CN101070279A - 一种以2-甲基萘为原料制备2-甲基-1,4-萘醌的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化工技术领域,具体为一种以2-甲基萘为原料制备2-甲基-1-萘醌的方法。该方法包括硝化、还原和氧化反应三个步骤。其中硝化采用的硝基化试剂为发烟硝酸或浓硝酸,得到粗产物2-甲基-1-硝基萘;还原反应将粗产物在常压下催化氢化,转化为2-甲基萘胺,氢化反应所用催化剂为Pd/C;氧化反应是将上述产物氧化为最终产物,氧化剂采用二氧化猛、双氧化水等。本发明具有氧化的区域选择性高,反应条件温和,操作简便和安全等特点,而且收率高,成本低。
Description
技术领域
本发明属于化工技术领域,具体涉及一种以2-甲基萘为原料制备2-甲基-1,4-萘醌的新方法。
背景技术
2-甲基-1,4-萘醌(2-Methyl-1,4-naphthoquinone,简写为2-MNQ,又名2-甲萘醌,)是最早使用的维生素K3和合成维生素K的关键中间体。它的药理学活性引起了广泛的兴趣(Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,2729),可用作促凝血药(Science 1995,269,1684),参与肝脏合成凝血酶原和凝血因子,也是家禽生长发育不可缺少的饲料添加剂。
2-甲基-1,4-萘醌有多种制备方法,大致分为直接氧化法和间接转化法两类:直接氧化可由2-甲基萘(WO2005123644)或2-甲基-1-羟基萘(J.Mol.Cat.A2005,240,119)、2-甲基-1-甲氧基萘(Tetrahedron Lett.2005,46,1091)、2-甲基-1,4-二甲氧基萘(Synth.Commun.2006,36,1991)等为原料经氧化反应制备;间接转化有甲基化反应(JP 2002138063)、Diels-Alder反应(Tur.J.Chem.2002,26,251)等方法。
各种制备方法中最便捷的是以2-甲基萘为原料经氧化制得。氧化剂主要有铬酸酐和过氧乙酸等。
2-甲基萘分子中有三个位置可以被氧化,分别生成6-甲萘醌(6-MNQ)、2-甲萘醌(2-MNQ)和2-萘甲酸(2-NFA)。其中只有2-MNQ才是需要的,另外两种是副产物。因此直接氧化法虽然反应步骤短,但氧化反应的区域选择性不高。
用铬酸酐(J.Bio.Chem.1940,133,391)、重铬酸(JP 10245358)或Jones试剂(Tetrahedron Lett.2005,46,1091)氧化2-甲基萘的产率约为50~60%,还有含铬废水,环境污染严重。
近年来用过氧乙酸直接氧化2-甲基萘制备2-甲基-1,4-萘醌取得重要进展。椐报道(WO2002079133,App.Cat.A 2002,228,161),用乙酸与30%的双氧水原位生成的过氧乙酸作为氧化剂,能获得100%的选择性和100%的转化率。然而,最近文献中对该方法提出了不同看法(Pharm.Chem.J.2004,23,1017,WO2005123644),指出过氧乙酸氧化工艺制备2-MNQ转化率可能达到80%,但仅有约40%可以收回,余下的2-MNQ很难回收。可见,用过氧乙酸氧化的区域选择性差,收率偏低,还有爆炸危险。为此有文献报道,添加ReMeO3(Angew.Chem.Int.Ed.1994,33,2475)、Pd(OAc)2(JP2006206518)等催化剂以提高收率。然而催化剂投入成本高,难以回收,对设备腐蚀严重(WO2002079133)。
发明内容
本发明的目的在于提出一种选择性好、收率高,而投入成本低的以2-甲基萘为原料制备2-甲基-1,4-萘酯的新方法。
本发明提出的以2-甲基萘为原料制备2-甲基-1,4-萘醌的方法,包括硝化、还原和氧化反应三个步骤,其特点在于通过化学手段,先在2-甲基萘上接一个基团,改变其反应的选择性,然后经选择性氧化得到目标产物2-甲基萘醌。本发明的反应过程如下式所示。
本发明所述的硝化反应是由2-甲基萘与硝基化试剂进行,生成2-甲基-1-硝基萘。硝基化试剂为硝酸,具体步骤是将2-甲基萘溶解于有机溶剂,加入硝酸,在0-75℃温度下反应2-5小时;反应完成后,加入水稀释,并用有机溶剂萃取。有机层分别用水和碱洗,除去有机溶剂,得到2-甲基-1-硝基萘粗产物。
作为硝基化试剂硝酸以发烟硝酸或者浓硝酸(重量含量65~68%)为宜;为使反应完全,硝酸需适当过量,然而硝酸用量过大,又会产生不必要的酸性废液,因此它与2-甲基萘的摩尔比可控制在1∶1~2∶1;萃取用的有机溶剂为冰乙酸、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯或二甲苯等,以冰乙酸和二氯乙烷更为适宜;反应温度为0~75℃,优选10~50℃;碱洗所用的碱液为50%NaOH溶液、饱和Na2CO3溶液或者饱和NaHCO3溶液。
本发明所述的还原反应是由上述所得的2-甲基-1-硝基萘粗产物经常压催化氢化,转化为2-甲基萘胺;氢化反应所用的催化剂为10%--5%的Pd/C,其用量是2-甲基-1-硝基萘重量的1‰~5‰,反应在室温下进行,反应时间24-72小时;然后过滤除去催化剂,用乙酸乙脂洗涤滤饼;滤液经过干燥,除去溶剂,得2-甲基萘胺。收率接近100%,后处理操作简便,易于分离。
本发明所述的氧化反应是将上述所得的2-甲基萘胺氧化为最终产物2-甲基-1,4-萘醌。出于环境保护的考虑,本方法避免使用三氧化铬、重铬酸钠、重铬酸钾等化合物作为氧化试剂。所用的氧化剂为溴酸钠、高锰酸钾、次氯酸钠、二氧化锰或双氧水等试剂,可以避免产生含重金属工业废水。
用二氧化锰为氧化剂的反应在酸性介质中进行,将二氧化锰与稀硫酸混合,加入2-甲基萘胺的甲苯溶液,反应1.5-2.5小时,反应结束后过滤除去固体无机物,除去溶剂即得到产物2-甲基-1,4-萘醌。氧化剂二氧化锰的用量视其活性,适当过量,与2-甲基萘胺的重量比例控制在2∶1~5∶1;反应温度不宜过高,以0℃~室温为宜。用二氧化锰的氧化反应条件温和,氧化的区域选择性高,反应完成之后还可以通过过滤回收。
用双氧水为氧化剂的反应是将2-甲基萘胺溶于乙酸,加入双氧水,至反应结束;所用的双氧水其含量为30~50%,反应温度控制在室温~50℃。双氧水的最大优点是清洁无污染,反应产率尚可。
本发明是一种以2-甲基萘为原料,通过硝化、还原和氧化等反应制备2-甲基-1,4-萘醌的方法,也适用于2-烷基-1,4-萘醌及其类似物的制备。该方法具有氧化的区域选择性高,反应条件温和,操作简便和安全等特点。而且收率高,成本低。
具体实施方式
实施例1
71g(0.5mol)2-甲基萘溶于200ml冰乙酸中,冰水浴冷却,缓慢滴加50ml发烟硝酸,约半小时滴加完毕。在5~10℃搅拌2h,TLC跟踪至反应结束。加750ml水稀释,用100ml×3二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性,无水硫酸镁干燥。过滤,除去溶剂,用甲醇重结晶得2-甲基-1-硝基萘70~75g,收率:75~80%。mp.80~82℃;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.52(s,3H),7.35-7.38(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.62-7.67(m,1H),7.73-7.77(m,1H),7.88-7.90(m,2H)ppm。
实施例2
36g(0.25mol)2-甲基萘溶于200ml二氯乙烷中,冰水浴冷却,滴加1ml浓硫酸后,缓慢滴加30ml浓硝酸(含量65%~68%),约30min滴加完毕。在5~10℃搅拌5h,TLC跟踪至反应结束。用100ml水和100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤,除去溶剂得粗产物。经甲醇重结晶后纯度为99%(HPLC),产率70~75%。
实施例3
48g(0.25mol)2-甲基-1-硝基萘溶于20ml乙酸乙酯中,加入0.5g 10%Pd/C催化剂,在H2气氛下室温搅拌3天。过滤除去催化剂,并用少量乙酸乙酯洗涤滤饼。滤液经无水硫酸镁干燥后除去溶剂,得40g油状液体产物2-甲基萘胺,纯度98%(HPLC),收率:98%。
实施例4
10g活性二氧化锰加入500g的稀硫酸(15%-25%)中,冷却(到4-10℃),缓慢滴加18g(0.1mol)2-甲基萘胺溶于100ml甲苯的溶液,在4-10℃下反应1.5-2.5h,TLC跟踪至反应结束。过滤除去固体无机物后,有机相用1.5M的稀盐酸洗涤除去未反应的原料,再用饱和碳酸钠水溶液洗涤至中性,无水硫酸镁干燥。除去溶剂,得黄色固体12~1g4,纯度可达95%(HPLC),收率:70-75%。粗产物2-甲基-1,4-萘醌可以用甲醇重结晶进一步纯化。mp:104~107℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.19-2.22(m,3H),6.84-6.86(m,1H),7.70-7.75(m,2H),8.05-8.13(m,2H)ppm。
实施例5
5g 2-甲基萘胺溶于100ml乙酸中,加入0.5ml浓硫酸,缓慢滴加50ml双氧水(含量30%),50℃下反应1h,TLC跟踪至反应结束。加入200ml水稀释,再用2×30ml二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和碳酸钠水溶液洗涤至中性,无水硫酸镁干燥。过滤,除去溶剂,得黄色固体,纯度97%(HPLC),收率60-65%。
Claims (4)
1、一种以2-甲基萘为原料制备2-甲基-1,4-萘醌的方法,其特征在于包括硝化、还原和氧化反应三个步骤,具体如下:
(1)硝化反应,将2-甲基萘溶解于有机溶剂,加入硝酸,在0-75℃温度下反应2-5小时;反应完成后,加入水稀释,并用有机溶剂萃取;有机层分别用水和碱洗,除去有机溶剂,得到2-甲基-1-硝基萘粗产物;
(2)还原反应,由上述所得的2-甲基-1-硝基萘粗产物经常压催化氢化,转化为2-甲基萘胺;氢化反应所用的催化剂为10%--5%的Pd/C,其用量是2-甲基-1-硝基萘重量的1‰~5‰,反应在室温下进行,反应时间24-72小时;然后过滤除去催化剂,用乙酸乙脂洗涤滤饼;滤液经过干燥,除去溶剂,得2-甲基萘胺;
(3)氧化反应,将上述所得的将2-甲基萘胺氧化为最终产物2-甲基-1,4-萘醌;所用的氧化剂为溴酸钠、高锰酸钾、次氯酸钠、二氧化锰或双氧水。
2、根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述硝酸为发烟硝酸或含量为65%-68%的浓硝酸,硝酸与2-甲基萘的摩尔比为1∶1-2∶1。
3、根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述氧化反应中,氧化剂采用二氧化锰,反应在酸性介质中进行,具体步骤为:将二氧化锰与稀硫酸混合,加入2-甲基萘胺的甲苯溶液,反应1.5-2.5小时,反应结束后过滤除去固体无机物,除去溶剂即得到产物2-甲基-1,4-萘醌;氧化剂二氧化锰与2-甲基萘胺的重量比例为2∶1~5∶1;反应温度为0℃~室温。
4、根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述氧化反应中氧化剂采用双氧水,具体步骤为:将2-甲基萘胺溶于乙酸,加入双氧水,至反应结束;所用的双氧水其含量为30~50%,反应温度控制在室温~50℃。
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