CN105175364B - 一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，以L‑苯丙氨酸为原料，采用叔丁基保护并酯化，CuCl2/DMF氯代，硼氢化钠作还原剂，三氯化钌络合的联萘酚磷胺化合物、(+)‑二异松蒎基氯硼烷作催化剂高效不对称合成目标产物(2R,3S)‑1,2‑环氧基‑3‑叔丁氧酰胺基‑4‑苯基丁烷。本发明以三氯化钌络合的联萘酚磷胺化合物、(+)‑二异松蒎基氯硼烷作催化剂，大大提高了还原反应产物中赤式结构的比例，避免了原料的浪费，同时缩减了分离成本，经济安全，更适合大规模工业化生产。

Description

一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种抗艾滋病药物安普那韦中间体，具体来说是(2R,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基丁烷的制备方法。
背景技术
安普那韦能阻遏HIV成熟所必须的蛋白质前体分裂，从而干扰病毒的成熟过程，使蛋白质前体释放出未成熟的不具传染性的病毒分子。(2R,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基丁烷是制备安普那韦的重要合成中间体，其分子结构式为：
根据文献报道的有工业应用价值的合成化合物7的方法主要有以下几种。
一是以(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙醛为原料，经过两步反应得到化合物3(J.Org.Chem.1997,62,8902)，合成路线如下：
二是以(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙醛为原料，经过两步反应得到化合物3(J.Org.Chem.1996,61,3635)，合成路线如下：
上述两种方法的路线较为简单，但工业生产上一般不将醛做为起始原料，而且以L-苯丙氨酸为原料合成醛本身就需要几个步骤，最简单的操作步骤如下：
并且上述两种路线第一步的还原反应产物中，对赤式构型的选择性不高，从而导致总产率不高，原料不能充分利用，增加了生产成本，同时污染环境。
三是以(S)-2-(叔丁氧基)-3-苯基-丙酸乙酯为原料，经过5步反应得到产物7(J.Org.Chem.1995,60,6696)，合成路线如下：
四是以(S)-2-(叔丁氧基)-3-苯基-丙酸乙酯为原料，经过多步反应得到产物7(J.Org.Chem.1999,64,5048)，合成路线如下：
述两种方法相似，但反应中用到了比较昂贵的试剂二卤代甲烷和LiAlH4，其中LiAlH4操作过程比NaBH4危险很多，且反应的温度都很低，同样在还原反应步骤中存在赤式构型选择性不高的问题，不是大规模工业化生产的理想条件。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种抗艾滋病药物安普那韦中间体(2R,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基丁烷的制备方法，所述的这种制备方法解决了现有技术中的制备方法反应条件苛刻，收率低的技术问题。
本发明提供了一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，包括以下步骤：
1)称取L-苯丙氨酸和卤代叔丁烷，所述的L-苯丙氨酸和卤代叔丁烷的摩尔比为1:2～5，将L-苯丙氨酸与卤代叔丁烷在乙醇和水的混合溶液中加热回流，同时加入碱吸收反应生成的酸，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得无色液体的叔丁基保护的(S)-2-叔丁氧酰胺基-3-苯基-丙酸叔丁酯；
2)称取(S)-2-叔丁氧酰胺基-3-苯基-丙酸叔丁酯、乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂，所述的(S)-2-叔丁氧酰胺基-3-苯基-丙酸叔丁酯与乙酸叔丁酯的摩尔比为1:1～3，乙酸叔丁酯和二异丙基氨基锂的体积比为1：7～8，先将乙酸叔丁酯加入到二异丙基氨基锂中，再加入(S)-2-叔丁氧酰胺基-3-苯基-丙酸叔丁酯，于-30～-90℃下(S)-2-叔丁氧酰胺基-3-苯基-丙酸叔丁酯与乙酸叔丁酯进行claisen缩合，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色液体，重结晶得白色固体(S)-4-叔丁氧酰胺基-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯；
3)在CuCl2的催化体系中加入(S)-4-叔丁氧酰胺基-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯，于常温下进行反应，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色固体，重结晶得白色固体(S)-4-叔丁氧酰胺基-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯；
4)(S)-4-叔丁氧酰胺基-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯与大于20～25当量的酸常温下反应，水解后脱羧，反应结束后萃取，干燥，过滤，减压浓缩可得到产物(S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁酮；
5)(S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁酮溶解于溶剂中，-10～0℃下加入等当量的还原剂和催化剂，反应结束后萃取，干燥，过滤，减压浓缩得(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇；
6)将(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇溶解于低级醇中，加入3～4当量的碱环合反应，反应结束后萃取，干燥过滤，减压浓缩得无色液体(2R,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基丁烷。
进一步的，步骤1)中，所述的氯代叔丁烷由溴代叔丁烷代替；所述的碱为无机碱，乙醇和水的体积比为1～2:2，所述的碱与氯代叔丁烷等当量。
进一步的，所述的无机碱为K2CO3、NaOH或KOH。
进一步的，步骤2)中的反应温度优选为-45～-78℃，该步骤中，乙酸叔丁酯采用滴加方式加入，以进一步降低副产物的生成。
进一步的，步骤3)中，所述的CuCl2的催化体系为CuCl2/DMF或CuBr2/EtOAc/CHCl3/reflux。
进一步的，步骤4)中，所述的酸为有机酸或无机酸。
进一步的，所述的有机酸为甲酸或三氟乙酸；所述的无机酸为盐酸或硫酸。
进一步的，步骤5)中，所述的还原剂为NaBH4、KBH4、NaBH4/CeCl3或KBH4/CeCl3；所述的催化剂为(+)-二异松蒎基氯硼烷、三氯化钌络合的联萘酚磷胺化合物；所述的溶剂为乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇中的一种或者一种以上的组合。
进一步的，步骤6)中，所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；所述的碱是KOH、NaOH、Na2CO3或K2CO3中的至少一种。
上述方法的制备过程如下所示：
本发明以L-苯丙氨酸为原料，采用叔丁基保护并酯化，CuCl2/DMF氯代，硼氢化钠作还原剂，三氯化钌络合的联萘酚磷胺化合物、(+)-Dip Chloride作催化剂高效不对称合成目标产物。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明采用了三氯化钌络合的联萘酚磷胺化合物、(+)-DIP Chloride作催化剂，大大提高了还原反应产物中赤式结构的比例，避免了原料的浪费，同时缩减了分离成本，经济安全。本发明的制备方法成本低，反应简单，产物选择性高，收率高，易于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
步骤1 (S)-2-(叔丁氧酰胺基)-3-苯基-丙酸叔丁酯2
将L-苯丙氨酸1(40.5g，245.4mmol)、K2CO3(170.0g，1.23mol)、H2O(180ml)、EtOH(90ml)、BocCl(82.6g，613.5mol)混合液加热到90℃，15小时后停止反应。反应结束后除去水层，向有机层加入150ml正己烷并用800ml水洗涤，干燥，过滤，旋干得到淡黄色液体化合物2(83.4g，93％)。
步骤2 (S)-4-(叔丁氧酰胺基)-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯3
-45℃下，向LDA溶液(60ml，新制备)中加入乙酸叔丁酯(8ml，20mmol)。0.5小时后向体系中加入化合物2(7.3g，20mmol，in 30ml THF中)，1h后结束反应。水层用EtOAc(2×80ml)萃取，合并有几层，干燥，过滤，旋干得淡黄色液体，异丙醇重结晶得到白色固体化合物3(5.2g，90％)。
步骤3 (S)-4-(叔丁氧酰胺基)-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯4
将氯化铜(1.4g，8.0mmol)溶解于DMF中(8ml)，室温下，向体系中逐滴加入化合物3溶液(0.7g，2.2mmol，in 5ml DMF)搅拌2.5h后停止反应。反应结束后，向体系中加入水(20ml)，所得溶液用Et2O(5×20ml)萃取，合并有几层，干燥，过滤，旋干得淡黄色固体，异丙醇重结晶得白色固体化合物4(0.6g，87％)。
步骤4 (S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁酮5
将化合物4(3.5g，10mmol)溶解于甲酸中(20ml，90％)，常温下搅拌15h后停止反应。反应结束后，直接旋干得到淡黄色固体化合物5(2.7g，91％)。
步骤5 (2R,3S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁醇6
化合物5溶液(7.4g，25mmol，in 40ml EtOH)置于-3℃下的冰浴中，用恒压滴液漏斗向体系中滴加特殊的三氯化钌络合物催化剂(17g，30mmol)，再分批缓慢滴加NaBH4(1.0g，25mmol)，加毕继续反应0.5h后停止反应。将所得的溶液旋干后用40mlCH2Cl2溶解，并用水(2×20ml)洗涤，干燥，过滤，旋干得粗产物化合物6(7.2g，96％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.38(s,9H),2.91(dd,J＝8.1,13.2Hz,1H),3.01(dd,J＝7.1,1 3.2Hz,1H),3.14(d,J＝4.0Hz,1H),3.53(s,1H),3.55(d,J＝2.3Hz,1H),3.70-3.77(m,1H),3.79-3.89(m,1H),4.88(bd,1H),7.19-7.35(m,5H)ppm.
步骤6 (2R,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基丁烷7
将步骤5中所得的粗产物化合物6(3g，10mmol)用甲醇(150ml)溶解，向体系中加入KOH(0.78g，20mmol)，室温下搅拌1h停止反应。将所得溶液旋干后用CH2Cl2(40ml)和盐酸溶液(30ml，0.5M)溶解，水层再用CH2Cl2(40ml)萃取，合并有几层，干燥，过滤，旋干得无色溶液体化合物7(2.5g，93.4％)。Mp:51.56℃；1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.39(s,9H),2.59(s,1H),2.70(dd,1H,J＝3.9Hz),2.91(m,2H,J＝6.6Hz),3.01(m,1H,J＝3.6Hz)；4.13(d,1H,J＝7.8Hz),4.49(d,1H,J＝7.2Hz),7.27(br m,5H)ppm.
实施例2
步骤1 (S)-2-(叔丁氧酰胺基)-3-苯基-丙酸叔丁酯2
将L-苯丙氨酸1(121.5g，736.2mmol)、NaOH(58.9g，1.47mol)K2CO3溶解于H2O(800ml)中，加热到95℃，N2保护下，将BocCl(298g，2.21mol)缓慢加入体系中，滴加完毕后，再在此温度下反应10h。反应结束后加入甲苯(3×250ml)，有机层依次用水，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干得到淡黄色液体化合物2(259.0g，96.2％)。
步骤2 (S)-4-(叔丁氧酰胺基)-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯3
同实施例1。
步骤3 (S)-4-(叔丁氧酰胺基)-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯4
将氯化铜(1.4g，8.0mmol)、化合物3溶液(0.7g，2.2mmol)和三乙胺(3.4ml，2.4g，24mmol)溶解于乙酸乙酯中(8ml)，室温下，搅拌两天后停止反应。反应结束后，向体系中加入水(20ml)，所得溶液用Et2O(3×20ml)萃取，合并有几层，干燥，过滤，旋干得淡黄色固体，异丙醇重结晶得白色固体化合物4(0.4g，50.6％)。
步骤4 (S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁酮5
将化合物4(3.5g，10mmol)溶解于盐酸中(20ml，37％)，常温下搅拌2.5h后停止反应。反应结束后，向体系中加入30ml水，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有几成，干燥，过滤，旋干得到淡黄色固体化合物5(1.8g，61.9％)。
步骤5 (2R,3S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁醇6
化合物5溶液(7.4g，25mmol，in 40ml EtOH)置于-3℃下的冰浴中，用恒压滴液漏斗向体系中滴加(+)-Dip Chloride(10g，30mmol)，再分批缓慢滴加NaBH4(1.0g，25mmol)，加毕缓慢升至室温下，继续反应2h后停止反应。将所得的溶液旋干后用40ml CH2Cl2溶解，并用水(2×20ml)洗涤，干燥，过滤，旋干得粗产物化合物6(7.1g，95.2％)。
步骤6 (2R,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基丁烷7
将化合物6(3g，10mmol)用乙酸乙酯(150ml)溶解，向体系中加入Na2CO3(3.18g，30mmol)，室温下搅拌3h停止反应。将所得溶液旋干后用CH2Cl2(40ml)和盐酸溶液(30ml，0.5M)溶解，水层再用CH2Cl2(40ml)萃取，合并有几层，干燥，过滤，旋干得无色溶液体化合物7(1.2g，47％)。
实施例3
步骤1 (S)-2-(叔丁氧酰胺基)-3-苯基-丙酸叔丁酯2
同实施例1。
步骤2 (S)-4-(叔丁氧酰胺基)-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯3
同实施例1。
步骤3 (S)-4-(叔丁氧酰胺基)-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯4
同实施例1。
步骤4 (S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁酮5
将化合物4(3.5g，10mmol)溶解于稀硫酸中(25ml，15％)，常温下搅拌过夜后停止反应。反应结束后，向体系中加入30ml水，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有几成，干燥，过滤，旋干得到淡黄色固体化合物5(2.0g，68.3％)。
步骤5 (2R,3S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁醇6
化合物5溶液(7.4g，25mmol，in 40ml EtOH)置于-3℃下的冰浴中，分批滴加NaBH4(1.0g，25mmol)，加毕继续反应2h后停止反应。将所得的溶液旋干后用40mlCH2Cl2溶解，并用水(2×20ml)洗涤，干燥，过滤，旋干得粗产物化合物6(5.8g，77.4％)。
步骤6 (2R,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基丁烷7
将化合物6(3g，10mmol)用甲醇(150ml)溶解，向体系中加入KOH(0.78g，20mmol)，64℃下回流搅拌3h停止反应。将所得溶液旋干后用CH2Cl2(40ml)和盐酸溶液(30ml，0.5M)溶解，水层再用CH2Cl2(40ml)萃取，合并有几层，干燥，过滤，旋干得无色溶液体化合物7(2.1g，79.3％)。

Claims (1)

1.一种制备抗艾滋病药物安普那韦中间体的方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一、制备(S)-2-(叔丁氧酰胺基)-3-苯基-丙酸叔丁酯；
将L-苯丙氨酸245.4 mmol、K2CO31.23 mol、H2O180 ml、EtOH 90 ml、BocCl 82.6g混合液加热到90℃，15小时后停止反应，反应结束后除去水层，向有机层加入150 ml正己烷并用800 ml水洗涤，干燥，过滤，旋干得到淡黄色液体化合物，得到(S)-2-(叔丁氧酰胺基)-3-苯基-丙酸叔丁酯；
步骤二、制备 (S)-4-(叔丁氧酰胺基)-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯；
-45℃下，向LDA溶液60 ml中加入乙酸叔丁酯20 mmol，0.5小时后向体系中加入(S)-2-(叔丁氧酰胺基)-3-苯基-丙酸叔丁酯20 mmol，1h后结束反应，水层用EtOAc萃取，合并有机层，干燥，过滤，旋干得淡黄色液体，异丙醇重结晶得到白色固体化合物(S)-4-(叔丁氧酰胺基)-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯；
步骤三、制备(S)-4-(叔丁氧酰胺基)-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯；
将氯化铜8.0 mmol溶解于DMF中，室温下，向体系中逐滴加入(S)-4-(叔丁氧酰胺基)-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯2.2 mmol，搅拌2.5 h后停止反应，反应结束后，向体系中加入水，所得溶液用Et2O萃取，合并有机层，干燥，过滤，旋干得淡黄色固体，异丙醇重结晶得白色固体化合物(S)-4-(叔丁氧酰胺基)-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯；
步骤四、制备(S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁酮；
将(S)-4-(叔丁氧酰胺基)-2-氯-3-酮-5-苯基戊酸叔丁酯10 mmol溶解于甲酸中，常温下搅拌15 h后停止反应，反应结束后，直接旋干得到淡黄色固体化合物(S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁酮；
步骤五、制备(2R,3S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁醇；
将(S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁酮溶液25 mmol置于-3℃下的冰浴中，用恒压滴液漏斗向体系中滴加三氯化钌络合物催化剂30mmol，再分批缓慢滴加NaBH425mmol），加毕继续反应0.5 h后停止反应，将所得的溶液旋干后用40 ml CH2Cl2溶解，并用水洗涤，干燥，过滤，旋干得粗产物化合物(2R,3S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁醇；
步骤六、制备(2R,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基丁烷；
将(2R,3S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁醇10 mmol用甲醇溶解，向体系中加入KOH 20 mmol，室温下搅拌1 h停止反应，将所得溶液旋干后用CH2Cl2和盐酸溶液溶解，水层再用CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥，过滤，旋干得无色溶液体化合物(2R,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基丁烷。
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