CN102942503B

CN102942503B - 沙坦类抗高血压药物中间体2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法

Info

Publication number: CN102942503B
Application number: CN201210505577.9A
Authority: CN
Inventors: 班青; 刘玉婷
Original assignee: Qilu University of Technology
Current assignee: Qilu University of Technology; Shandong Institute of Light Industry
Priority date: 2012-12-03
Filing date: 2012-12-03
Publication date: 2014-07-02
Anticipated expiration: 2032-12-03
Also published as: CN102942503A

Abstract

本发明提供一种降血压药AIIRA中间体2-腈基4’-甲基联苯的制备方法。邻氯苄腈与对溴甲苯在Pd配合物催化剂的催化作用下，一步反应可制得高纯度的2-腈基4’-甲基联苯，具有反应步骤少、室温下反应，反应条件易控制、操作简便、原料价格低廉且容易获得等优点。

Description

沙坦类抗高血压药物中间体2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法

本发明属化学合成领域，特别涉及一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法。

背景技术

2- 氰基-4’-甲基联苯( 商品名: 沙坦联苯,Sartanbiphenyl) 是沙坦类抗高血压药物（如洛沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等）的关键中间体。沙坦类药物具有作用广泛、降压作用显著、服用方便、副作用小等特点，随着近年来一大批药物进入市场, 2- 氰基- 4’- 甲基联苯中间体的市场用量日益增长, 研究2- 氰基- 4’-甲基联苯的制备技术显得尤为重要。

2-氰基- 4’-甲基联苯的CAS登录号为：114772-53-1；英文名：4'-Methyl-2-cyanobiphenyl，别名为4'-Methylbiphenyl-2-carbonitrile, 2-Cyano-4'-methylbiphenyl；分子结构为：

CN200810061175.8公开了一种降血压药AⅡRA中间体2-腈基4’-甲基联苯的制备方法，以水杨醛为原料，经亚胺醚制备、葛林纳反应和氰基制备连续的三步骤制备4’-甲基-2-联苯，反应路线长、产率不高。J.Med.Chem.1991，Vol.34，No.9.p2919利用对一溴甲苯为起始原料，在t-BuLi及-78℃下与ZnCl₂反应，最后加入邻一溴苯甲腈与Ni(PPh₃)₂Cl₂制得CMBP，此条件温度不利于工业生产，另外所使用试剂亦较昂贵，生产成本高，如下所示：

EP0566468利用邻氯苯腈为起始原料与对溴甲苯的格林纳试剂，在MnCl₂，Pd(PPh₃)₄ 的催化剂下可制得CMBP，如下所示：

利用格氏试剂操作复杂、需无水无氧操作，制备成本高，不利于工业上生产。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种沙坦类抗高血压药物中间体2-氰基-4’-甲基联苯的化学制备方法。

本发明的合成方法如下：

一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，包括下列步骤：

1）将对溴甲苯溶入有机溶剂；

2）加入催化剂，并继续搅拌10～30min；

3）滴入邻氯苄腈，于室温下搅拌2～4 h；

4）冷至室温, 加入稀盐酸调至pH＝6～7，分出有机层；

5）水层用正己烷提取，合并有机层，水洗、干燥、蒸馏、重结晶得淡黄色针状晶体。

优选的，步骤1）所述的有机溶剂选自：四氢呋喃、甲苯、苯、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。更优选的，有机溶剂选自：四氢呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种。更优选的，有机溶剂为甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，甲苯：N,N-二甲基甲酰胺＝1～2：1，体积比。溶剂对产物的转化率、选择率有很大影响，不同溶剂的差异性很大。溶剂和反应物之间存在溶剂化效应或协同效应。我们意外的发现，有机溶剂为四氢呋喃和吡啶的混合物，甲苯与N,N-二甲基甲酰胺为2：1时，反应的选择性最好。

步骤1）中，对溴甲苯的浓度为0.5~2mol/L。

步骤1）所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：

其中，^DBCPh-的结构为：

其中， R¹、R²为烷基或卤素；优选的，R¹为1～15个碳的烷基，R²为1～5个碳的烷基或卤素；更优选的，R¹为甲基、乙基、丙基、二苯甲基；R²为甲基或氯。催化剂的合成方法采用CN102659622A的方法。催化剂的加入时机对反应也存在影响，催化剂先与对溴甲苯进行充分混合，然后加入邻氯苄腈，产物的产率和纯度都较高。如果先将邻氯苄腈与对溴甲苯混合，然后加入催化剂，或者邻氯苄腈先与催化剂混合再与对溴甲苯反应，产物的产率都较低，而且杂质较多，这可能是反应中副产物引起。从反应的机理分析，催化剂先与对溴甲苯络合，对溴甲苯在催化剂的空位上进行配位，形成缔合物或络合物中间体，使得其中的Br－C键变弱，Br容易离去，更易于发生偶联反应。由于Br比Cl活泼，对溴甲苯比对氯甲苯更容易进行反应，反应条件更温和，可以在室温下反应。

步骤2）中，催化剂的加入量为：催化剂：对溴甲苯=0.008~0.02:1，摩尔比。

步骤3）中，对溴甲苯与邻氯苄腈的摩尔比为：对溴甲苯:邻氯苄腈=1:1~1:1.2；邻氯苄腈慢慢滴入溶液中，滴加时间为0.5~1小时。反应物的配比、反应物的加料顺序对反应十分重要。先加入对溴甲苯与催化剂，搅拌一定时间后再加入邻氯苄腈，反应产率最高。对溴甲苯与邻氯苄腈以等摩尔比反应。产率最高，增加邻氯苄腈的量，对产率无明显影响。

步骤4）中，所述稀盐酸的浓度为1～2 mol / L，

步骤5）所述的重结晶，使用苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，苯与四氢呋喃的比例为1：2，体积比。使用苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，苯与四氢呋喃的比例为1：2，体积比。重结晶溶剂对产品的纯度和得率影响很大，溶剂的极性、溶剂化能力和溶解性对重结晶的效果都有影响。采用不同的溶剂，得到的结晶物的难度不同，有些溶剂，如石油醚，根本无法得到结晶的产物。使用甲苯、四氢呋喃、或甲苯与四氢呋喃的混合溶剂，都可以得到晶状产物。但使用四氢呋喃作为重结晶溶剂时，由于产品在四氢呋喃中的溶解度很大，重结晶过程中产品的损失较大。我们最后发现，以甲苯与四氢呋喃1：2体积比的混合溶剂重结晶时，效果最好，产品纯度最高。

一般而言，氯代物活性较低，与苯环连接的氯活性更低，偶联反应难于进行且产率很低。本发明使用新型的催化剂，使用价格较低的邻氯苄腈作为原料，与对溴甲苯直接偶联，一步法完成反应，既减少了反应步骤，又减少了废液的产生量，产量高，副产物少，催化剂重复利用，降低了反应成本。本发明的合成方法，反应在室温下进行，工艺路线简单，操作简便，原料便宜易得，毒性较小，适应市场发展的需求。

附图说明

图1为2-氰基-4’-甲基联苯的红外谱图。

具体实施方式

本发明将通过以下实施例，作进一步的说明。本发明未详述的步骤均可采用现有技术。

本发明所述的催化剂按照专利申请CN102659622A的方法制备。

实施例1

2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，包括下列步骤：

1）500 ml 四口瓶中，通N₂置换瓶中的空气，反复3次，至空气置换净为止；依次加对溴甲苯( 54.6g, 0.30 mol ) 和250ml四氢呋喃,

2）加入催化剂3mmol，并继续搅10min, 催化剂的加入量为：催化剂：对溴甲苯=0.01:1，摩尔比。

所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：

其中，^DBCPh-的结构为：

3）邻氯苄腈( 41.25 g ,0. 30 mol ) 慢慢滴入溶液中，滴加时间为0.5~1小时。对溴甲苯与邻氯苄腈的摩尔比为：对溴甲苯:邻氯苄腈=1:1；于室温下搅拌3h；

4）冷至室温, 加入1.5mol / L的稀盐酸调至pH＝6～7；分出有机层，

5）水层用正己烷(150ml×2) 提取，合并有机层, 水(200ml×2) 洗，无水Na₂SO₄干燥, 减压蒸馏，收集130～138℃/266Pa 馏分，苯与四氢呋喃的体积比为1：2的苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，重结晶得淡黄色针状晶体，mp46～48℃。TLC 检查显示一点。经检测产品为2-氰基-4’-甲基联苯。

实施例2：

1）500ml 四口瓶中，通N₂置换瓶中的空气，反复3次，至空气置换净为止；依次加对溴甲苯(36.4g，0.20mol )和250ml四氢呋喃,

2）加入催化剂4mmol，并继续搅拌30min, 催化剂的加入量为：催化剂：对溴甲苯=0.02:1，摩尔比。

所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：

其结构式为：

其中，^DBCPh-的结构为：

R¹为乙基；R²为甲基；

3）邻氯苄腈( 30.25 g ,0.22 mol ) 慢慢滴入溶液中，滴加时间为0.5~1小时。对溴甲苯与邻氯苄腈的摩尔比为：对溴甲苯:邻氯苄腈=1:1.1；于室温下搅拌4 h；

4）冷至室温, 加入1mol / L的稀盐酸调至pH＝6～7；分出有机层，

5）水层用正己烷(150ml×2) 提取，合并有机层, 水(200 ml×2) 洗，无水Na₂SO₄干燥, 减压蒸馏, 收集130～138℃/266Pa 馏分，苯与四氢呋喃的体积比为1：2的苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，重结晶得淡黄色针状晶体,mp46～48℃。TLC 检查显示一点。经检测产品为2-氰基-4’-甲基联苯。

实施例3：

1）500ml四口瓶中，通N₂置换瓶中的空气，反复3次，至空气置换净为止；依次加对溴甲苯( 72.8 g, 0.4 mol ) 和250ml四氢呋喃，

2）加入催化剂6mmol，并继续搅拌20min, 催化剂的加入量为：催化剂：对溴甲苯=0.015:1，摩尔比。

所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：

其中，^DBCPh-的结构为：

R¹为丙基；R²为氯；

3）邻氯苄腈(66g ，0.48mol) 慢慢滴入溶液中，滴加时间为0.5~1小时。对溴甲苯与邻氯苄腈的摩尔比为：对溴甲苯:邻氯苄腈=1:1.2；于室温下搅拌2 h；

4）冷至室温, 加入2.5mol / L的稀盐酸调至pH＝6～7；分出有机层；

5）水层用正己烷(150ml×2) 提取, 合并有机层, 水(200ml×2) 洗, 无水Na₂SO₄干燥, 减压蒸馏, 收集130～138℃/266Pa 馏分, 苯与四氢呋喃的体积比为1：2的苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，重结晶得淡黄色针状晶体, mp 46～48℃。T LC 检查显示一点。经检测产品为2-氰基-4’-甲基联苯。

实施例4：

其它同实施例1，不同之处在于有机溶剂不同，其转化率如下表所示：

表1 溶剂对产物的影响

有机溶剂	转化率	选择率	产品纯度
				吡啶	63	68	87.9
N-甲基吡咯烷酮	74	66	88.2
				甲苯	82	88	95.0
四氢呋喃	84	68	94.5
				甲苯与N,N-二甲基甲酰胺混合物（2：1体积比混合）	93	87	98.4
苯	71	63	82.4
				石油醚	36	34	81.6
N,N-二甲基甲酰胺	88	76	92.4

有机溶剂对产物的转化率、选择率有很大影响，不同有机溶剂的差异性很大。有机溶剂和反应物之间存在溶剂化效应或协同效应。N,N-二甲基甲酰、四氢呋喃和甲苯做溶剂时，转化率和选择性都比较高；石油醚做溶剂时，转化率和选择性都比较低。我们意外的发现，有机溶剂为甲苯与N,N-二甲基甲酰胺混合物，甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为2：1时，选择性最好；其转化率和选择性明显高于其它溶剂。

Claims

1.一种2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，包括下列步骤：

1）将对溴甲苯溶入有机溶剂；

2）加入催化剂，并继续搅拌10～30min；所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：

其中，^DBCPh-的结构为：

其中，R¹为甲基、乙基、丙基、二苯甲基；R²为甲基或氯；

3）滴入邻氯苄腈，于室温下搅拌2～4h；

4）冷至室温,加入稀盐酸调至pH＝6～7，分出有机层，

5）水层用正己烷提取，合并有机层，水洗、干燥、蒸馏、重结晶得淡黄色针状晶体，即为产品2-氰基-4’-甲基联苯。

2.如权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤1）所述的有机溶剂选自：四氢呋喃、甲苯、苯、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。

3.如权利要求2所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，有机溶剂选自：四氢呋喃、甲苯或吡啶中的一种或两种。

4.如权利要求2所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，有机溶剂为四氢呋喃和吡啶的混合物，四氢呋喃：吡啶＝1：1～2，体积比。

5.如权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，对溴甲苯的浓度为0.5～2mol/L。

6.如权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤2）中，催化剂的加入量为：催化剂：对溴甲苯=0.008～0.02:1，摩尔比。

7.如权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤3）中，对溴甲苯与邻氯苄腈的摩尔比为：对溴甲苯:邻氯苄腈=1:1～1:1.2。

8.如权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤4）中，所述稀盐酸的浓度为1～2mol/L。

9.如权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤5）所述的重结晶，使用苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，苯与四氢呋喃的比例为1：2，体积比。