CN101891621A - 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法 - Google Patents

3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101891621A
CN101891621A CN2010102270187A CN201010227018A CN101891621A CN 101891621 A CN101891621 A CN 101891621A CN 2010102270187 A CN2010102270187 A CN 2010102270187A CN 201010227018 A CN201010227018 A CN 201010227018A CN 101891621 A CN101891621 A CN 101891621A
Authority
CN
China
Prior art keywords
kilograms
oxyethyl group
acid
ethoxycarbonyl
ethyoxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010102270187A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101891621B (zh
Inventor
仇章明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
QIDONG HUDONG CHEMICAL CO Ltd
Original Assignee
QIDONG HUDONG CHEMICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by QIDONG HUDONG CHEMICAL CO Ltd filed Critical QIDONG HUDONG CHEMICAL CO Ltd
Priority to CN201010227018.7A priority Critical patent/CN101891621B/zh
Publication of CN101891621A publication Critical patent/CN101891621A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101891621B publication Critical patent/CN101891621B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，以4-甲基水杨酸与溴乙烷为起始原料在N，N-二甲基甲酰胺中双烷基化反应得2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，并将2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯不经纯化直接溶于2-甲基四氢呋喃中，并加入二异丙基氨基锂中，通入二氧化碳，用硫酸酸化得3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸。本发明产品为白色粉末，为白色粉末，熔点78-80度，含量99.4％；本发明的方法使用溶剂N，N-二甲基甲酰胺、2-甲基四氢呋喃可反复回收套用、操作简单、环境友好，可实现工业化生产。本发明方法中，使用是常用的工业化原料，成本低。本发明方法中，工业化操作简单。

Description

3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法。
背景技术：
瑞格列奈是第一餐时体内血糖调节新药，属于非磺脲类结构的胰岛素分泌促进剂，能快速地促进胰岛素分泌，降低II型糖尿病者的糖合血红蛋白(HbAlc)和餐血糖(PBG)，被被誉为“餐时血糖调节剂”。该药由丹麦诺和德公司和德国勃林格殷格翰姆公司联合开发，于1998年4月在美国首次上市，同年10月在英国上市。2000年在中国上市。该药口服方便，剂量小，副作用小，已在多个国家上市，可作为II型糖尿病的一线治疗药物。3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸是制备瑞格列奈的关键中间体。3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸3-Ethoxy-4-ethoxycarbonylphenylacetic acid CAS：99469-99-5为白色粉末，熔点78-80度，含量99.4％
Figure BSA00000190705900011
张海平(CN101153010A北京德众万全药物技术开发有限公司)发明了在醚类溶剂中，将4-溴甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯与金属镁在一定温度下反应生成该化合物的格氏试剂，然后不经滴加到干冰中，最后水解分离得到制备降糖药瑞格列奈的关键中间体3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸。避免了使用氰化钠和盐酸等剧毒腐蚀性物品，使反应安全性大大增加，同时减少了水解带来的副产物，反应步骤缩短，但需要不能套用大量溶剂增加了成本且收率只有39％.
该方法的反应路线为：
美国专利US6686497B1报道了以4-甲基水杨酸为原料，与溴乙烷在碳酸钾的存在下，在N，N-二甲基亚砜中，于35-40度下反应得2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，然后在与正丁基锂与二异丙胺存在下，在四氢呋喃和六甲基磷酰三胺溶液中反应。-75度通入二氧化碳反应得3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸。不足之处是四氢呋喃及二甲基亚砜无法回收套用，导致原料成本的增加。
美国专利US20040249188A1报道了以4-甲基水杨酸为原料，与硫酸二甲酯在碳酸钾的存在下，在甲苯中反应得2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，然后与NBS反应得到2-乙氧基-4-溴代甲基苯甲酸乙酯。该溴代化合物与氰化钠在相转移催化剂四丁基溴化铵的存在下，在二氯甲烷和水中反应得到2-乙氧基-4-氰基苯甲酸乙酯，然后在水解得到2-乙氧基-4-羧基甲基苯甲酸，再在碳酸钾的存下，在甲苯中与硫酸二甲酯反应得到双酯，然后进行选择性水解得到3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸.不足之处是使用剧毒品硫酸二甲酯、氰化钠及国际上已淘汰禁用的四氯化碳，不适合工业化生产。
浙江耐司康药业公司开发了另一条合成路线(CN101220007A)，虽然工艺简单、收率达89.5％，可惜原料2-乙氧基-4-(乙氧基羰基甲基)苯甲酸乙酯国内不易得到，无法工业化生产。
该方法的反应路线为：
Figure BSA00000190705900031
文献Journal of Medicinal Chemistry，1998，41(26)，5219-5246.经6步反应(其中五步需要层析处理)得3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸总收率为50.17％，产品熔点：70-71度.该路线步骤繁琐，操作危险，成本相当高，且采用毒性较大的氰化物，四氯化碳及氯化氢气体等反应试剂，反应过程需高温回流，同时在水解时要控制碱的使用量，副反应较多，生成的产品较难纯化产品质量差，对环境污染较大；不适合工业化生产。该方法的反应路线为：
Figure BSA00000190705900032
王迷娟，张秋佳，尹大力(中国医药工业杂志，2006，37(6)，378～379)用4-甲基水杨酸与硫酸二乙酯同时酯化羧基和醚化酚羟基得2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，然后在二异丙胺锂(LDA)作用下形成甲基碳负离子，再用氯甲酸乙酯经选择性水解得到3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸，纯度99.4％熔点：75-76度.总收率58％
该方法的反应路线为：
Figure BSA00000190705900041
Mohammad Salman在文献(Organic process Research&Development，2002，6：184-186)用氮气保护下-78度二异丙胺与1.6mol/L丁基锂正己烷溶液，滴加2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯的四氢呋喃溶液，然后加入氯甲酸乙酯的四氢呋喃溶液，用盐酸调PH＝7；乙醇溶液中氢氧化钠水解；盐酸酸析，甲苯-正己烷重结晶。熔点：75-76度
陈迎春在硕士学位论文：抗糖尿病药物瑞格列奈中间体的合成研究简化了瑞格列奈中间体3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成，由以往的六步反应50.4％收率改进至两步反应50％的产率，成本较低，反应条件温和，适合工业化生产。
因此，开发一条能够解决上述不足的工艺路线具有重要的意义。本发明提供了合成3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸新工艺，所述方法通过使用不那么昂贵和危险的原料来提高经济性，并且其产率更高。所述方法避免了色谱法或特殊的重结晶技术中冗长且麻烦的步骤，能经济且方便地已工业化规模生产。它具有高效，低毒，操作简单，收率较高，两步反应的总收率达到了61.5％，是一条很有工业化前景工艺路线。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种操作简单、产品纯度高的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法。
本发明的技术解决方案是：
一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，其特征是：依次包括下列步骤：
(1)烷基化：以4-甲基水杨酸与溴乙烷为起始原料在N，N-二甲基甲酰胺中双烷基化反应得2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯；
(2)酰化：将步骤(1)得到的2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯不经纯化直接溶于2-甲基四氢呋喃中，并加入二异丙基氨基锂中，通入二氧化碳，用硫酸酸化得3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸。
2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯加入二异丙基氨基锂中时，二异丙基氨基锂温度为-80℃。
本发明产品为白色粉末，为白色粉末，熔点78-80度，含量大于99.4％；本发明的方法使用溶剂N，N-二甲基甲酰胺、2-甲基四氢呋喃可反复回收套用、操作简单、环境友好，已实现工业化生产。本发明方法中，使用是常用的工业化原料，成本低。本发明方法中，工业化操作简单。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式：
1)烷基化：在干燥的1000升反应锅中，真空抽入300公斤N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下分别加入200公斤碳酸钾及100公斤4-甲基水杨酸，控制温度0℃滴加200公斤溴乙烷，滴毕10℃保温24小时。加入200公斤甲苯搅拌30分钟，抽滤去白色固体。滤液300公斤水洗、分层。有机相用30公斤无水硫酸镁干燥24小时，抽滤，滤液浓缩至干得135公斤油状物2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，GC纯度99.8％。
2)酰化：干燥的2000升不锈钢反应锅中，真空分别抽入900公斤2-甲基四氢呋喃、200公斤二异丙胺。夹套通入液氮，降温至-40℃。搅拌下用氮气压入300升2.5M正丁基锂正己烷溶液，温度控制在-30℃至-40℃。加毕继续搅拌保温30分钟。降温至-80℃，滴加入135公斤步骤1)得到的2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯(未经纯化处理)和100公斤2-甲基四氢呋喃混合液；温度控制在-70℃至-80℃。加毕继续搅拌保温1小时。-80℃以下，通入75公斤二氧化碳。通毕继续搅拌保温1小时。自然升温至10℃；减压回收尽溶剂，真空抽入已加好300公斤纯水的搅拌下反应锅中。搅拌30分钟，分出下层料水层装桶。料水层抽至反应锅内，加入25公斤活性碳搅拌1小时，过滤，滤液搅拌下滴加30％硫酸调PH＝2；调毕继续搅拌30分钟，析出白色固体，继续搅拌30分钟，放入离心机中甩干。得白色固体湿品。60℃下真空干燥24小时。得类白色粉末干品100公斤，熔点78-80℃，含量99.5％二步总收率61.5％。
上述反应的反应式表示为：
Figure BSA00000190705900061

Claims (3)

1.一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，其特征是：依次包括下列步骤：
(1)烷基化：以4-甲基水杨酸与溴乙烷为起始原料在N，N-二甲基甲酰胺中双烷基化反应得2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯；
(2)酰化：将步骤(1)得到的2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯不经纯化直接溶于2-甲基四氢呋喃中，并加入二异丙基氨基锂中，通入二氧化碳，用硫酸酸化得3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸。
2.根据权利要求1所述的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，其特征是：2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯加入二异丙基氨基锂中时，二异丙基氨基锂温度为-80℃。
3.根据权利要求1所述的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，其特征是：依次包括下列步骤：
1)烷基化：在干燥的1000升反应锅中，真空抽入300公斤N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下分别加入200公斤碳酸钾及100公斤4-甲基水杨酸，控制温度0℃滴加200公斤溴乙烷，滴毕10℃保温24小时；加入200公斤甲苯搅拌30分钟，抽滤去白色固体；滤液300公斤水洗、分层；有机相用30公斤无水硫酸镁干燥24小时，抽滤，滤液浓缩至干得135公斤油状物2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯；
2)酰化：干燥的2000升不锈钢反应锅中，真空分别抽入900公斤2-甲基四氢呋喃、200公斤二异丙胺。夹套通入液氮，降温至-40℃；搅拌下用氮气压入300升2.5M正丁基锂正己烷溶液，温度控制在-30℃至-40℃。加毕继续搅拌保温30分钟；降温至-80℃，滴加入135公斤步骤1)得到的2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯和100公斤2-甲基四氢呋喃混合液；温度控制在-70℃至-80℃；加毕继续搅拌保温1小时；-80℃以下，通入75公斤二氧化碳，通毕继续搅拌保温1小时，自然升温至10℃；减压回收尽溶剂，真空抽入已加好300公斤纯水的搅拌下反应锅中，搅拌30分钟，分出下层料水层装桶，料水层抽至反应锅内，加入25公斤活性碳搅拌1小时，过滤，滤液搅拌下滴加30％硫酸调PH＝2；调毕继续搅拌30分钟，析出白色固体，继续搅拌30分钟，放入离心机中甩干，得白色固体湿品，60℃下真空干燥24小时，得白色粉末干品。
CN201010227018.7A 2010-07-15 2010-07-15 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法 Active CN101891621B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010227018.7A CN101891621B (zh) 2010-07-15 2010-07-15 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010227018.7A CN101891621B (zh) 2010-07-15 2010-07-15 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101891621A true CN101891621A (zh) 2010-11-24
CN101891621B CN101891621B (zh) 2015-05-13

Family

ID=43101000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010227018.7A Active CN101891621B (zh) 2010-07-15 2010-07-15 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101891621B (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015135096A1 (zh) * 2014-03-13 2015-09-17 河北科技大学 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法
CN105418429A (zh) * 2015-12-30 2016-03-23 苏州诚和医药化学有限公司 一种制备邻甲氧基苯甲酸甲酯的方法
CN105461554A (zh) * 2015-12-30 2016-04-06 苏州诚和医药化学有限公司 一种邻甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法
CN105503593A (zh) * 2015-12-30 2016-04-20 苏州诚和医药化学有限公司 一种邻甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法
CN105566115A (zh) * 2016-01-30 2016-05-11 张家界久瑞生物科技有限公司 一种3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法
CN105566107A (zh) * 2015-12-30 2016-05-11 苏州诚和医药化学有限公司 一种合成邻甲氧基苯甲酸甲酯的方法
CN105585482A (zh) * 2015-12-30 2016-05-18 苏州诚和医药化学有限公司 一种一步法合成邻甲氧基苯甲酸甲酯的方法
CN105622409A (zh) * 2015-12-30 2016-06-01 苏州诚和医药化学有限公司 一种用溴甲烷合成邻甲氧基苯甲酸甲酯的方法
CN112209825A (zh) * 2020-11-10 2021-01-12 江苏八巨药业有限公司 一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6686497B1 (en) * 1999-11-16 2004-02-03 Banbaxy Laboratories Limited Synthesis of 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl phenyl acetic acid, a key acid synthon of repaglinide
CN101153010A (zh) * 2006-09-29 2008-04-02 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种新的瑞格列奈关键中间体的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6686497B1 (en) * 1999-11-16 2004-02-03 Banbaxy Laboratories Limited Synthesis of 3-ethoxy-4-ethoxycarbonyl phenyl acetic acid, a key acid synthon of repaglinide
CN101153010A (zh) * 2006-09-29 2008-04-02 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种新的瑞格列奈关键中间体的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《吉林大学学报(理学版)》 20080531 赵爽等 "抗糖尿病药瑞格列奈的合成" 第556-559页 1-3 第46卷, 第3期 *
赵爽等: ""抗糖尿病药瑞格列奈的合成"", 《吉林大学学报(理学版)》, vol. 46, no. 3, 31 May 2008 (2008-05-31), pages 556 - 559 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015135096A1 (zh) * 2014-03-13 2015-09-17 河北科技大学 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法
CN105418429A (zh) * 2015-12-30 2016-03-23 苏州诚和医药化学有限公司 一种制备邻甲氧基苯甲酸甲酯的方法
CN105461554A (zh) * 2015-12-30 2016-04-06 苏州诚和医药化学有限公司 一种邻甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法
CN105503593A (zh) * 2015-12-30 2016-04-20 苏州诚和医药化学有限公司 一种邻甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法
CN105566107A (zh) * 2015-12-30 2016-05-11 苏州诚和医药化学有限公司 一种合成邻甲氧基苯甲酸甲酯的方法
CN105585482A (zh) * 2015-12-30 2016-05-18 苏州诚和医药化学有限公司 一种一步法合成邻甲氧基苯甲酸甲酯的方法
CN105622409A (zh) * 2015-12-30 2016-06-01 苏州诚和医药化学有限公司 一种用溴甲烷合成邻甲氧基苯甲酸甲酯的方法
CN105418429B (zh) * 2015-12-30 2018-01-05 苏州诚和医药化学有限公司 一种制备邻甲氧基苯甲酸甲酯的方法
CN105566115A (zh) * 2016-01-30 2016-05-11 张家界久瑞生物科技有限公司 一种3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法
CN105566115B (zh) * 2016-01-30 2018-11-23 张家界久瑞生物科技有限公司 一种3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法
CN112209825A (zh) * 2020-11-10 2021-01-12 江苏八巨药业有限公司 一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法
CN112209825B (zh) * 2020-11-10 2022-09-20 江苏八巨药业有限公司 一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101891621B (zh) 2015-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101891621B (zh) 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法
CN100503601C (zh) 托烷司琼的制备工艺
CN104844412B (zh) 一种1,2,4-三氟苯的制备方法
CN101092407B (zh) 一种α-乙酰基-γ-丁内酯的制备方法
CN100491346C (zh) 3-巯基丙酸的制备方法
CN102875341A (zh) 一种苯甲醛的合成方法
CN102775290B (zh) 2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法
CN101100450A (zh) 乙磺酰基乙腈的制备方法
CN103073421A (zh) 一种合成δ-氯代丁基酯的高效简便方法
CN102040486B (zh) 三羟甲基丙烷二烯丙基醚的制备方法
CN102190574A (zh) 一种制备高光学活性的2-氯丙酰氯的方法
CN103524305B (zh) 一种1,3-丙二醇类衍生物及中间体的制备方法
CN104860980A (zh) 一种用于合成依折麦布的中间体及其制备方法和应用
CN101967102B (zh) N,n-二乙基-3,7-二甲基-(e)-2,6-辛二烯-1-胺的合成方法
CN102001913B (zh) 一种2-氯-3-氟溴苯的合成方法
CN104693025A (zh) 一种制备戊二酸单l-薄荷酯的加料方式
CN101544561A (zh) 一种制备三氟甲基化苯乙酸的方法
CN104311432B (zh) 替卡格雷重要中间体（1r，2s）-2-（3，4-二氟代苯基）环丙胺的制备方法
CN102993092A (zh) 一种2-氯烟酸的合成方法
CN102010325A (zh) 一种对羟基苯乙酸的合成方法
CN103030552B (zh) 由甲基苯基环氧丙酸乙酯一步合成2-苯基丙酸的方法
CN101580473A (zh) 一种n-甲基对硝基苯胺的制备方法
CN104774166A (zh) 二硫化二异丙基黄原酸酯的合成方法
CN102344359B (zh) 一种制备3-丁烯酸的方法
CN103787858B (zh) 由芴制备9-芴酮的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant