CN104072387A - 2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，包括如下步骤：(1)用镁粉和对氯甲苯在引发剂存在下于四氢呋喃中反应，得到对甲苯基氯化镁格氏试剂；(2)在氯化锰的催化下，向邻氯苯腈的四氢呋喃溶液中滴加对甲苯基氯化镁格氏试剂进行偶联反应，将部分反应液处理得到2-氰基-4’-甲基联苯；(3)在氯化锰的催化下，以步骤(2)剩余的反应液作为底料，加入邻氯苯腈的四氢呋喃溶液，滴加对甲苯基氯化镁格氏试剂进行偶联反应，得到2-氰基-4’-甲基联苯。该制备方法通过套用部分反应液，增强了偶联反应的催化效率，提高反应的转化率，减少副产物二甲联苯的生成，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗高血压药物中间体的制备方法，特别涉及一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
2-氰基-4’-甲基联苯，又名沙坦联苯，CAS号：114772-53-1，是一种重要的医药中间体，广泛应用于多种新型沙坦类抗高血压药物的合成。沙坦类抗高血压药物因其降压作用明显，耐受性好，具有对心血管疾病的独特疗效和保护作用，具有巨大的市场潜力。
目前2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法有很多种，主要分为传统的有机合成法和过渡金属催化合成法，下面分别进行介绍。
Carini等人以水杨酸或邻茴香酸为原料，应用Meyer反应，经过中间体噁唑啉最终合成了2-氰基-4’-甲基联苯，总收率60％(Carini DJ.et al.,JMed Chem,1991,34(8),2525-2547)。该合成方法初始原料便宜，无副产物二甲基联苯，但是路线长，辅助材料消耗多，设备投资大，不适合工业化生产。反应路线如下；
采用过渡金属催化合成法主要包括MnCl2催化偶联法、Suzuki偶联法和Negishi偶联法。日本专利申请JP08109143公开了一种2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，该合成方法采用对甲苯基卤化镁与邻氯苯腈在MnCl2催化下直接合成2-氰基-4，-甲基联苯，工艺路线短，原料易得，催化剂便宜，可操作性强，很多工厂都采用该工艺路线，但是现有生产工艺副产物较多，收率低，成本高，不适合商业化生产。反应路线如下：
2-氰基-4’-甲基联苯还可以采用Suzuki偶联法进行合成，以对甲基氯苯为起始原料制得对甲基硼酸，然后在NiCl(PPh3)2的催化下，对甲基硼酸与邻氯苯腈发生Suzuki偶联得到2-氰基-4’-甲基联苯，路线如下：
该路线偶联收率高达93～95％，无副产物，但是辅助材料消耗多，制备对甲基苯硼酸需要低温，且原料不易回收，同时用到催化剂和大量无机碱，对环境污染较大。
在钯和镍的共同催化下，邻氯苯腈和锌试剂发生Negishi偶联可以得到2-氰基-4’-甲基联苯，反应式如下：
该路线原料易得，路线简单，但是催化剂价格较高，有时还需要用到复合型催化剂，不具备成本优势。工业上开发绿色环保型和可回收催化剂为现在开发热点。
发明内容
本发明提供了一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，该制备方法的原料转化率高，选择性好，成本更加低廉，适合于工业化生产。
一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，包括如下步骤：
(1)用镁粉和对氯甲苯在引发剂存在下于四氢呋喃中反应，反应结束后，得到对甲苯基氯化镁格氏试剂；
(2)在氯化锰的催化下，向反应底料中加入邻氯苯腈的四氢呋喃溶液，再滴加对甲苯基氯化镁格氏试剂进行偶联反应，反应完全后取部分反应液进行后处理得到2-氰基-4’-甲基联苯，将剩余的反应液作为下一次的偶联反应的反应底料。
本发明中，步骤(2)中的反应底料中含有剩余的活性中间体，可以用于增强偶联反应的催化效率，提高反应的转化率，同时，还可以降低格氏试剂在体系中的反应浓度，达到减少二甲联苯生成的目的。并且还能够降低反应中的溶剂用量，降低成本，并且放大生产时，收率不降低，适合工业化生产。同时每次反应完成之后，取部分反应液进行后处理，将剩余的反应液作为反应底料进行循环套用，从而实现所述2-氰基-4’-甲基联苯的连续化生产，实现多次套用，提高生产效率。
上述步骤的反应式如下：
步骤(1)：
步骤(2)：
步骤(2)中，进行后处理的反应液和循环套用的反应液的用量可以根据后续套用的规模确定，作为进一步的优选，所述的部分反应液占总反应液的50％～90％。此时，能够保证每次获得足够的反应产物，又能使后续反应连续地进行。套用次数可以为多次，直至反应底料中的杂质含量过高，影响到后续反应为止，试验表明，套用20次以下反应能够照常进行。
步骤(2)中，每一次的反应底料来自于上一次的反应液，但是，首次反应时，所述的反应底料为四氢呋喃。首次反应时，所用的四氢呋喃能将原料充分溶解即可，无特别严格的要求，使用量一般为对甲苯基氯化镁格氏试剂摩尔量的5～15倍。
步骤(2)中，滴加格氏试剂，可以保持反应体系中格氏试剂浓度最低，反应物低浓度反应，可以有效抑制副产物二甲联苯的生成。
步骤(2)中，偶联反应的温度为10℃以下，优选为-5～5℃，通过控制反应温度，可以有效地防止二甲联苯的生成。
步骤(2)中，反应原料的用量并没有严格的限定，一般按照化学反应计量比进行投料。作为优选，步骤(2)中，所述的氯化锰与对甲苯基氯化镁格氏试剂的摩尔比为0.02～0.03：1。
作为优选，步骤(2)中，对甲苯基氯化镁格氏试剂和邻氯苯腈的摩尔比为1：0.8～0.82，此时原料转化率高，产品收率高。
步骤(2)中的反应完成之后，后处理过程包括：用5～10％的稀盐酸进行处理，然后分出有机相，有机相进行常压浓缩回收溶剂后得到粗产品，粗产品经过减压蒸馏，收集135～160℃、0.085MPa的主馏分，得到的主馏分采用石油醚(90～120℃)进行结晶，得到湿品经过干燥后得到2-氰基-4’-甲基联苯纯品，形状为白色晶体。
作为优选，所述湿品干燥的温度为30～43℃。
其中，步骤(1)中得到的对甲苯基氯化镁格氏试剂的性质也会对步骤(2)的反应产生一定的影响，作为优选，步骤(1)中，所述的引发剂选自二溴乙烷、溴乙烷或碘，加入引发剂后便于格氏试剂的生成。所述的引发剂的用量为所述的对氯甲苯的0.5～1％。
作为优选，步骤(1)中，反应的温度为60～75℃，温度太低，反应无法引发，温度太高，副反应增多。
反应原料的用量并没有严格的限定，一般按照化学反应计量比进行投料。作为优选，步骤(1)中，所述的对氯甲苯与镁粉的摩尔比为1：1～1.20，此时原料转化率高，产品收率高。
步骤(1)中，对氯甲苯通过滴加的方式加入到反应体系中进行反应，反应进行的程度通过GC进行监测。
步骤(1)中，所述的引发剂在第一批反应中添加，后续套用反应液的反应中不加引发剂。
本发明方法的有益效果如下：
采用滴加格氏试剂反应结束后，套用部分反应液的方法，降低反应体系中反应物的浓度，增加催化剂活性，在不影响正常反应速度前提下，减少副产物4，4’-二甲基联苯，提高反应收率，降低原料成本；并且，同直接采用四氢呋喃做溶剂相比，套用反应液可以减少溶剂的使用量。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
实施例1
一、化合物(Ⅰ)格氏试剂的制备
将506g对氯甲苯与500g四氢呋喃配制成对氯甲苯溶液，在反应瓶中加入96g镁屑，然后取上述对氯甲苯溶液100g加入，并加入4g引发剂(1,2-二溴乙烷)，搅拌升温至60～75℃，待大量气泡产生和温度明显升高后，再缓慢滴加剩余对氯甲苯溶液，滴加过程保持温度60～75℃，加毕，恒温反应4小时，取样GC检测合格，加入四氢呋喃1500g稀释得格氏液。
二、化合物(Ⅱ)的制备
套用液的制备：将12g MnCl2投入反应瓶内，反应瓶预先加入四氢呋喃约1500g，搅拌降温至-5～5℃。加入450g邻氯苯腈和500g四氢呋喃混合溶液。控制反应温度-5～5℃，滴加上述格氏液，半小时内滴加完毕，恒温反应3小时后，取样GC检测，邻氯苯腈残留合格，停止反应。
将12g MnCl2投入反应瓶内，反应瓶内加入上述套用液约1500g，搅拌降温至-5～5℃。加入450g邻氯苯腈和500g四氢呋喃的混合液。控制反应温度-5～5℃，滴加上述格氏液，半小时内滴加完毕，恒温反应2～3小时后，取样检测，邻氯苯腈残留合格，停止反应，将物料2/3转移出去，剩余1/3套用至下批反应。转移出的反应液用7％的稀盐酸调节反应液pH至2～3，搅拌30分钟后分层，有机相水洗，合并有机相，浓缩至干，得到OTBN(2-氰基-4’-甲基联苯)粗品，粗品取样GC分析，4，4，-二甲基联苯含量在2.3％。
粗品经减压蒸馏，收集135～160℃，0.085MPa馏分作主馏分，向主馏分中加入质量比1:1.5(馏分质量：石油醚)的石油醚(90～120)，升温至55～70℃溶清，趁热过滤，再缓慢降温至0～10℃，大量白色晶体析出，抽滤，得到白色固体湿品。精制母液回收溶剂后，残液套至下批浓缩液中进行蒸馏。
精制化合物Ⅱ湿品在38～43℃常压烘干，得到白色晶体化合物Ⅱ约560g，HPLC纯度99.8％，多批套用(8次)后平均收率89％(以邻氯苯腈计算)。
实施例2
一、化合物(Ⅰ)格氏液的制备
将96Kg镁屑加入干燥好的格氏釜内，同时将506Kg对氯甲苯和500Kg四氢呋喃均匀混合，加入高位槽中，先加入100Kg混合液至格氏釜内，再加入4Kg引发剂1,2-二溴乙烷(仅开批用)，搅拌并升温至60～75℃，待大量气泡出现温度明显上升后，再缓慢滴加剩余对氯甲苯溶液，滴加时保持温度60～75℃，加毕，恒温反应4小时，取样检测合格后，加入四氢呋喃1500Kg稀释格氏液，静置降温至40～50℃出料。如反应达不到质量标准，可延长时间或补加适量镁粉。
二、化合物(Ⅱ)的制备
将12Kg催化剂氯化锰投入缩合釜内，釜内套用上批反应液约1500Kg(开批时用四氢呋喃代替)，搅拌降温至-5～5℃。加入450Kg邻氯苯腈和500Kg四氢呋喃混合液。控制反应温度-5～5℃，滴加上述格氏液，滴加完毕，恒温反应2～3小时后，取样检测，邻氯苯腈残留合格，停止反应，将物料2/3转移至水解分层釜，剩余1/3套用至下批反应。水解分层釜中的反应液用7％的稀盐酸调节反应液pH至2～3，搅拌30分钟后分层，有机相水洗，合并有机相，浓缩至干，得到OTBN粗品，粗品取样GC分析，4，4，-二甲基联苯含量在1.7％。
粗品经减压蒸馏，收集135～160℃，0.085MPa馏分作主馏分，主馏分转移至溶解釜中，加入质量比1:1.5的石油醚(90～120)，升温至55～70℃溶清，趁热过滤，滤液转移至析晶釜，搅拌缓慢降温至0～10℃，大量白色晶体析出，抽滤，得到白色固体湿品。精制母液回收溶剂后，残液套至下批浓缩液中进行蒸馏。
精制化合物Ⅱ湿品在38～43℃常压烘干，得到白色晶体化合物Ⅱ约568Kg，纯度≥99.8％，多批后(10次)平均收率91％(以邻氯苯腈计算)。可见，采用发明的方法对2-氰基-4’-甲基联苯进行规模化生产时，产率不降低反而略有升高。
对比例1
一、化合物(Ⅰ)格氏试剂的制备
将506g对氯甲苯与500g四氢呋喃配制成对氯甲苯溶液，在反应瓶中加入96g镁屑，然后取上述对氯甲苯溶液100g加入，并加入4g引发剂(1,2-二溴乙烷)，搅拌升温至60～75℃，待大量气泡产生和温度明显升高后，再缓慢滴加剩余对氯甲苯溶液，滴加过程保持温度60～75℃，加毕，恒温反应4小时，取样GC检测合格，加入四氢呋喃1500g稀释得格氏液。
二、化合物(Ⅱ)的制备
将12g MnCl2投入反应瓶内，反应瓶预先加入四氢呋喃约1500g，搅拌降温至-5～5℃。加入450g邻氯苯腈和500g四氢呋喃混合液。控制反应温度-5～5℃，滴加上述格氏液，滴加完毕，恒温反应2～3小时后，取样检测，邻氯苯腈残留合格，停止反应。反应液用7％的稀盐酸调节反应液pH至2～3，搅拌30分钟后分层，有机相水洗，合并有机相，浓缩至干，得到OTBN(2-氰基-4’-甲基联苯)粗品，粗品取样GC分析，4，4，-二甲基联苯含量在8.3％。
粗品经减压蒸馏，收集135～160℃，0.085MPa馏分作主馏分，向主馏分中加入质量比1:1.5的石油醚(90～120)，升温至55～70℃溶清，趁热过滤，再缓慢降温至0～10℃，大量白色晶体析出，抽滤，得到白色固体湿品。精制母液回收溶剂后，残液套至下批浓缩液中进行蒸馏。
精制化合物Ⅱ湿品在38～43℃常压烘干，得到白色晶体化合物Ⅱ约472g，HPLC纯度99.8％，收率为75％(以邻氯苯腈计算)。
对比例2
一、化合物(Ⅰ)格氏试剂的制备
将506g对氯甲苯与500g四氢呋喃配制成对氯甲苯溶液，在反应瓶中加入96g镁屑，然后取上述对氯甲苯溶液100g加入，并加入4g引发剂(1,2-二溴乙烷)，搅拌升温至60～75℃，待大量气泡产生和温度明显升高后，再缓慢滴加剩余对氯甲苯溶液，滴加过程保持温度60～75℃，加毕，恒温反应4小时，取样GC检测合格，加入四氢呋喃1500g稀释得格氏液。
二、化合物(Ⅱ)的制备
将12g MnCl2和450g邻氯苯腈投入反应瓶内，加入四氢呋喃约1500g，搅拌降温至-5～5℃。控制反应温度-5～5℃，滴加上述格氏液的四氢呋喃溶液，滴加完毕，恒温反应2～3小时后，取样检测，邻氯苯腈残留合格，停止反应。反应液用7％的稀盐酸调节反应液pH至2～3，搅拌30分钟后分层，有机相水洗，合并有机相，浓缩至干，得到OTBN(2-氰基-4’-甲基联苯)粗品，粗品取样GC分析，4，4，-二甲基联苯含量在10.5％。
粗品经减压蒸馏，收集135～160℃，0.085MPa馏分作主馏分，向主馏分中加入质量比1:1.5的石油醚(90～120)，升温至55～70℃溶清，趁热过滤，再缓慢降温至0～10℃，大量白色晶体析出，抽滤，得到白色固体湿品。精制母液回收溶剂后，残液套至下批浓缩液中进行蒸馏。
精制化合物Ⅱ湿品在38～43℃常压烘干，得到白色晶体化合物Ⅱ约453g，HPLC纯度99.7％，收率为72％(以邻氯苯腈计算)。
需要说明的是，在本发明中提及所有文献在本申请中引用作为参考，如同每一篇文献被单独应用作为参考那样。此外应理解，以上是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域普通技术人员可以对本发明做各种修改而不背离本发明的精神和范围，这些等同形式的修改同样落在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)用镁粉和对氯甲苯在引发剂存在下于四氢呋喃中反应，反应结束后，得到对甲苯基氯化镁格氏试剂；
(2)在氯化锰的催化下，向反应底料中加入邻氯苯腈的四氢呋喃溶液，再滴加对甲苯基氯化镁格氏试剂进行偶联反应，反应完全后取部分反应液进行后处理得到2-氰基-4’-甲基联苯，将剩余的反应液作为下一次的偶联反应的反应底料。
2.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的部分反应液占总反应液的50％～90％。
3.根据权利要求1或2所述的2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，首次反应时，所述的反应底料为四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，偶联反应的温度为-5～5℃。
5.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的氯化锰与对甲苯基氯化镁格氏试剂的摩尔比为0.02～0.03：1。
6.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，对甲苯基氯化镁格氏试剂和邻氯苯腈的摩尔比为1：0.8～0.82。
7.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的引发剂选自二溴乙烷、溴乙烷或碘。
8.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应的温度为60～75℃。
9.根据权利要求1所述的2-氰基-4’-甲基联苯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的对氯甲苯与镁粉的摩尔比为1：1～1.20。
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