CN103288776A - 一种2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于亚砜的有机合成领域。一种2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑类化合物的合成方法。其步骤包括：2-硫醚-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑在有机溶剂或有机溶剂和水混合液中，在特定的氧化剂和合适的温度下反应，得到2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑，此反应可加入催化剂以提高反应性能，可加入相转移催化剂提高反应速度。本发明反应操作简单、过程安全、反应快速、收率较高、适合工业化生产。解决了现有技术中存在的制备噻二唑亚砜类化合物反应时间长、使用昂贵的过渡金属催化剂、催化剂制备困难、安全性差、操作繁琐、易过氧化、选择性低、收率低等的技术问题。
Description
技术领域
本发明属于亚砜的有机合成领域。更具体地说，本发明涉及一种制备噻二唑亚砜的合成方法。
背景技术
2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑类化合物结构通式为
所示，是各种药物和农药化合物合成中广泛应用的一类重要中间体。亚砜基作为一个良好的离去基团，这类亚砜中间体可用于碳碳偶联、碳氧偶联、碳氮偶联、分子重排和其他官能团转换等有机单元反应。目前制备亚砜的最主要合成方法是通过硫醚选择性氧化，已公开的氧化剂包括：双氧水、硝酸及硝酸盐、三氧化铬、三氧化钼、间氯过氧苯甲酸和叔丁基过氧化氢等。
双氧水是良好的氧化剂，价格低廉，氧化剂反应后的产物是水，绿色环保，备受研究者的关注。1908年Grazdar和Smiles用双氧水在室温下，以丙酮作为溶剂氧化硫醚，但氧化时间很长，需要10天才能完成反应。因为双氧水的活性较低，反应耗时长，一般需要加入催化剂以提高双氧水的反应活性和选择性。Tetrahedron Letters 53，4328-4331公开了以双氧水作为氧化剂，在锌盐存在下选择性氧化硫醚合成亚砜的方法，但该方法需要加入有机配体，且收率较低。双氧水和乙酸体系也可实现选择性氧化硫醚，双氧水先和乙酸反应得到过氧乙酸，过氧乙酸再氧化硫醚得到亚砜，但此方法选择性较差，容易过氧化成副产物砜，且产生大量过酸废水。为了提高反应的选择性和活性，需加入钒盐、钛盐、钼酸盐作催化剂，会增加成本，且金属催化剂的加入会造成产物分离和废水处理困难等问题。
US4994485公开了另一种亚砜类化合物的合成方法，以间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，在0-5℃选择性氧化得到亚砜，该方法收率不高、成本高、且氧化剂的副产物不易除去。
US6437189公开了以过氧硼酸盐或过氧碳酸盐作氧化剂选择性氧化制备亚砜的方法。该合成方案是：2-甲硫基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑用过氧硼酸钠(或过氧碳酸钠)选择性氧化，在反应过程中，监控体系的pH值，使得体系的pH值维持在0.5-1之间，加料完毕后，升温至70-75℃下继续反应。反应停止后，在高温下分离出有机相，除去溶剂后，得到2-甲基亚砜基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑，此方法可有效控制过氧化，产率高，但反应过程要维持酸度，要不断监控pH值并补加HCl，高温分离有机相，有一定的安全隐患。Davis(TETRAHEDRON 45，5703-5742)等发现了氧杂吖丙啶类化合物是一种良好的专一选择的氧化硫醚成亚砜的试剂。但此类氧化剂在噻二唑体系的反应性能如何尚未报道。
发明内容
本发明是提供一种经济安全，操作简单，反应迅速的噻二唑亚砜类化合物的方法，解决了现有技术中存在的制备噻二唑亚砜类化合物反应时间长、使用昂贵的过渡金属催化剂、催化剂制备困难、安全性差、操作繁琐、易过氧化、选择性低、收率低等的技术问题。
本发明的上述技术问题是通过下述技术方案实现的：一种2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑类化合物的合成方法，
第一步，以2-硫醚-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑为原料，加入溶液，2-硫醚-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑的原料与溶液的体积配比为1∶1～20，其中溶液为有机溶剂或者为水，或者为有机溶剂与水的混合溶液；
第二步，在0℃-60℃下，加入氧化剂，氧化剂与2-硫醚-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑的原料摩尔比为1∶1～2，其中氧化剂选自次氯酸盐，次溴酸盐、次碘酸盐、氯酸盐、溴酸盐、碘酸盐、氧杂吖丙啶类化合物、过硫酸盐或过硫酸氢盐中的一种或者几种；
第三步，加入氧化剂后，继续搅拌反应至反应完成，得到2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑。此反应可加入催化剂以提高反应性能，可加入相转移催化剂提高反应速度。
所述的反应完成后，经过萃取、水洗、脱溶等常规后处理后得到2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑。
作为优选，所述的2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑类化合物包括：2-甲基亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑、2-乙基亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑、2-丙基亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑、2-丁基亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑、2-苯基亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑或2-异丙基亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑。
所述的氧化剂中次氯酸盐，次溴酸盐、次碘酸盐、氯酸盐、溴酸盐、碘酸盐、氧杂吖丙啶类化合物、过硫酸盐或过硫酸氢盐等氧化剂是次氯酸钠、次溴酸钠、次碘酸钠、氯酸钠、溴酸钠、碘酸钠、次氯酸钾、次溴酸钾、次碘酸钾、氯酸钾、溴酸钾、碘酸钾、过硫酸钠、过硫酸氢钠、过硫酸钾或过硫酸氢钾，优选的氧化剂是过硫酸钠、过硫酸氢钠、过硫酸钾或过硫酸氢钾，最优选的是所述的氧化剂是过硫酸氢钠或过硫酸氢钾。利用过氧酸氧化硫醚时，因硫原子带有部分负电荷，过氧酸在酸性条件下氧化效果好、速度快，过硫酸氢钠或过硫酸氢钾本身具有酸性，其氧化副产物硫酸氢钾也具有较强的酸性，可使反应体系维持在酸性条件下氧化。
次氯酸盐，次溴酸盐、次碘酸盐、氯酸盐、溴酸盐、碘酸盐、氧杂吖丙啶类化合物、过硫酸盐或过硫酸氢盐是良好的氧化剂，安全、存储和使用简单、原料便宜易得。我们发现噻二唑硫醚在0-60℃时，慢慢加入上述氧化剂，可高选择性地得到噻二唑亚砜。控制加入氧化剂的用量和加入N-磺酰亚胺类化合物可以进一步提高氧化的选择性，有效抑制过氧化副产物噻二唑砜的形成。氧化剂氧化反应是放热过程，可通过控制加料速度使得维持在最优反应温度下，可实现生产中实现绝热反应，绝热反应是生产上节能且温度控制最简单的反应操作，容易实现工业生产。实验室和工业生产中，需要根据反应体系的温度控制加料的速度，使得反应温度不超过60℃，否则副产物增多，即在反应温度较低时可加快氧化剂加料速度，在接近60℃时减慢氧化剂加料速度。
加入的溶液可以完全是水，也可以完全是有机溶剂，或者是两者的混合溶液，其中的有机溶剂优选为与水互溶的有机溶剂，所述的与水互溶的有机溶剂是DMF、DMSO、甲醇、乙醇、四氢呋喃，优选是甲醇、乙醇、四氢呋喃，最优选的溶剂是四氢呋喃或甲醇。
所述的第二步反应温度是0℃-60℃，优选的第二步内的反应温度是5℃-50℃。
作为优选，在第一步内同时加入催化剂。所述的催化剂是N-磺酰亚胺，优选的是N-芳基亚甲基芳基磺酰胺，最优选的是所述的催化剂是N-苯亚甲基苯磺酰胺。
在本发明的一种实施方案中，加入了N-苯亚甲基苯磺酰胺类催化剂，该催化剂选择性专一性地氧化硫醚得到亚砜。在氧化剂前加入催化剂，可以使得氧化剂先氧化N-苯亚甲基苯磺酰胺得到N-苯甲基苯磺酰氧杂吖啶，该中间体可专一性地氧化硫醚得到亚砜，氧化后该中间体回到N-苯亚甲基苯磺酰胺并继续参与反应。次氯酸盐，次溴酸盐、次碘酸盐、氯酸盐、溴酸盐、碘酸盐或过硫酸盐等催化剂，在中性或弱碱性下氧化硫醚速度较慢，加入N-苯亚甲基苯磺酰胺类催化剂后可加快氧化速度，提高反应性能。
作为优选，在第一步内同时加入可提高反应速度的相转移催化剂。所述的相转移催化剂是季铵盐类、季膦盐、冠醚类和聚醚类，优选的是季铵盐类，最优选的是所述的相转移催化剂是苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵。
本发明的实施方案中，所用的氧化剂与原料化合物的摩尔比优选为1∶1到1∶2，优选的是1∶1到1∶1.8，最优选的是所述的氧化剂与2-硫醚-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑的原料化合物的摩尔比是1∶1～1.5。
本发明的原料2-硫醚-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑可通过多种方法制备，在现有技术中可参考US5162539中公开的合成方案。
本发明以2-硫醚-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑为原料，在特定的氧化剂下选择性氧化合成2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑类化合物，具备诸多的优点，主要体现在：反应操作简单、过程安全、反应快速、收率较高、适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中1H-NMR的谱图。
图2为实施例1中质谱图。
具体实施方式
下面通过实施例，并结合附图，对发明的技术方案作进一步具体的说明。
实施例1：
合成2-甲基亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑。
往配有机械搅拌、温度计的250mL的三口烧瓶中加入21g(0.1mol)2-甲硫基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑，加入60mL四氢呋喃和60mL水，60℃下搅拌，慢慢加入35g过硫酸氢钾，加料完毕后，继续搅拌反应2小时。过滤反应混合液，滤饼用四氢呋喃洗涤，合并滤液并减压下蒸除四氢呋喃，加入甲苯萃取，分离甲苯相，并用水洗涤，分离甲苯相，除去溶剂得到19.9g固体产物，收率90％(亚砜含量98％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.21(s，3H)；13C-NMRδ3.21(s，3H)；质谱(ESI+)m/z 217[C4H4F3N2OS2+H requires 217]
实施例2：
合成2-甲基亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑。
往配有机械搅拌、温度计的250mL的三口烧瓶中加入21g(0.1mol)2-甲硫基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑和0.1g四丁基溴化铵，加入60mL甲醇和60mL水，0℃下搅拌，慢慢加入51.8g过硫酸氢钾，加料完毕后，继续搅拌反应0.5小时。过滤反应混合液，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液并减压下蒸除甲醇，加入的甲苯萃取，分离甲苯相，并用水洗涤两次，分离甲苯相，除去溶剂得到20.3g固体产物，收率92％(亚砜含量98％)。
实施例3：
合成2-甲基亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑。
往配有机械搅拌、温度计的250mL的三口烧瓶中加入21g(0.1mol)2-甲硫基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑和0.1g苄基三乙基氯化铵，加入120mL水，0℃下搅拌，慢慢加入70g过硫酸氢钾，加料完毕后，继续搅拌反应2小时。过滤反应混合液，固体用甲苯洗涤，合并滤液，加入甲苯萃取，分离甲苯相，并用水洗涤两次，分离甲苯相，除去溶剂得到21.2g固体产物，收率94％(亚砜含量96％)。
实施例4：
合成2-甲基亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑。
往配有机械搅拌、温度计的250mL的三口烧瓶中加入21g(0.1mol)2-甲硫基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑和0.5g(0.002mol)N-苯亚甲基苯磺酰胺，加入60mL甲醇和60mL水，室温下搅拌，慢慢加入38g过硫酸氢钾，加料完毕后，继续搅拌反应1小时。过滤反应混合液，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液并减压下蒸除甲醇，加入甲苯萃取，分离甲苯相，并用水洗涤两次，分离甲苯相，除去溶剂得到20.7g固体产物，收率95％(亚砜含量99％)。
实施例5：
合成2-乙基亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑。
往配有机械搅拌、温度计的250mL的三口烧瓶中加入22.5g(0.1mol)2-乙硫基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑，加入100mL DMSO，室温下搅拌，慢慢加入35g过硫酸氢钾，加料完毕后，继续搅拌反应2小时，过滤反应混合液，滤饼用DMSO洗涤，合并滤液并减压下蒸除DMSO，加入的甲苯萃取，分离甲苯相，并用水洗涤两次，分离甲苯相，除去溶剂得到20.1g固体产物，收率83％(亚砜含量95％)
实施例6：
合成2-甲基亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑。
往配有机械搅拌、温度计的250mL的三口烧瓶中加入21g(0.1mol)2-甲硫基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑和0.1g四丁基溴化铵，加入60mL甲苯和60mL水，0℃下搅拌，慢慢加入18g过硫酸氢钾和24g过硫酸钠，加料完毕后，继续搅拌反应0.5小时。过滤反应混合液，滤饼用甲苯洗涤，分离甲苯相，并用水洗涤两次，分离甲苯相，除去溶剂得到20.9g固体产物，收率90％(亚砜含量93％)。
实施例7
合成2-丁基亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑。
往配有机械搅拌、温度计的250mL的三口烧瓶中加入23g(0.1mol)2-丁硫基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑和0.5g(0.002mol)N-苯亚甲基苯磺酰胺，加入60mL甲醇和60mL水，室温下搅拌，慢慢加入18g过硫酸氢钾、12g过硫酸钠和3.8g次氯酸钠，加料完毕后，继续搅拌反应0.5小时。过滤反应混合液，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液并减压下蒸除甲醇，加入甲苯萃取，分离甲苯相，并用水洗涤两次，分离甲苯相，除去溶剂得到24.2g固体产物，收率93％(亚砜含量99％)。
实施例8
合成2-苯基亚砜基-5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑。
往配有机械搅拌、温度计的250mL的三口烧瓶中加入27.3g(0.1mol)2-苯硫基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑和0.5g(0.002mol)N-苯亚甲基苯磺酰胺，加入60mL甲醇和60mL水，室温下搅拌，慢慢加入38g过硫酸氢钾，加料完毕后，继续搅拌反应0.5小时。过滤反应混合液，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液并减压下蒸除甲醇，加入甲苯萃取，分离甲苯相，并用水洗涤两次，分离甲苯相，除去溶剂得到24.8g固体产物，收率88％(亚砜含量99％)。
上面的实施例说明了本发明的优选实施例方案，但不以任何方式限制本发明的权利要求书和说明书。
Claims (10)
1.一种2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑类化合物的合成方法，
第一步，以2-硫醚-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑为原料，加入溶液，2-硫醚-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的原料与溶液的体积配比为1:1~20，其中溶液为有机溶剂或者为水，或者为有机溶剂与水的混合溶液；
第二步，在0℃-60℃下，加入氧化剂，氧化剂与2-硫醚-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的原料摩尔比为1:1~2，其中氧化剂选自次氯酸盐，次溴酸盐、次碘酸盐、氯酸盐、溴酸盐、碘酸盐、氧杂吖丙啶类化合物、过硫酸盐或过硫酸氢盐中的一种或者几种；
第三步，加入氧化剂后，继续搅拌反应至反应完成，得到2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑。
2.根据权利要求1所述的2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述的2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑类化合物包括：2-甲基亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑、2-乙基亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑、2-丙基亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑、2-丁基亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑、2-苯基亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑或2-异丙基亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑。
3.根据权利要求1所述的2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述的氧化剂是过硫酸氢钠或过硫酸氢钾。
4.根据权利要求1所述的2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述的第二步内的反应温度是5℃-50℃。
5.根据权利要求1所述的2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述的氧化剂与2-硫醚-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的原料化合物的摩尔比是1：1~1.5。
6.根据权利要求1所述的2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑类化合物的合成方法，其特征在于，在第一步内同时加入催化剂。
7.根据权利要求6所述的2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述的催化剂是N-苯亚甲基苯磺酰胺。
8.根据权利要求1所述的2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂是四氢呋喃或甲醇。
9.根据权利要求1所述的2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑类化合物的合成方法，其特征在于，在第一步内同时加入可提高反应速度的相转移催化剂。
10.根据权利要求9所述的2-亚砜基-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述的相转移催化剂是苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵。
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