CN113912515A - 一种沙坦联苯的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种沙坦联苯的精制方法。包括如下步骤：(1)将沙坦联苯粗品加入到混合溶剂中溶解，待溶清后加入活性炭进行吸附、脱色，经过滤后得滤液备用；(2)将所得滤液降温至结晶温度，并进行保温析晶，析晶结束后经过滤并对滤饼进行淋洗，分别得到母液和沙坦联苯湿品；(3)干燥沙坦联苯湿品，得到产品沙坦联苯；(4)将母液进行蒸馏后，得到的回收溶剂为混合溶剂，经检测后直接套用至步骤(1)中。有益效果：本发明精制方法针对的精制对象为含量小于85％的沙坦联苯粗品，其在合成后不需要再次进行精馏，可以有效降低合成步骤的工艺控制要求及对生产设备的要求，并大大降低生产能耗成本，提高了生产效率。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种沙坦联苯的精制方法。
背景技术
沙坦联苯是沙坦类药品的关键中间体，主要用于合成新型沙坦类高血压药(洛沙坦、替迷沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等)。沙坦类药物具有高效、长效、安全、可以口服、耐受性好、靶器官保护等特点,并避免了非选择性ACEI类药物引起咳嗽的不良反应，优势明显，市场占有率不断提高，成为21世纪市场上最具发展潜力的降压药物之一。
沙坦联苯的化学名：4'～甲基～2～氰基联苯，分子式为C14H11N，结构式如下所示：
目前，随着沙坦类药物的市场扩大速度越来越快，发展规模越来越大，沙坦联苯的合成方法也在不断更新，步骤更少，成本更低，目前国内已有多家医药生产企业形成相当的生产规模。沙坦联苯的合成方法主要包括Meyer邻茴香酸法、Suzuki偶联法以及Kumada格氏法等。目前大多数沙坦联苯的精制工艺都存在工艺复杂、产品纯度和收率不能同时提高等问题。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
为了解决现有技术存在的产品纯度和收率不能同时提高以及成本高效率低的缺陷，本发明在于提供一种沙坦联苯的精制方法。本发明精制方法针对的精制对象为质量含量小于85％的沙坦联苯粗品，其在合成后不需要再次进行精馏，可以有效降低合成步骤的工艺控制要求及对生产设备的要求，并大大降低生产能耗成本，提高了生产效率，对工业化大生产具有重大意义。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种沙坦联苯的精制方法，包括如下步骤：
(1)将沙坦联苯粗品加入到混合溶剂中溶解，待溶清后加入活性炭进行吸附、脱色，经过滤后得滤液备用；
(2)将步骤(1)所得滤液降温至结晶温度，并进行保温析晶，析晶结束后经过滤并对滤饼进行淋洗，分别得到母液和沙坦联苯湿品；
(3)干燥步骤(2)得到的沙坦联苯湿品，得到产品沙坦联苯；
(4)将步骤(2)得到的母液进行蒸馏后，得到的回收溶剂为混合溶剂，经检测后直接套用至步骤(1)中。
优选地，步骤(1)中所述沙坦联苯粗品中沙坦联苯的质量分数≤85％。本发明精制对象为质量分数≤85％的沙坦联苯粗品，其在合成后不需要再次进行精馏，可以有效降低合成步骤的工艺控制要求及对生产设备的要求，并大大降低生产能耗成本，提高了生产效率。
优选地，步骤(1)中所述沙坦联苯粗品、混合溶剂与活性炭的质量比为1:(3～6):(0.03～0.05)。
优选地，所述混合溶剂包括第一溶剂和第二溶剂，所述第一溶剂与所述第二溶剂的质量比为1:0.05～0.15。
优选地，所述第一溶剂为石油醚或正己烷，所述第二溶剂为甲苯或乙酸乙酯。
优选地，步骤(1)中所述溶解的温度为45～55℃，溶解时间为10～15min；所述脱色的时间的为30min。
优选地，步骤(2)中所述结晶温度为1～10℃，所述保温析晶的时间为30～60min。本发明在该温度下进行析晶，能够得到纯度较高的沙坦联苯，相对于现有技术中的析晶温度在0℃以下的析出的沙坦联苯纯度更高。
优选地，步骤(2)中所述淋洗为采用石油醚或正己烷作为淋洗剂，对滤饼进行淋洗1次，淋洗剂的温度为0～10℃，淋洗剂的用量为沙坦联苯粗品质量的50％。
优选地，步骤(3)中所述干燥的条件为：在真空度为0.09～0.10MPa的真空烘箱中进行干燥，30～35℃温度下干燥2h后，再升温至38～42℃继续干燥5h。
优选地，步骤(4)中所述蒸馏具体为在真空度为0.09～0.10MPa，温度为50～80℃下进行减压蒸馏，得到的回收溶剂中含有的第一溶剂和第二溶剂的质量比为1:0.05～0.15。对母液进行蒸馏后的回收溶剂可以作为混合溶剂连续使用，提高了生产效率，降低了生产成本，溶剂成本降低了70～80％。
相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：
1、本发明采用一锅法，将沙坦联苯粗品和混合溶剂一次性加入对沙坦联苯进行溶解，大大简化了操作过程，缩短了生产周期，具有非常高的经济价值。
2、本发明针对的精制对象为质量含量小于85％的沙坦联苯粗品，其在合成后不需要再次进行精馏，可以有效降低合成步骤的工艺控制要求，大大降低生产能耗成本，提高生产效率。
3、本发明溶解沙坦联苯粗品所用的混合溶剂为石油醚或正己烷中的一种和甲苯或乙酸乙酯中的一种进行混合而得，故母液经蒸馏后可直接套用，大大降低了生产成本(工时成本、原材料成本)，溶剂成本降低了70～80％，对工业化大生产具有重大意义。
4、本申请采用一锅法，利用在溶解沙坦联苯时进行加热至45～55℃，促进沙坦联苯和杂质均溶解，然后配合在析晶的过程控制温度在0～10℃，使得沙坦联苯能够析出晶体，而杂质却仍溶解在溶剂中，进而能够得到纯度较高的沙坦联苯，相对于现有技术中的0℃以下的析晶温度下析出的沙坦联苯纯度更高。
5、相对于现有技术中的常规精制方法，本发明的精制方法，所需溶剂量少，且混合溶剂可回收直接套用；采用的溶剂石油醚、正己烷、甲苯、乙酸乙酯都是普通易得，且价格较为低廉，可以有效降低生产成本。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的数值不限制本发明的范围。对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法应当被视为说明书的一部分。在这里示出和讨论的所有示例中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它示例可以具有不同的值。
实施例1
一种沙坦联苯的精制方法，包括如下步骤：
(1)在500ml三口瓶中加入180g石油醚和20g甲苯(混合溶剂)，取50g沙坦联苯粗品(其中沙坦联苯含量80wt％)加入到上述混合溶剂中，控制温度45～55℃搅拌溶解至澄清，加入2.1g活性炭进行脱色吸附30min，脱色结束，将料液通过过滤除去活性炭及其他杂质，滤液收集备用。
(2)将步骤(1)得到的滤液加入到500ml三口瓶中，缓慢降温至10℃，保温析晶时间为30min，抽滤，并用25g 0～10℃的石油醚对滤饼进行淋洗，分别得到母液和沙坦联苯湿品。
(3)将步骤(2)得到的沙坦联苯湿品放置在真空烘箱中进行干燥，真空度为0.09～0.10MPa，干燥温度为35℃干燥2小时后，再升温至42℃继续干燥5小时，最后得到沙坦联苯白色结晶性粉末37.82g，纯度为99.8％，收率94.6％。
(4)将步骤(2)得到的母液加入到500ml三口瓶中，控制真空度为0.09～0.10MPa，缓慢升温至72℃，底料开始变浓稠，结束蒸馏；收集得到的回收溶剂作为混合溶剂直接套用至第一步，溶剂成本降低了70％～80％。
实施例2
一种沙坦联苯的精制方法，包括如下步骤：
(1)在500ml三口瓶中加入200g石油醚和15g乙酸乙酯(混合溶剂)，取50g沙坦联苯粗品(其中沙坦联苯含量80wt％)加入到上述混合溶剂中，控制温度45～55℃搅拌溶解至澄清，加入2.0g活性炭进行脱色吸附30min，脱色结束，将料液通过过滤除去活性炭及其他杂质，滤液收集备用。
(2)将步骤(1)得到的滤液加入到500ml三口瓶中，缓慢降温至6℃，保温析晶时间为45min，抽滤，并用25g 0～10℃的石油醚对滤饼进行淋洗，分别得到母液和沙坦联苯湿品。
(3)将步骤(2)得到的沙坦联苯湿品放置在真空烘箱中进行干燥，真空度为0.09～0.10MPa，干燥温度为33℃干燥2小时后，再升温至40℃继续干燥5小时，最后得到沙坦联苯白色结晶性粉末36.76g，纯度为99.9％，收率91.9％。
(4)将步骤(2)得到的母液加入到500ml三口瓶中，控制真空度为0.09～0.10MPa，缓慢升温至59℃，底料开始变浓稠，结束蒸馏；收集得到的回收溶剂作为混合溶剂直接套用至第一步，溶剂成本降低了70％～80％。
实施例3
一种沙坦联苯的精制方法，包括如下步骤：
(1)在500ml三口瓶中加入220g正己烷和15g甲苯(混合溶剂)，取50g沙坦联苯粗品(其中沙坦联苯含量80wt％)加入到上述混合溶剂中，控制温度45～55℃搅拌溶解至澄清，加入1.8g活性炭进行脱色吸附30min，脱色结束，将料液通过过滤除去活性炭及其他杂质，滤液收集备用。
(2)将步骤(1)得到的滤液加入到500ml三口瓶中，缓慢降温至1℃，保温析晶时间为50min，抽滤，并用25g 0～10℃的至正己烷对滤饼进行淋洗，分别得到母液和沙坦联苯湿品。
(3)将步骤(2)得到的沙坦联苯湿品放置在真空烘箱中进行干燥，真空度为0.09～0.10MPa，干燥温度为35℃干燥2小时后，再升温至41℃继续干燥5小时，最后得到沙坦联苯白色结晶性粉末37.65g，纯度为99.9％，收率94.1％。
(4)将步骤(2)得到的母液加入到500ml三口瓶中，控制真空度为0.09～0.10MPa，缓慢升温至75℃，底料开始变浓稠，结束蒸馏；收集得到的回收溶剂作为混合溶剂直接套用至第一步，溶剂成本降低了70％～80％。
实施例4
一种沙坦联苯的精制方法，包括如下步骤：
(1)在500ml三口瓶中加入210g正己烷和22g乙酸乙酯(混合溶剂)，取50g沙坦联苯粗品(其中沙坦联苯含量80wt％)加入到上述混合溶剂中，控制温度45～55℃搅拌溶解至澄清，加入2.2g活性炭进行脱色吸附30min，脱色结束，将料液通过过滤除去活性炭及其他杂质，滤液收集备用。
(2)将步骤(1)得到的滤液加入到500ml三口瓶中，缓慢降温至4℃，保温析晶时间为40min，抽滤，并用25g 0～10℃的至正己烷对滤饼进行淋洗，分别得到母液和沙坦联苯湿品。
(3)将步骤(2)得到的沙坦联苯湿品放置在真空烘箱中进行干燥，真空度为0.09～0.10MPa，干燥温度为35℃干燥2小时后，再升温至42℃继续干燥5小时，最后得到沙坦联苯白色结晶性粉末36.47g，纯度为99.8％，收率91.2％。
(4)将步骤(2)得到的母液加入到500ml三口瓶中，控制真空度为0.09～0.10MPa，缓慢升温至56℃，底料开始变浓稠，结束蒸馏；收集得到的回收溶剂作为混合溶剂直接套用至第一步，溶剂成本降低了70％～80％。
对比例1
一种沙坦联苯的精制方法，包括如下步骤：
(1)在500ml三口瓶中加入180g石油醚和20g甲苯(混合溶剂)，取50g沙坦联苯粗品(其中沙坦联苯含量80wt％)加入到上述混合溶剂中，控制温度45～55℃搅拌溶解至澄清，加入2.1g活性炭进行脱色吸附30min，脱色结束，将料液通过过滤除去活性炭及其他杂质，滤液收集备用。
(2)将步骤(1)得到的滤液加入到500ml三口瓶中，缓慢降温至-5℃，保温析晶时间为30min，抽滤，并用25g 0～10℃的石油醚对滤饼进行淋洗，分别得到母液和沙坦联苯湿品。
(3)将步骤(2)得到的沙坦联苯湿品放置在真空烘箱中进行干燥，真空度为0.09～0.10MPa，干燥温度为35℃干燥2小时后，再升温至42℃继续干燥5小时，最后得到沙坦联苯白色结晶性粉末38.61g，纯度为96.7％，收率96.5％。
本对比例回收得到的溶剂为甲苯与石油醚的混合溶剂，不能直接用于步骤(1)的溶解沙坦联苯粗品所用，易造成资源浪费。
从以上实施过程和结果可知，本发明提供的一种沙坦联苯的精制方法，具有以下有益效果：
(1)本发明采用一锅法，将沙坦联苯粗品和混合溶剂一次性加入对沙坦联苯进行溶解，大大简化了操作过程，缩短了生产周期，具有非常高的经济价值。
(2)本发明针对的精制对象为含量小于85％的沙坦联苯粗品，其在合成后不需要再次进行精馏，可以有效降低合成步骤的工艺控制要求，大大降低生产能耗成本，提高生产效率。
(3)本发明溶解沙坦联苯粗品所用的混合溶剂为石油醚或正己烷中的一种和甲苯或乙酸乙酯中的一种进行混合而得，故母液经蒸馏后可直接套用，大大降低了生产成本(工时成本、原材料成本)，溶剂成本降低了70～80％，对工业化大生产具有重大意义。
(4)本申请采用一锅法，利用在溶解沙坦联苯时进行加热至45～55℃，促进沙坦联苯和杂质均溶解，然后配合在析晶的过程控制温度在0～10℃，使得沙坦联苯能够析出晶体，而杂质却仍溶解在溶剂中，进而能够得到纯度较高的沙坦联苯，相对于现有技术中的0℃以下的析晶温度下析出的沙坦联苯纯度更高。
(5)本发明的精制方法，所需溶剂量少，且混合溶剂可回收直接套用；采用的溶剂石油醚、正己烷、甲苯、乙酸乙酯都是普通易得，且价格较为低廉，可以有效降低生产成本。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种沙坦联苯的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将沙坦联苯粗品加入到混合溶剂中溶解，待溶清后加入活性炭进行吸附、脱色，经过滤后得滤液备用；
(2)将步骤(1)所得滤液降温至结晶温度，并进行保温析晶，析晶结束后经过滤并对滤饼进行淋洗，分别得到母液和沙坦联苯湿品；
(3)干燥步骤(2)得到的沙坦联苯湿品，得到产品沙坦联苯；
(4)将步骤(2)得到的母液进行蒸馏后，得到的回收溶剂为混合溶剂，经检测后直接套用至步骤(1)中。
2.根据权利要求1所述的一种沙坦联苯的精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述沙坦联苯粗品中沙坦联苯的质量分数≤85％。
3.根据权利要求1所述的一种沙坦联苯的精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述沙坦联苯粗品、混合溶剂与活性炭的质量比为1:(3～6):(0.03～0.05)。
4.根据权利要求3所述的一种沙坦联苯的精制方法，其特征在于，所述混合溶剂包括第一溶剂和第二溶剂，所述第一溶剂与所述第二溶剂的质量比为1:0.05～0.15。
5.根据权利要求4所述的一种沙坦联苯的精制方法，其特征在于，所述第一溶剂为石油醚或正己烷，所述第二溶剂为甲苯或乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的一种沙坦联苯的精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶解的温度为45～55℃，溶解时间为10～15min；所述脱色的时间的为30min。
7.根据权利要求1所述的一种沙坦联苯的精制方法，其特征在于，步骤(2)中所述结晶温度为1～10℃，所述保温析晶的时间为30～60min。
8.根据权利要求1所述的一种沙坦联苯的精制方法，其特征在于，步骤(2)中所述淋洗为采用石油醚或正己烷作为淋洗剂，对滤饼进行淋洗1次，淋洗剂的温度为0～10℃，淋洗剂的用量为沙坦联苯粗品质量的50％。
9.根据权利要求1所述的一种沙坦联苯的精制方法，其特征在于，步骤(3)中所述干燥的条件为：在真空度为0.09～0.10MPa的真空烘箱中进行干燥，30～35℃温度下干燥2h后，再升温至38～42℃继续干燥5h。
10.根据权利要求1所述的一种沙坦联苯的精制方法，其特征在于，步骤(4)中所述蒸馏具体为在真空度为0.09～0.10MPa，温度为50～80℃下进行减压蒸馏，得到的回收溶剂中含有的第一溶剂和第二溶剂的质量比为1:0.05～0.15。
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| CN202010661238.4A CN113912515A (zh) | 2020-07-10 | 2020-07-10 | 一种沙坦联苯的精制方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114853632A (zh) * | 2022-04-28 | 2022-08-05 | 江西大地制药有限责任公司 | 一种高效的沙坦联苯蒸馏提纯技术 |
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| CN104072387A (zh) * | 2014-07-07 | 2014-10-01 | 山东汉兴医药科技有限公司 | 2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法 |
| JP2016065007A (ja) * | 2014-09-24 | 2016-04-28 | 株式会社トクヤマ | オルメサルタンメドキソミルの製造方法 |
| CN108003058A (zh) * | 2017-12-12 | 2018-05-08 | 淄博鑫泉医药技术服务有限公司 | 沙坦联苯的精制方法 |
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2020
- 2020-07-10 CN CN202010661238.4A patent/CN113912515A/zh active Pending
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