成试剂，可以制备高收率、高纯度的产品。该方法不失为一种制备溴甲基联苯化合物的绿色合成方法。
发明内容
本发明提供一种溴甲基联苯化合物的制备方法，特别是结构式I或III化合物(4′-溴甲基-2-取代联苯化合物)的绿色合成方法。
Figure G2009100932645D00021
其中，
本发明的制备方法，包括将4′-甲基-2-取代联苯化合物I溶于有机溶剂中，加入溴化剂进行溴化反应，控制反应条件得到溴甲基联苯化合物I或III，其特征在于，反应是在光照下引发的。
其中，结构式II化合物为甲基-2-取代联苯化合物
引发源：太阳光。
有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯等卤代烃，优选二氯甲烷。
溴化剂为元素溴、NBS、二溴海因，优选二溴海因。
溶剂的量为反应结构式II化合物的1～10倍，优选2～4倍。
反应温度一般选取选0～80℃，优选0～20℃。
反应时间为30min～6h，根据反应光强度而定。
反应体系可以适当加水。
本发明中结构式I化合物(4′-溴甲基-2-取代联苯化合物)的制备方法的优势有：
1)该方法比较适合日照较多的城市。
2)无引发剂，减少成本，且安全、环保。
3)反应选择性高，易于纯化，产品质量好、收率高。
4)反应快，产能充足，适合小批量的产业化。
5)反应转化率可达87～92％，选择性可达92～95％。
总之，本发明所采用的原料和溶剂均是价廉易得的，不引入辅助试剂，原子经济性好，反应条件较温和，制备方法均采用绿色环保试剂，这样整个反应的制备成本大大降低，而且废渣少，污染少，利于产业化。
具体实施方式
以下实例是为了对本发明的进一步说明，不应将其视为对本专利的限制
实施例1：4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备工艺1
在2L三口瓶中，加入96.6g(0.50mol)4’-甲基-2-氰基联苯(OTBN)，75g二溴海因，300ml二氯甲烷，低温浴槽控制温度至10～20℃，然后至于太阳光照下反应2h，反应完毕后。检测结果(HPLC)：Br-OTBN 89.2％，Br2-OTBN 6.76％，OTBN 4.04％)。反应液分别用400ml 5％碳酸氢钠洗、400ml水洗，有机层浓缩蒸干，得固体粗品，然后悬浮于200ml乙酸乙酯搅拌洗涤，先升温至50～55℃保温2h，接着逐渐冷却至10～15℃，保温析晶4h，过滤，固体干燥后得115.6g，总收率85％，所得固体纯度大于98％。
实施例2：4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备工艺2
在2L三口瓶中，加入96.6g(0.50mol)4’-甲基-2-氰基联苯(OTBN)，94g二溴海因，300ml二氯甲烷，低温浴槽控制温度至0～10℃，然后至于光照下反应4h，反应完毕。检测结果(HPLC)：Br-OTBN 91.5％，Br2-OTBN 5.05％，OTBN3.45％)。反应液分别用400ml 5％碳酸氢钠洗、400ml水洗，浓缩蒸干，得固体粗品，然后悬浮于200ml乙酸乙酯搅拌洗涤，先升温至50～55℃保温2h，接着逐渐冷却至10～15℃，保温析晶4h，过滤，固体干燥后得117.6g，总收率86.5％，所得固体纯度大于98.5％。
实施例3：4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备工艺3
在2L三口瓶中，加入96.6g(0.50mol)4’-甲基-2-氰基联苯(OTBN)，94g二溴海因，300ml二氯甲烷，加入100ml水，低温浴槽控制温度至0～10℃，然后至于光照下反应3h，反应完毕。检测结果(HPLC)：Br-OTBN 91.2％，Br2-OTBN5.95％，OTBN 2.85％)。反应液分别用400ml 5％碳酸氢钠洗、400ml水洗，浓缩蒸干，得固体粗品，然后悬浮于200ml乙酸乙酯搅拌洗涤，先升温至50～55℃保温2h，接着逐渐冷却至10～15℃，保温析晶4h，过滤，固体干燥后得116.2g，总收率85.4％，所得固体纯度大于98.5％。
实施例3：N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(BBTT)粗品的制备工艺
在500ml三口瓶中，加入47.8g(0.10mol)N-(三苯基甲基)-5-(4′-甲基联苯-2-基)四氮唑，150ml二氯甲烷，15g二溴海因，然后低温浴槽控制温度至0～10℃，反应2h，反应完毕。检测结果(HPLC)：BBTT 92.0％，Br-BBTT 2.5％，BBTT-Br23.5％。反应液分别用200ml 5％碳酸氢钠洗、200ml水洗，浓缩蒸干，得固体粗品，悬然后浮于100ml乙酸乙酯搅拌洗涤，先升温至50～55℃保温2h，接着逐渐冷却至10～15℃，保温析晶4h，过滤，固体干燥后得117.6g，总收率80.2％，所得固体纯度大于97.5％。

Claims (4)

1.一种溴甲基联苯化合物的制备方法，步骤如下：将4′-甲基-2-取代联苯化合物溶于有机溶剂中，加入溴化剂进行溴化反应，控制反应条件，得到溴甲基联苯化合物，其特征在于，反应是在太阳光照射下引发的，
其中所述有机溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯卤代烃；溶剂的量为4′-甲基-2-取代联苯化合物的1～10倍；
其中溴化剂选自：元素溴、NBS、二溴海因；
其中反应温度0～80℃；
其中反应时间为30min～6h；
其中反应体系中加入适量的水。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，有机溶剂的量为4′-甲基-2-取代联苯化合物的2～4倍。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，反应温度0～20℃。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下：
在2L三口瓶中，加入96.6g 4’-甲基-2-氰基联苯，94g二溴海因，300ml二氯甲烷，加入100ml水，低温浴槽控制温度至0～10℃，然后至于光照下反应3h，反应完毕，检测结果HPLC：Br-OTBN 91.2％，Br2-OTBN 5.95％，OTBN 2.85％，反应液分别用400ml 5％碳酸氢钠洗、400ml水洗，浓缩蒸干，得固体粗品，然后悬浮于200ml乙酸乙酯搅拌洗涤，先升温至50～55℃保温2h，接着逐渐冷却至10～15℃，保温析晶4h，过滤，固体干燥后即可。
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