CN108003058A - 沙坦联苯的精制方法 - Google Patents

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张艳红
张立明
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification

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Abstract

本发明属于化学制药技术领域，具体的涉及一种沙坦联苯的精制方法。将沙坦联苯粗品加入到溶剂中溶解，加入活性炭进行吸附，溶清过滤后得滤液备用；将所得滤液降温到结晶温度，加入溶析剂，进行养晶，得到沙坦联苯晶体；对得到的沙坦联苯晶体进行洗涤、干燥得到沙坦联苯精品。为了提高沙坦联苯的质量，本发明采用活性炭二次脱色，采用溶解性能好的甲苯或乙酸乙酯溶解沙坦联苯，采用不良溶剂正己烷或石油醚作为溶析剂进行重结晶；该方法对全面提高沙坦联苯的质量有重要意义。本发明溶媒甲苯或乙酸乙酯、溶析剂正己烷或石油醚价格低廉而且易得、操作简单、易于控制、制备的沙坦联苯产品具有稳定性好及其颜色好的优点。

Description

沙坦联苯的精制方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体的涉及一种沙坦联苯的精制方法。
背景技术
沙坦联苯的分子式为：C14H11N，其结构式如下：
沙坦联苯化学名为：4'-甲基-2-氰基联苯，是一种白色或类白色的晶体粉末，无臭无味，有引湿性，难溶于水，易溶于甲苯。
沙坦联苯是一种重要的医药中间体，广泛用于治疗高血压药物沙坦类抗高血压药(洛沙坦、颉沙坦、依普沙坦、伊贝沙坦等)的药物合成中。沙坦类药物因为具有明显的降压效果，而且耐受性好，尤其临床试验证据表明其具有对心血管疾病的保护作用和独特疗效，自问世以来已成为临床最普遍的抗高血压药物，且长期使用的副作用小，已被WTO多个治疗指南推荐为伴有心血管疫病和蛋白尿的高血压患者的一线降压药。
目前主要采用对氯甲苯和邻氯苯甲腈为原料，在格氏反应和溴化亚铜催化下，通过发生Suzuki偶联反应，制得目标化合物。另外还可以通过保护基多步法，即：以邻甲氧基苯甲酸为原料，经过多步反应制得目标产物，还有通过茴香醛法、催化一步法制得目标产物。传统的沙坦联苯在反应结束后，通常加入溶析剂析出晶体。反应得到的沙坦联苯往往颜色深、存在着一定量的杂质，直接影响下游产品的合成制备质量。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种沙坦联苯的精制方法，该精制方法不但成本低，而且有效的提高了沙坦联苯的色号，减少了产品中包裹的杂质，提高了产品质量，为生产下游产品夯实了基础。
本发明所述的沙坦联苯的精制方法，具体包括以下步骤：
(1)将沙坦联苯粗品加入到溶剂中溶解，加入活性炭进行吸附，溶清过滤后得滤液备用；
(2)将所得滤液降温到结晶温度，加入溶析剂，进行养晶，得到沙坦联苯晶体；
(3)对步骤(2)中得到的沙坦联苯晶体进行洗涤、干燥得到沙坦联苯精品。
其中：
步骤(1)中溶剂为甲苯或乙酸乙酯中的一种；溶解搅拌用时30～60min；活性炭脱色用时20～45min。
沙坦联苯粗品：溶剂：活性炭的质量比为1:2～6:0.02～0.05。
步骤(2)中溶析剂是正己烷或石油醚中的一种。
所述的养晶是：当滤液温度达到结晶温度时，开始滴加溶析剂，溶析剂的滴加量应为溶析剂总体积的1/15-1/4，待有晶体析出时，开始养晶，养晶结束后继续滴加剩余的溶析剂，得到沙坦联苯晶体。
沙坦联苯晶体析出时养晶时间为20～60min；养晶时间即从有晶体开始析出至大量晶体析出为止；沙坦联苯晶体的结晶温度为-10～0℃。
步骤(3)中沙坦联苯晶体的洗涤是用溶析剂洗涤三次，溶析剂共计用量为200～300mL。
沙坦联苯晶体的干燥是沙坦联苯晶体在真空干燥箱中干燥，干燥温度为30～75℃，真空干燥的真空度为0.09～0.1MPa。
溶析剂与溶剂的体积比为1:0.5～1。
作为一个优选的技术方案，本发明所述的一种沙坦联苯的精制方法，具体包括以下步骤：
(1)在一定溶剂中加入未精制的沙坦联苯，溶解至澄清，加入活性炭，充分脱色，抽滤，过滤掉活性炭及其他杂质，得滤液备用。
(2)滤液达到结晶温度时，开始滴加溶析剂，待溶液变浑浊时，搅拌养晶，养晶结束后继续滴加溶析剂，晶体全部析出后，洗涤干燥，得沙坦联苯精品。
本发明具有以下有益效果：
(1)为了提高沙坦联苯的质量，本发明采用活性炭二次脱色，采用溶解性能好的甲苯或乙酸乙酯溶解沙坦联苯，采用不良溶剂正己烷或石油醚作为溶析剂进行重结晶；该方法对全面提高沙坦联苯的质量有重要意义。
(2)本发明溶媒甲苯或乙酸乙酯、溶析剂正己烷或石油醚价格低廉而且易得、操作简单、易于控制。
(3)本发明制备的沙坦联苯产品具有稳定性好及其颜色好(色浅)的优点。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
沙坦联苯精制步骤：
(1)取沙坦联苯粗品50g、加入150mL甲苯作为溶媒，常温下搅拌30min，加入1g活性炭进行脱色20min。将上述溶液经过过滤除去活性炭以及其他杂质，得滤液备用。
(2)将滤液放入三口瓶中，降温至0℃，滴加溶析剂石油醚，当滴加到18mL时开始有晶体析出，养晶30min，继续滴加石油醚，共滴加200mL，待晶体全部析出后，得到沙坦联苯晶体。
(3)抽滤，将晶体用溶析剂正己烷洗涤三次，用量200mL，并于50℃，真空度0.090MPa进行干燥。得到白色晶体47.65g，收率为95.3％。
实施例2
沙坦联苯精制步骤：
(1)取沙坦联苯粗品50g、加入170mL乙酸乙酯作为溶媒，常温下搅拌45min，加入1.5g活性炭进行脱色30min。将上述溶液经过过滤除去活性炭以及其他杂质，得滤液备用。
(2)将滤液放入三口瓶中，降温至-5℃，滴加溶析剂石油醚，当滴加到26mL时开始有晶体析出，养晶45min，继续滴加石油醚，共滴加250mL，待晶体全部析出后，得到沙坦联苯晶体。
(3)抽滤，将晶体用溶析剂石油醚洗涤三次，用量250mL，并于55℃，真空度0.095MPa进行干燥。得到白色晶体47.25g，收率为94.5％。
实施例3
沙坦联苯精制步骤：
(1)取沙坦联苯粗品50g、加入200mL甲苯作为溶媒，常温下搅拌60min，加入2.5g活性炭进行脱色45min。将上述溶液经过过滤除去活性炭以及其他杂质，得滤液备用。
(2)将滤液放入三口瓶中，降温至-10℃，滴加溶析剂正己烷，当滴加到30mL时开始有晶体析出，养晶45min，继续滴加正己烷，共滴加250mL，待晶体全部析出后，得到沙坦联苯晶体。
(3)抽滤，将晶体用溶析剂正己烷洗涤三次，用量300mL，并于55℃，真空度0.095MPa进行干燥。得到白色晶体48.15g，收率为96.3％。
实施例4
沙坦联苯精制步骤：
(1)取沙坦联苯粗品50g、加入160mL乙酸乙酯作为溶媒，常温下搅拌40min，加入2g活性炭进行脱色30min。将上述溶液经过过滤除去活性炭以及其他杂质，得滤液备用。
(2)将滤液放入三口瓶中，降温至-5℃，滴加溶析剂正己烷，当滴加到28mL时开始有晶体析出，养晶30min，继续滴加正己烷，共滴加250mL，待晶体全部析出后，得到沙坦联苯晶体。
(3)抽滤，将晶体用溶析剂正己烷洗涤三次，用量300mL，并于55℃，真空度0.098MPa进行干燥。得到白色晶体47.4g，收率为94.8％。

Claims (9)

1.一种沙坦联苯的精制方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)将沙坦联苯粗品加入到溶剂中溶解，加入活性炭进行吸附，溶清过滤后得滤液备用；
(2)将所得滤液降温到结晶温度，加入溶析剂，进行养晶，得到沙坦联苯晶体；
(3)对得到的沙坦联苯晶体进行洗涤、干燥得到沙坦联苯精品。
2.根据权利要求l所述的沙坦联苯的精制方法，其特征在于：步骤(1)中溶剂为甲苯或乙酸乙酯中的一种；溶解搅拌用时30～60min；活性炭脱色用时20～45min。
3.根据权利要求1所述的沙坦联苯的精制方法，其特征在于：步骤(1)中沙坦联苯粗品：溶剂：活性炭的质量比为1∶2～6∶0.02～0.05。
4.根据权利要求1所述的沙坦联苯的精制方法，其特征在于：步骤(2)中溶析剂是正己烷或石油醚中的一种。
5.根据权利要求1所述的沙坦联苯的精制方法，其特征在于：步骤(2)中所述的养晶是：当滤液温度达到结晶温度时，开始滴加溶析剂，溶析剂的滴加量应为溶析剂总体积的1/15-1/4，待有晶体析出时，开始养晶，养晶结束后继续滴加剩余的溶析剂，得到沙坦联苯晶体。
6.根据权利要求5所述的沙坦联苯的精制方法，其特征在于：步骤(2)中沙坦联苯晶体析出时养晶时间为20～60min；沙坦联苯晶体的结晶温度为-10～0℃。
7.根据权利要求1所述的沙坦联苯的精制方法，其特征在于：步骤(3)中沙坦联苯晶体的洗涤是用溶析剂洗涤三次，溶析剂共计用量为200～300mL。
8.根据权利要求1所述的沙坦联苯的精制方法，其特征在于：步骤(3)中沙坦联苯晶体的干燥是沙坦联苯晶体在真空干燥箱中干燥，干燥温度为30-75℃，真空干燥的真空度为0.090～0.1MPa。
9.根据权利要求1所述的沙坦联苯的精制方法，其特征在于：溶析剂与溶剂的体积比为1∶0.5～1。
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