CN102964271B - 沙坦类抗高血压药物中间体2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种降血压药AIIRA中间体2-腈基4’-甲基联苯的合成方法。邻氯苄腈与对氯甲苯在Pd配合物催化剂的催化作用下，一步反应可制得高纯度的2-腈基4’-甲基联苯，具有反应步骤少、反应条件易控制、操作简便、原料价格低廉且容易获得等优点。
Description
技术领域
本发明属化学合成领域，特别涉及一种2-氰基-4’-甲基联苯的合成工艺。
背景技术
2-氰基-4’-甲基联苯(商品名:沙坦联苯,Sartanbiphenyl)是沙坦类抗高血压药物（如洛沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等）的关键中间体。沙坦类药物具有作用广泛、降压作用显著、服用方便、副作用小等特点，随着近年来一大批药物进入市场,2-氰基-4’-甲基联苯中间体的市场用量日益增长,研究2-氰基-4’-甲基联苯的制造技术显得尤为重要。
2-氰基-4’-甲基联苯的CAS登录号为：114772-53-1；英文名：4'-Methyl-2-cyanobiphenyl，别名为4'-Methylbiphenyl-2-carbonitrile,2-Cyano-4'-methylbiphenyl；分子结构为：
CN200810061175.8公开了一种降血压药AⅡRA中间体2-腈基4’-甲基联苯的制备方法，以水杨醛为原料，经亚胺醚制备、葛林纳反应和氰基制备连续的三步骤制备4’-甲基-2-联苯，反应路线长、产率不高。J.Med.Chem.1991，Vol.34，No.9.p2919利用对一溴甲苯为起始原料，在t-BuLi及-78℃下与ZnCl2反应，最后加入邻一溴苯甲腈与Ni(PPh3)2Cl2制得CMBP，此条件温度不利于工业生产，另外所使用试剂亦较昂贵，生产成本高，如下所示：
EP0566468利用邻氯苯腈为起始原料与对溴甲苯的格林纳试剂，在MnCl2，Pd(PPh3)4的催化剂下可制得CMBP，如下所示：
利用格氏试剂操作复杂、需无水无氧操作，合成成本高，不利于工业上生产。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种沙坦类抗高血压药物中间体2-氰基-4’-甲基联苯的化学合成方法。
本发明的合成方法如下：
一种2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，包括下列步骤：
1）将对氯甲苯溶入有机溶剂；
2）加入催化剂，搅拌下加热至60～90℃；并继续搅拌10～30min；
3）滴入邻氯苄腈，于60～90℃搅拌4～6h；
4）冷至室温,加入稀盐酸调至pH＝6～7，分出有机层，
5）水层用正己烷提取，合并有机层，水洗、干燥、蒸馏、重结晶得淡黄色针状晶体。
优选的，步骤1）所述的有机溶剂选自：四氢呋喃、甲苯、苯、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。更优选的，有机溶剂选自：四氢呋喃、甲苯或吡啶中的一种或两种。更优选的，有机溶剂为四氢呋喃和吡啶的混合物，四氢呋喃：吡啶＝1：1～2，体积比。溶剂对产物的转化率、选择率有很大影响，不同溶剂的差异性很大。溶剂和反应物之间存在溶剂化效应或协同效应。我们意外的发现，有机溶剂为四氢呋喃和吡啶的混合物，四氢呋喃和甲苯的体积比为1：1时，反应的选择性最好。
步骤1）中，对氯甲苯的浓度为0.5～2mol/L；对氯甲苯的浓度太低，会使反应速度减慢；邻氯苄腈的浓度太高，反应速度虽然会相应提高，但副反应的反应速率增加更多，产物的纯度和反应的选择性都降低。
步骤1）所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：
其中，DBCPh-的结构为：
其中，R1、R2为烷基或卤素；优选的，R1为1～15个碳的烷基，R2为1～5个碳的烷基或卤素；更优选的，R1为甲基、乙基、丙基、二苯甲基；R2为甲基或氯。催化剂的合成方法采用CN102659622A的方法。催化剂的加入时机对反应也存在影响，催化剂先与对氯甲苯进行充分混合，然后加入邻氯苄腈，产物的产率和纯度都较高。如果先将邻氯苄腈与对氯甲苯混合，然后加入催化剂，或者邻氯苄腈先与催化剂混合再与对氯甲苯反应，产物的产率都较低，而且杂质较多，这可能是反应中副产物引起。从反应的机理分析，催化剂先与对氯甲苯络合，对氯甲苯在催化剂的空位上进行配位，形成缔合物或络合物中间体，使得其中的Cl－C键变弱，Cl容易离去，更易于发生偶联反应。
步骤2）中，催化剂的加入量为：催化剂：对氯甲苯=0.005～0.03:1，摩尔比。
步骤3）中，对氯甲苯与邻氯苄腈的摩尔比为：对氯甲苯:邻氯苄腈=1:1～1:1.2；邻氯苄腈慢慢滴入溶液中，滴加时间为0.5～1小时。反应物的配比、反应物的加料顺序对反应十分重要。先加入对氯甲苯与催化剂，搅拌一定时间后再加入邻氯苄腈，反应产率最高。对氯甲苯与邻氯苄腈以等摩尔比反应。产率最高，增加邻氯苄腈的量，对产率无明显影响。
步骤4）中，所述稀盐酸的浓度为1～2mol/L，
步骤5）所述的重结晶，使用苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，苯与四氢呋喃的比例为1：2，体积比。使用苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，苯与四氢呋喃的比例为1：2，体积比。重结晶溶剂对产品的纯度和得率影响很大，溶剂的极性、溶剂化能力和溶解性对重结晶的效果都有影响。采用不同的溶剂，得到的结晶物的难度不同，有些溶剂，如石油醚，根本无法得到结晶的产物。使用甲苯、四氢呋喃、或甲苯与四氢呋喃的混合溶剂，都可以得到晶状产物。但使用四氢呋喃作为重结晶溶剂时，由于产品在四氢呋喃中的溶解度很大，重结晶过程中产品的损失较大。我们最后发现，以甲苯与四氢呋喃1：2体积比的混合溶剂重结晶时，效果最好，产品纯度最高。
一般而言，氯代物活性较低，与苯环连接的氯活性更低，偶联反应难于进行且产率很低。本发明使用新型的催化剂，使用价格较低的氯代物作为原料，直接催化氯代物偶联，一步法完成反应，既减少了反应步骤，又减少了废液的产生量，产量高，副产物少，催化剂重复利用，降低了反应成本。本发明的合成方法，工艺路线简单，操作简便，原料便宜易得，毒性较小，适应市场发展的需求
附图说明
图1为2-氰基-4’-甲基联苯的红外谱图。
具体实施方式
本发明将通过以下实施例，作进一步的说明。本发明未详述的步骤均可采用现有技术。
本发明所述的催化剂按照专利申请CN102659622A的方法制备。
实施例1
2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，包括下列步骤：
1）500ml四口瓶中，通N2置换瓶中的空气，反复3次，至空气置换净为止；依次加对氯甲苯(37.95g,0.30mol)和250ml四氢呋喃,
2）加入催化剂3mmol，搅拌下加热至90℃，并继续搅拌10min,催化剂的加入量为：催化剂：对氯甲苯=0.01:1，摩尔比。
所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：
R1为二苯甲基；R2为氯；
3）邻氯苄腈(41.25g,0.30mol)慢慢滴入溶液中，滴加时间为0.5～1小时。对氯甲苯与邻氯苄腈的摩尔比为：对氯甲苯:邻氯苄腈=1:1；于90℃搅拌4h；
4）冷至室温,加入1.5mol/L的稀盐酸调至pH＝6～7；分出有机层，
5）水层用正己烷(150ml×2)提取,合并有机层,水(200ml×2)洗,无水Na2SO4干燥,减压蒸馏,收集130～138℃/266Pa馏分,苯与四氢呋喃的体积比为1：2的苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，重结晶得淡黄色针状晶体,mp46～48℃。T LC检查显示一点。经检测产品为2-氰基-4’-甲基联苯。
实施例2：
1）500ml四口瓶中，通N2置换瓶中的空气，反复3次，至空气置换净为止；依次加对氯甲苯(25.3g,0.20mol)和250ml四氢呋喃,
2）加入催化剂4mmol，搅拌下加热至60℃，并继续搅拌30min,催化剂的加入量为：催化剂：对氯甲苯=0.02:1，摩尔比。
所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：
其结构式为：
R1为乙基；R2为甲基；
3）邻氯苄腈(30.25g,0.22mol)慢慢滴入溶液中，滴加时间为0.5～1小时。对氯甲苯与邻氯苄腈的摩尔比为：对氯甲苯:邻氯苄腈=1:1.1；于60℃搅拌6h；
4）冷至室温,加入1mol/L的稀盐酸调至pH＝6～7；分出有机层，
5）水层用正己烷(150ml×2)提取,合并有机层,水(200ml×2)洗,无水Na2SO4干燥,减压蒸馏,收集130～138℃/266Pa馏分,苯与四氢呋喃的体积比为1：2的苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，重结晶得淡黄色针状晶体,mp46～48℃。T LC检查显示一点。经检测产品为2-氰基-4’-甲基联苯。
实施例3：
1）500ml四口瓶中，通N2置换瓶中的空气，反复3次，至空气置换净为止；依次加对氯甲苯(50.6g,0.4mol)和250ml四氢呋喃，
2）加入催化剂2mmol，搅拌下加热至80℃，并继续搅拌20min,催化剂的加入量为：催化剂：对氯甲苯=0.005:1，摩尔比。
所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：
R1为丙基；R2为氯；
3）邻氯苄腈(66g,0.48mol)慢慢滴入溶液中，滴加时间为0.5～1小时。对氯甲苯与邻氯苄腈的摩尔比为：对氯甲苯:邻氯苄腈=1:1.2；于80℃搅拌5h；
4）冷至室温,加入2.5mol/L的稀盐酸调至pH＝6～7；分出有机层，
5）水层用正己烷(150ml×2)提取,合并有机层,水(200ml×2)洗,无水Na2SO4干燥,减压蒸馏,收集130～138℃/266Pa馏分,苯与四氢呋喃的体积比为1：2的苯和四氢呋喃的 混合物作为重结晶溶剂，重结晶得淡黄色针状晶体,mp46～48℃。T LC检查显示一点。经检测产品为2-氰基-4’-甲基联苯。
实施例4：
其它同实施例1，不同之处在于有机溶剂不同，其转化率如下表所示：
表1溶剂对产物的影响
| 有机溶剂 | 转化率 | 选择率 | 产品纯度 |
| 吡啶 | 84 | 69 | 86.8 |
| N-甲基吡咯烷酮 | 72 | 64 | 87.6 |
| 甲苯 | 82 | 88 | 99.0 |
| 四氢呋喃 | 84 | 66 | 94.8 |
| 吡啶、四氢呋喃混合物（1：1体积比混合） | 92 | 88 | 99.4 |
| 苯 | 70 | 67 | 84.4 |
| 石油醚 | 32 | 28 | 80.6 |
| N,N-二甲基甲酰胺 | 63 | 73 | 81.4 |
有机溶剂对产物的转化率、选择率有很大影响，不同有机溶剂的差异性很大。有机溶剂和反应物之间存在溶剂化效应或协同效应。吡啶、四氢呋喃和甲苯做溶剂时，转化率和选择性都比较高；石油醚做溶剂时，转化率和选择性都比较低。我们意外的发现，有机溶剂为四氢呋喃和吡啶的混合物，四氢呋喃和甲苯的体积比为1：1时，选择性最好；其转化率和选择性明显高于其它溶剂。
Claims (9)
1.一种2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，包括下列步骤：
1）将对氯甲苯溶入有机溶剂；
2）加入催化剂，搅拌下加热至60～90℃；并继续搅拌10～30min；
所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：
其中，DBCPh-的结构为：
其中，R1为甲基、乙基、丙基、二苯甲基；R2为甲基或氯；
3）滴入邻氯苄腈，于40～80℃搅拌4～6h；
4）冷至室温,加入稀盐酸调至pH＝6～7，分出有机层，
5）水层用正己烷提取，合并有机层，水洗、干燥、蒸馏、重结晶得淡黄色针状晶体，即为产品2-氰基-4’-甲基联苯。
2.如权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤1）所述的有机溶剂选自：四氢呋喃、甲苯、苯、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，有机溶剂选自：四氢呋喃、甲苯或吡啶中的一种或两种。
4.如权利要求2所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，有机溶剂为四氢呋喃和吡啶的混合物，四氢呋喃：吡啶＝1：1～2，体积比。
5.如权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，对氯甲苯的浓度为0.5～2mol/L。
6.如权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤2）中，催化剂的加入量为：催化剂：对氯甲苯=0.005～0.03:1，摩尔比。
7.如权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤3）中，对氯甲苯与邻氯苄腈的摩尔比为：对氯甲苯:邻氯苄腈=1:1～1:1.2。
8.如权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤4）中，所述稀盐酸的浓度为1～2mol/L。
9.如权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤5）所述的重结晶，使用苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，苯与四氢呋喃的比例为1：2，体积比。
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