CN101153010A - 一种新的瑞格列奈关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备4－乙氧羰基－3－乙氧基苯乙酸的方法，在醚类溶剂中，将4－溴甲基－2－乙氧基苯甲酸乙酯与金属镁在一定温度下反应生成该化合物的格氏试剂，然后不经处理，直接滴加到干冰中，最后经水解分离得到制备降糖药瑞格列奈的关键中间体4－乙氧羰基－3－乙氧基苯乙酸。
Description
技术领域
本发明涉及4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸(式I化合物)的新制备方法，其是降糖药瑞格列奈的一种关键中间体。
背景技术
瑞格列奈(Repaglinide)是美国FDA于1998年首次批准的胰岛素释放促进剂，2000年在中国上市。从目前抗糖尿病药物主要品种市场份额分析，瑞格列奈是近两年增长率最高的品种。其化学名为S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧乙基}苯甲酸。结构式如下：
上述式(I)所示化合物为合成瑞格列奈的重要中间体。文献J.Med.Chem.，1988，41，5129及US5312924报道了用式(I)化合物合成式(II)化合物的常规合成路线如下：
该方法通过将式(III)化合物经氰化、氰基水解为羧基、酯化，再控制碱用量水解得到式(I)所示化合物。此方法因使用了剧毒物质氰化钠、操作危险。同时在水解时要控制碱的使用量，副反应较多，生成的产品较难纯化。而且反应的步骤较多、操作较为繁琐，对环境污染较大。
鉴于瑞格列奈的药学价值，寻找一种能够安全且容易控制的合成式(I)化合物的有效方法是有益的。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强、成本较低的瑞格列奈中间体4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸(式I化合物)的制备方法。
该化合物的制备方法包括：在一种或几种醚类溶剂中，将式(III)化合物与金属镁在一定温度下反应生成该化合物的格氏试剂，然后不经处理，直接滴加到干冰中，最后经水解分离得到式(I)化合物。
本发明还提供一种式(I)化合物的制备方法，其中所述醚类溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种或其几种混合物。
本发明还提供一种式(I)化合物的制备方法，其中制备格氏试剂反应温度为室温至反应溶剂的回流温度，优选为反应溶剂的回流温度。
本发明还提供一种式(I)化合物的制备方法，其中干冰的量为每摩尔式(III)化合物为1～4摩尔。
本发明还提供上述实施方法过程中的优选条件，其中干冰的量优选为每摩尔式(III)化合物为1.3～2.0摩尔。
本发明避免了使用氰化钠和盐酸等剧毒腐蚀性物品，使反应安全性大大增加，同时减少了水解带来的副产物，反应步骤缩短，收率提高。
具体实施例
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
N2保护下，将15g镁屑加入干燥的反应瓶中，加入30ml四氢呋喃覆盖镁屑，缓慢升温引发格氏反应。另取270ml四氢呋喃与28.6g4-溴甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(式(III)化合物)混合，移入恒压滴液漏斗中。在弱回流下滴加，滴毕，继续回流反应1小时。冷却降温至0℃，将溶液倒入8.8g干冰。滴加100ml水，搅拌1小时。用10％盐酸酸化，将体系pH值调节至2.0。甲苯(60ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去甲苯。残留物滴入150ml正己烷中，室温搅拌过夜。过滤，烘干，得到白色固体10g，收率40％。
实施例2
N2保护下，将15g镁屑加入干燥的反应瓶中，取30ml异丙醚覆盖镁屑，加入一小粒碘引发格氏反应。另取270ml异丙醚与28.6g 4-溴甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(式(III)化合物)混合，移入恒压滴液漏斗中，在弱回流下滴加。滴毕，室温反应1小时。冷却降温至-5℃，将溶液倒入8.8g干冰，滴加100ml水，搅拌1小时。用10％盐酸酸化，将体系pH值调节至2.0。甲苯(60ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去甲苯。残留物滴入150ml正己烷中，室温搅拌过夜。过滤，烘干，得到白色固体9.8g，收率39％。
实施例3
N2保护下，将15g镁屑加入干燥的反应瓶中，取30ml异丙醚与四氢呋喃混合液(二者体积比为1∶1)覆盖镁屑，缓慢升温引发格氏反应。另取270ml异丙醚与四氢呋喃混合液(二者体积比为1∶1)与28.6g 4-溴甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯(式(III)化合物)混合，移入恒压滴液漏斗中，在弱回流下滴加。滴毕，回流反应1小时。冷却降温至5℃。向溶液中加入4.4g干冰，滴加100ml水，搅拌1小时。用10％盐酸酸化，将体系pH值调节至2.0，甲苯(60ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去甲苯。残留物滴入150ml正己烷中，室温搅拌过夜。过滤，烘干，得到白色固体9g，收率35.7％。
Claims (5)
1.一种制备4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸(式I化合物)的方法，
其特征为：在醚类溶剂中，将式(III)化合物与金属镁在一定温度下反应生成该化合物的格氏试剂，然后不经处理，直接滴加到干冰中，最后经水解分离得到式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中醚类溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中干冰与式(III)化合物的摩尔比为1∶1～10∶1。
4.根据权利要求1～3所述的方法，其中干冰与式(III)化合物的摩尔比优选为1.3∶1～2∶1。
5.根据权利要求1～4所要求的合成方法，其中由格氏试剂制备式(I)化合物的反应温度为-30～0℃，优选为-10～-5℃。
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