CN103626677B

CN103626677B - 制备高纯度溴代沙坦联苯的结晶方法

Info

Publication number: CN103626677B
Application number: CN201310658495.2A
Authority: CN
Inventors: 王永莉; 杨景翔; 郝红勋; 侯宝红; 鲍颖; 谢闯; 王静康; 尹秋响; 龚俊波; 张美景
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2013-12-05
Filing date: 2013-12-05
Publication date: 2015-07-15
Anticipated expiration: 2033-12-05
Also published as: CN103626677A

Abstract

本发明涉及一种制备高纯度溴代沙坦联苯的结晶方法。将溴代沙坦联苯粗品加入溶剂中，溶液浓度0.4g/mL～0.65g/mL，在40～60℃下搅拌溶解，进行冷却结晶过程，降温至5～20℃，恒温30～60min，加入溶析剂进行溶析结晶过程。晶浆经过滤、洗涤、干燥后得到溴代沙坦联苯产品。产品颜色纯白，高效液相色谱纯度达到99.5%以上，晶体粒度大，主粒度在100μm左右，粒度分布均匀。本发明结晶过程单程收率高，节约后处理成本。为后续合成沙坦类药物产品提供质量优良的原料，减少合成过程中不必要的副反应的发生，将提高合成沙坦类药物产品的纯度、收率等质量指标，具有良好的工业应用前景。

Description

制备高纯度溴代沙坦联苯的结晶方法

技术领域

本发明属于化学工程结晶技术领域，特别涉及一种制备高纯度溴代沙坦联苯的结晶方法。

背景技术

高血压是心脑血管和肾血管疾病的主要危险因素，目前临床上有多种类型的抗高血压药，然而其中的大部分药物都有着除了降压作用之外的其他副作用。沙坦类药物又称血管紧张素Ⅱ（AngⅡ)受体（AT1）拮抗剂，可以对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）进行有效的药物干预，是治疗高血压的重要药品。沙坦类药物可用于治疗各类轻、中度高血压，其降压效果不逊于现有各种降压药物，尤其适用于对AngⅡ受体阻断剂不耐受的患者，是一种具有较大临床应用价值的新一代口服强效降压药物，这类药物具有口服效果好、作用时间长、选择性高、亲和力强、安全性好、耐受性高、副作用小等特点。目前，国际上已先后上市的沙坦类药物主要有：洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、他索沙坦等。

合成沙坦类药物的重要原料是苄溴类化合物，尤其以溴代沙坦联苯更为重要，其纯度、晶形、粒度等质量指标直接影响合成沙坦类药物产品的质量和收率。溴代沙坦联苯为白色或类白色结晶粉末，化学名为2-氰基-4′-溴甲基联苯，分子式为C₁₄H₁₀BrN，分子量为272.14，CAS号：114772-54-2，熔点为125-128℃。化学结构式如下图所示：

溴代沙坦联苯通过合成的方法制得，以欧洲专利EP0566468A2和日本专利（特开平8-109143）为代表，在四氢呋喃溶液中，以邻氯苯氰和溴甲苯的格式试剂为原料，反应偶联为沙坦联苯，然后通过NBS自由基取代反应合成溴代沙坦联苯。目前关于溴代沙坦联苯结晶提纯的方法主要有以下几种：

（1）溶析结晶法。专利CN20091006中使用纯净水析晶。将纯净水加入溴代沙坦联苯溶液中，纯净水与产品晶体的比例为7mL/g～18mL/g，通过溶析作用使晶体析出，获得的产品纯度为98%，反应与结晶的全程收率81%～86%。由于溴代沙坦联苯在水中的溶解度极低，水对溴代沙坦联苯的溶析能力太强，申请人重复该方法发现，即使是很慢的加入速率，向溶液中加入水后也会导致体系局部过饱和度太大，出现爆发成核以及晶体聚结，产品粒度细碎，杂质易被包藏在固体产品中，影响产品的质量，难以获得高纯度的产品。

（2）冷却结晶法。专利CN1628094A使用冷却的方法析晶。将溴代沙坦联苯的一氯代苯溶液从65℃～70℃降温至5℃，晶体析出。反应与结晶全程收率77%左右。申请人通过对溴代沙坦联苯在多种溶剂中的溶解度数据的测定，5℃时，溴代沙坦联苯在其良溶剂中依然有较高的溶解度（0.01～0.04mol/mol），仅仅通过冷却的方法很难获得较高的收率。在工业生产中，单一的冷却结晶法的经济效益相对较低。

目前工业生产中得到的溴代沙坦联苯晶体产品粒度较小，主粒度为20μm左右，结晶过程单程质量收率不超过75%，且纯度低于99%。因此制备纯度高于99.5%以上的高纯溴代沙坦联苯晶体产品势在必行。

发明内容

为了克服现有方法的不足，本发明提供了一种制备高纯度溴代沙坦联苯的结晶方法，通过冷却-溶析结晶方法制备得到纯度高于99.5%的溴代沙坦联苯晶体产品。

本发明提供的一种制备高纯度溴代沙坦联苯的结晶方法，其特征步骤如下：

将溴代沙坦联苯粗品加入溶剂中，溶液浓度0.4g/mL～0.65g/mL，在40～60℃下搅拌溶解，进行冷却结晶过程，降温至5～20℃，恒温30～60min，加入溶析剂进行溶析结晶过程。晶浆经过滤、洗涤、干燥后得到纯度高于99.5%的溴代沙坦联苯晶体产品。

所述的溴代沙坦联苯粗品的色谱纯度70%～90%。

所述的溶剂选自DMF、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯中的一种或几种混合物。

所述的冷却结晶过程中，降温速率为5～10℃/hr。

所述的溶析结晶过程加入的溶析剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇与水的混合物，其中水的体积含量为0%～25%。

所述的溶析结晶过程中溶析剂的体积用量是溶解溴代沙坦联苯粗品溶剂体积的0.4～3

倍。所述的溶析结晶过程中溶析剂的加入速率为其体积的30%～90%/hr。

所述的洗涤过程中使用的洗涤剂选自水或乙醇中的一种或几种混合物。

所述的干燥条件为在35～55℃下干燥5～10hr。

在较高温度下，结晶使用的溶剂有一定挥发性，可以在结晶器顶部连接冷凝回流管，防止在较高温度下溶剂的挥发、散失。

本发明方法将冷却结晶与溶析结晶耦合于一个过程之中，首先使用冷却结晶的方式诱导晶体成核和初步生长，其次利用溶析结晶方式进一步促进晶体生长，提高收率。仅采用其中的一种结晶方式都存在不足。发明人在多种溶剂中进行了单一的冷却结晶实验，由于低温时溴代沙坦联苯在其良溶剂中依然有较高的溶解度，造成冷却结晶收率偏低，结晶过程的质量收率65%～77%。发明人还在多种有机溶剂中进行了溴代沙坦联苯的溶析结晶实验，以单一的水做溶析剂，即使溶析剂的加入速率很慢，溶析起晶也会导致大量细晶生成、晶体聚结以及杂质包藏，获得产品的主粒度在30μm左右，晶体聚结现象较为严重，产品色谱纯度90%～95%。

相比之下，本发明提出的冷却-溶析结晶方法在产品质量和收率方面有很大提高。冷却结晶过程中，通过控制体系的降温速率从而控制溶液适宜的过饱和度，控制晶体的成核与生长，避免了爆发成核的现象。冷却结晶过程结束后，通过对有机溶剂-水溶析剂滴加速率的控制，有效控制体系的过饱和度，可以在避免产生大量细晶的情况下进一步推动晶体的继续生长，从而提高最终产品的纯度、粒度和收率。

本发明提供的冷却-溶析结晶制备高纯度溴代沙坦联苯的方法，产品颜色纯白，高效液相色谱（HPLC）纯度达到99.5%以上，晶体粒度大，主粒度在100μm左右，粒度分布均匀，结晶过程单程质量收率达到94%以上。本发明方法的结晶过程单程收率高，操作简便，产品粒度大，便于后处理，节约后处理成本。可以为后续合成沙坦类药物产品提供质量优良的原料，减少合成过程中不必要的副反应的发生，节约其它反应物的消耗，也将提高合成沙坦类药物产品的纯度、收率等质量指标，具有良好的工业应用前景。

附图说明

图1:溴代沙坦联苯晶体产品高效液相色谱图（溴代沙坦联苯保留时间14.409min，沙坦联苯保留时间15.460min)。

图2:高纯溴代沙坦联苯晶体产品放大250倍的显微镜照片。

具体实施方式

实施例1：

将40.00g色谱纯度为90%原料溴代沙坦联苯粗品加入100mL DMF中，在60℃下连续搅拌溶解，结晶器顶部连接冷凝回流管，防止溶剂挥发；在搅拌下进行冷却结晶过程，以10℃/hr降温速率降温至20℃；恒温30min后加入10mL水与30mL乙醇的混合溶析剂，加入速率为16mL/hr；抽滤晶浆，用水洗涤，将晶体在50℃下干燥5hr；得到溴代沙坦联苯晶体34.89g。HPLC检测溴代沙坦联苯纯度99.6%，产品质量收率96.9%，主粒度98μm。

实施例2：

将64.29g色谱纯度为70%原料溴代沙坦联苯粗品加入100mL四氢呋喃，在50℃搅拌溶解，结晶器顶部连接冷凝回流管，防止溶剂挥发；在搅拌下进行冷却结晶过程，以8℃/hr降温速率降温至10℃；恒温60min后加入5mL水和45mL异丙醇的混合溶析剂，加入速率为25mL/hr；抽滤晶浆，用水洗涤，将晶体在35℃下干燥6hr；得到溴代沙坦联苯晶体43.35g。HPLC检测溴代沙坦联苯纯度：99.5%，产品质量收率：96.34%，主粒度102μm。

实施例3：

将64.10g色谱纯度为76%原料溴代沙坦联苯粗品加入100mL甲苯，55℃搅拌溶解，结晶器顶部连接冷凝回流管，防止溶剂挥发；在搅拌下进行冷却结晶过程，以10℃/hr降温速率降温至10℃；恒温45min后加入100mL甲醇溶析剂，加入速率为30mL/hr；抽滤晶浆，用水和乙醇的混合溶液洗涤，将晶体在55℃下干燥7hr；得到溴代沙坦联苯晶体47.40g。HPLC检测溴代沙坦联苯纯度：99.7%，产品质量收率：97.30%，主粒度95μm。

实施例4：

将65.00g色谱纯度为82%原料溴代沙坦联苯粗品加入80mL的二氯乙烷与20mL二氯甲烷的混合液中，40℃搅拌溶解，结晶器顶部连接冷凝回流管，防止溶剂挥发；在搅拌下进行冷却结晶过程，以5℃/hr降温速率降温至5℃；恒温40min后加入300mL正丙醇溶析剂，加入速率为240mL/hr；抽滤晶浆，用水和乙醇的混合溶液洗涤，将晶体在40℃下干燥7hr；得到溴代沙坦联苯晶体50.11g。HPLC检测溴代沙坦联苯纯度：99.7%，产品质量收率：94.02%，主粒度110μm。

实施例5：

将60.75g色谱纯度为80%原料溴代沙坦联苯粗品加入60mL二氯甲烷与40mL甲苯的混合液中，45℃恒温搅拌溶解；结晶器顶部连接冷凝回流管，防止溶剂挥发；在搅拌下进行冷却结晶过程，以9℃/hr降温速率降温至15℃；恒温60min；加入100mL异丙醇和100mL乙醇混合溶析剂，加入速率为170mL/hr；抽滤晶浆，乙醇洗涤，将晶体在40℃下干燥10hr；得到溴代沙坦联苯晶体46.33g。HPLC检测溴代沙坦联苯纯度：99.7%，产品质量收率：95.34%，主粒度88μm。

实施例6：

将53.33g色谱纯度为75%原料溴代沙坦联苯粗品加入80mL四氢呋喃与20mL甲苯的混合液中，55℃恒温搅拌溶解；结晶器顶部连接冷凝回流管，防止溶剂挥发；在搅拌下进行冷却结晶过程，以10℃/hr降温速率降温至20℃；恒温50min；加入140mL乙醇，加入速率为126mL/hr；抽滤晶浆，乙醇洗涤，将晶体在55℃下干燥5hr；得到溴代沙坦联苯晶体38.70g。HPLC检测溴代沙坦联苯纯度：99.6%，产品质量收率：96.76%，主粒度92μm。

本发明公开和提出的高纯溴代沙坦联苯的结晶制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims

1.一种制备高纯度溴代沙坦联苯的结晶方法，其特征在于，将溴代沙坦联苯粗品加入溶剂中，溶液浓度0.4g/mL～0.65g/mL，在40～60℃下搅拌溶解，进行冷却结晶过程，降温至5～20℃，恒温30～60min，加入溶析剂进行溶析结晶过程；晶浆经过滤、洗涤、干燥后得到纯度高于99.5％的溴代沙坦联苯晶体产品；

所述的溴代沙坦联苯粗品的色谱纯度70％～90％；所述的溶剂选自DMF、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯中的一种或几种混合物；所述的溶析结晶过程加入的溶析剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇与水的混合物，其中水的体积含量小于等于25％；所述的溶析结晶过程中溶析剂的体积用量是溶解溴代沙坦联苯粗品溶剂体积的0.4～3倍。

2.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述的冷却结晶过程中，降温速率为5～10℃/hr。

3.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述的溶析结晶过程中溶析剂的加入速率为其体积的30％～90％/hr。

4.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述的洗涤过程中使用的洗涤剂选自水或乙醇中的一种或几种混合物。

5.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述的干燥条件为在35～55℃下干燥5～10hr。