CN102241670A - 一种高纯度手性亚砜类化合物的制备方法 - Google Patents
一种高纯度手性亚砜类化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102241670A CN102241670A CN2011101072450A CN201110107245A CN102241670A CN 102241670 A CN102241670 A CN 102241670A CN 2011101072450 A CN2011101072450 A CN 2011101072450A CN 201110107245 A CN201110107245 A CN 201110107245A CN 102241670 A CN102241670 A CN 102241670A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chiral
- preparation
- sulfoxide compounds
- high purity
- thioether
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- GRVZZAJKIQBICS-UHFFFAOYSA-N COC(CCN=C1CS(c2nc(cc(cc3)OC(F)F)c3[nH]2)=O)=C1OC Chemical compound COC(CCN=C1CS(c2nc(cc(cc3)OC(F)F)c3[nH]2)=O)=C1OC GRVZZAJKIQBICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKILEIRWOYBGEJ-UHFFFAOYSA-N COc(ccnc1CSc2nc(cc(cc3)OC(F)F)c3[nH]2)c1OC Chemical compound COc(ccnc1CSc2nc(cc(cc3)OC(F)F)c3[nH]2)c1OC UKILEIRWOYBGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种原料利用率高，制备方法简单的高纯度手性亚砜类化合物的制备方法，包括以下步骤，在有机低极性或者无极性溶剂中加入烷氧基钛化合物和手性配体氨基茚满醇，烷氧基钛化合物与手性配体氨基茚满醇的摩尔比为1∶1.5～3；加入纯水；于25-100℃搅拌1～2h，即得手性催化剂钛络合物；向制得的手性催化剂钛络合物的溶液中加入手性亚砜类化合物对应的硫醚，硫醚和手性催化剂钛络合物的摩尔比为1∶0.1-1；加入胺，硫醚和胺的摩尔比为1∶0.1-0.5；搅拌，控制温度为-10-50℃，滴加氧化剂；升温到30℃，保温反应2h，直到原料硫醚完全反应，得到手性亚砜类化合物的粗品；粗品的提纯，即得高纯度亚砜类化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性亚砜类化合物，具体的涉及一种高纯度手性亚砜类化合物的制备方法。
背景技术
手性亚砜类化合物具有多方面的用途，其中之一就是作为手性药物：质子泵抑制剂，如左旋雷贝拉唑(S-rabepraole)、左旋泮托拉唑(S-pantoprazole)、左旋奥美拉唑(Esomeprazole，亦称埃索美拉唑)、左旋兰索拉唑(S-lansoprazole)以及它们在药学领域可以接受的碱性盐，即埃索美拉唑镁盐、钠盐、钾盐等。手性亚砜化类合物可以通过手性拆分、手性辅助诱导、手性试剂转化和不对称催化合成等4种化学方法和生物催化方法来制备，生物催化方法目前很少报道。手性拆分、手性辅助诱导、手性试剂转化目前工业上均有应用，但是就原子经济性和绿色化学的角度来说，不对称催化合成是工业发展的必然方向。
发明内容
本发明旨在提供一种高纯度手性亚砜类化合物的制备方法，该制备方法原料利用率高，制备方法简单可行，有利于大规模生产。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：
一种高纯度手性亚砜类化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1)手性催化剂钛络合物的制备，具体步骤如下：
步骤101)在有机低极性或者无极性溶剂中加入烷氧基钛化合物和手性配体氨基茚满醇，所述烷氧基钛化合物与所述手性配体氨基茚满醇的摩尔比为1∶1.5～3；
步骤102)加入纯水，所述纯水占所述有机低极性或者无极性溶剂的0.1％-1％；
步骤103)于25-100℃搅拌1～2h，即得所述手性催化剂钛络合物；
步骤2)手性亚砜类化合物的制备，具体步骤如下：
步骤201)向制得的所述手性催化剂钛络合物的溶液中加入手性亚砜类化合物对应的硫醚，所述硫醚和所述手性催化剂钛络合物的摩尔比为1∶0.1-1；
步骤202)加入胺，所述硫醚和所述胺的摩尔比为1∶0.1-0.5；
步骤203)搅拌，控制温度为-10-50℃，滴加氧化剂；
步骤204)升温到30℃，保温反应2h，直到原料硫醚完全反应，得到所述手性亚砜类化合物的粗品；
步骤3)粗品的提纯，即得高纯度手性亚砜类化合物。
进一步的，步骤101中，所述有机低极性或者无极性溶剂为甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或四氯化碳中的任意一种。
优选的，步骤101中，所述烷氧基钛化合物与所述手性配体氨基茚满醇的摩尔比为1∶2～2.5。
优选的，步骤103中，于60℃搅拌1.5h。
优选的，步骤201中，所述硫醚和所述手性催化剂钛络合物的摩尔比为1∶0.2-0.3。
进一步的，步骤202中，所述胺为三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺。
优选的，步骤202中，所述硫醚和所述胺的摩尔比为1∶0.2-0.3。
优选的，步骤203中，控制温度为-5-5℃。
进一步的，步骤203中，所述氧化剂为双氧水、过氧化脲、过氧乙酸、叔丁基过氧化氢或过氧化氢异丙苯中的任意一种。
进一步的，步骤3中采用的氨水用以除掉粗品的催化剂，然后，中和、再提取、蒸馏，最终得到高纯度手性亚砜类化合物。
进一步的，所述手性配体氨基茚满醇为R取代(1R，2S)-1-氨基-2-茚满醇，其结构如下：
式中，R可以是一些容易取得的取代基如：烷氧基、烷基、氢、被氟取代的任意烷氧基、卤素、三氟烷基等。
进一步的，所述烷氧基钛化合物是四烷氧基钛类化合物，如四乙氧基钛、四异丙醇钛，四正丁醇钛、四丙醇钛等。
进一步的，本发明所制得的高纯度手性亚砜类化合物的结构如下：
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8可以任意选自烷氧基、烷基、氢、被氟取代的任意烷氧基、卤素、三氟烷基等。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的高纯度手性亚砜类化合物的制备方法为选择性催化氧化合成法，其原料利用率高，制备方法简单可行，有利于大规模生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
实施例1：
手性催化剂钛络合物的合成：
向500ml三口烧瓶中依次加入异丙醇钛8g，氨基茚满醇8.8g，甲苯125ml，开搅拌，5分钟后加入纯水0.2ml，然后升温到54℃，保温1h，反应结束，直接用于下一步的合成。
实施例2：
左旋雷贝拉唑的合成，反应式如下：
向上述实施例1制备的手性催化剂钛络合物的溶液中加入2-[{4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基}甲基硫]-1氢-苯并咪唑(雷贝拉唑硫醚)32g，升温到50℃，保温30min，观察原料是否完全溶解，如果没有澄清可以再缓慢升温5℃。反应体系澄清以后，开始降温到10℃，加入3.6gN，N-二异丙基乙基胺，继续降温到-5-0℃，滴加叔丁基过氧化氢11.8g(控制时间1h加完，温度0-5℃)，加完5-15℃保温反应2h，取样检测反应是否完全(如果没有完全，继续保温反应，直到原料完全转化)。反应结束后，加入12％的氨水100ml搅拌1h，然后分去油层，油层用12％的氨水50ml萃取合并到水层，水层降温到0-5℃后，用醋酸调节pH至8-9，然后用150ml×2乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏去除溶剂，得22.3g左旋雷贝拉唑，(含量≥98.5％，ee值≥97％，收率66％)。
实施例3：
左旋泮托拉唑的合成，反应式如下：
向上述实施例1制备的钛络合物催化剂的溶液中加入5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑(泮托拉唑硫醚)34.5g，升温到50℃，保温30min，观察原料是否完全溶解，如果没有澄清可以再缓慢升温5℃。反应体系澄清以后，开始降温到10℃，加入3.6gN，N-二异丙基乙基胺，继续降温到-5-0℃，滴加过氧化氢异丙苯20g(控制时间1h加完，温度0-5℃)，加完5-15℃保温反应2h，取样检测反应是否完全(如果没有完全，继续保温反应，直到原料完全转化)。反应结束后，加入12％的氨水100ml搅拌1h，然后分去油层，油层用12％的氨水50ml萃取合并到水层，水层降温到0-5℃后，用醋酸调节pH至8-9，然后用200ml×2乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏去除溶剂，得25.1g左旋雷贝拉唑，(含量≥97.5％，ee值≥97％，收率70％)。
实施例4：埃索美拉唑的合成，反应式如下：
向上述实施例1制备的钛络合物催化剂的溶液中加入5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑(奥美拉唑硫醚)31g，升温到54℃，保温30min，观察原料是否完全溶解，如果没有澄清可以再缓慢升温5℃。反应体系澄清以后，开始降温到10℃，加入三乙胺2.6g，继续降温到-5-0℃，滴加叔丁基过氧化氢11.8g(控制时间1h加完，温度0-5℃)，加完5-15℃保温反应2h，取样检测反应是否完全(如果没有完全，继续保温反应，直到原料完全转化)。反应结束后，加入12％的氨水100ml搅拌1h，然后分去油层，油层用12％的氨水50ml萃取合并到水层，水层降温到0-5℃后，用醋酸调节pH至8-9，然后用150ml×2乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏去除溶剂，得25.6g埃索美拉唑，(含量≥99％，ee值≥99％，收率78％)。
实施例5：
埃索美拉唑的合成，反应式如下：
钛络合物催化剂的溶液的合成同实施例1，只是选用150ml乙酸乙酯替换原有的125ml甲苯作为溶剂，然后加入5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑(奥美拉唑硫醚)31g，升温到60℃，保温30min，观察原料是否完全溶解，如果没有澄清可以再缓慢升温5℃。反应体系澄清以后，开始降温到10℃，加入三乙胺2.6g，继续降温到-5-0℃，滴加叔丁基过氧化氢11.8g(控制时间1h加完，温度0-5℃)，加完5-15℃保温反应2h，取样检测反应是否完全(如果没有完全，继续保温反应，直到原料完全转化)。反应结束后，加入12％的氨水100ml搅拌1h，然后分去油层，油层用12％的氨水50ml萃取合并到水层，水层降温到0-5℃后，用醋酸调节pH至8-9，然后用150ml×2乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏去除溶剂，得23.1g埃索美拉唑，(含量≥98％，ee值≥99％，收率71％)。
实施例6：
埃索美拉唑的合成：
具体实施方法同实施例4，区别在于采用等摩尔量的四乙氧基钛替换原有的异丙醇钛合成钛络合物手性催化剂，最终得到埃索美拉唑18.7g，(含量≥98％，ee值≥98％，收率57％)。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种高纯度手性亚砜类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)手性催化剂钛络合物的制备，具体步骤如下：
步骤101)在有机低极性或者无极性溶剂中加入烷氧基钛化合物和手性配体氨基茚满醇，所述烷氧基钛化合物与所述手性配体氨基茚满醇的摩尔比为1∶1.5～3；
步骤102)加入纯水，所述纯水占所述有机低极性或者无极性溶剂的0.1％-1％；
步骤103)于25-100℃搅拌1～2h，即得所述手性催化剂钛络合物；
步骤2)手性亚砜类化合物的制备，具体步骤如下：
步骤201)向制得的所述手性催化剂钛络合物的溶液中加入手性亚砜类化合物对应的硫醚，所述硫醚和所述手性催化剂钛络合物的摩尔比为1∶0.1-1；
步骤202)加入胺，所述硫醚和所述胺的摩尔比为1∶0.1-0.5；
步骤203)搅拌，控制温度为-10-50℃，滴加氧化剂；
步骤204)升温到30℃，保温反应2h，直到原料硫醚完全反应，得到所述手性亚砜类化合物的粗品；
步骤3)粗品的提纯，即得高纯度手性亚砜类化合物，所述高纯度手性亚砜类化合物的结构如下：
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8可以任意选自烷氧基、烷基、氢、被氟取代的任意烷氧基、卤素或三氟烷基。
2.根据权利要求1所述的高纯度手性亚砜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤101中，所述有机低极性或者无极性溶剂为甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或四氯化碳中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的高纯度手性亚砜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤101中，所述烷氧基钛化合物与所述手性配体氨基茚满醇的摩尔比为1∶2～2.5。
4.根据权利要求1所述的高纯度手性亚砜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤103中，于60℃搅拌1.5h。
5.根据根据权利要求1所述的高纯度手性亚砜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤201中，所述硫醚和所述手性催化剂钛络合物的摩尔比为1∶0.2-0.3。
6.根据根据权利要求1所述的高纯度手性亚砜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤202中，所述胺为三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺。
7.根据权利要求1所述的高纯度手性亚砜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤202中，所述硫醚和所述胺的摩尔比为1∶0.2-0.3。
8.根据权利要求1所述的高纯度手性亚砜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤203中，控制温度为-5-5℃。
9.根据权利要求1所述的高纯度手性亚砜类化合物的制备方法，其特征在于：所述的高纯度手性亚砜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤203中，所述氧化剂为双氧水、过氧化脲、过氧乙酸、叔丁基过氧化氢或过氧化氢异丙苯中的任意一种。
10.根据权利要求1至9中任意一项所述的高纯度手性亚砜类化合物的制备方法，其特征在于：步骤3中采用的氨水用以除掉粗品的催化剂，然后，中和、再提取、蒸馏，最终得到高纯度手性亚砜类化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110107245 CN102241670B (zh) | 2011-04-28 | 2011-04-28 | 一种高纯度手性亚砜类化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110107245 CN102241670B (zh) | 2011-04-28 | 2011-04-28 | 一种高纯度手性亚砜类化合物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102241670A true CN102241670A (zh) | 2011-11-16 |
| CN102241670B CN102241670B (zh) | 2013-05-29 |
Family
ID=44959946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110107245 Active CN102241670B (zh) | 2011-04-28 | 2011-04-28 | 一种高纯度手性亚砜类化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102241670B (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102603716A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-07-25 | 广东华南药业集团有限公司 | 高对映体选择性制备(s)-泮托拉唑的方法 |
| CN103044402A (zh) * | 2012-12-31 | 2013-04-17 | 康普药业股份有限公司 | 埃索美拉唑钠合成生产方法 |
| CN103275064A (zh) * | 2012-11-06 | 2013-09-04 | 寿光富康制药有限公司 | 一种埃索美拉唑的制备方法及埃索美拉唑钠的制备方法 |
| CN104203938A (zh) * | 2012-01-21 | 2014-12-10 | 朱比兰特生命科学有限公司 | 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法 |
| CN104418841A (zh) * | 2013-09-09 | 2015-03-18 | 江苏神龙药业有限公司 | 一种光学纯雷贝拉唑及其钠盐的制备方法 |
| CN109705092A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-05-03 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 一种埃索美拉唑镁固体的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101012141A (zh) * | 2007-02-02 | 2007-08-08 | 沈阳药科大学 | 手性亚砜类化合物的制备方法 |
-
2011
- 2011-04-28 CN CN 201110107245 patent/CN102241670B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101012141A (zh) * | 2007-02-02 | 2007-08-08 | 沈阳药科大学 | 手性亚砜类化合物的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MADELEINE DELAMARE ET AL: "A new titanate/(+)-(1R,2S)-cis-1-amino-2-indanol system for the asymmetric synthesis of(S)-tenatoprazole", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| 高珊等: "钛催化不对称硫醚氧化合成手性药物", 《化学进展》 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104203938A (zh) * | 2012-01-21 | 2014-12-10 | 朱比兰特生命科学有限公司 | 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法 |
| CN102603716A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-07-25 | 广东华南药业集团有限公司 | 高对映体选择性制备(s)-泮托拉唑的方法 |
| CN102603716B (zh) * | 2012-03-31 | 2014-04-16 | 广东华南药业集团有限公司 | 高对映体选择性制备(s)-泮托拉唑的方法 |
| CN103275064A (zh) * | 2012-11-06 | 2013-09-04 | 寿光富康制药有限公司 | 一种埃索美拉唑的制备方法及埃索美拉唑钠的制备方法 |
| CN103044402A (zh) * | 2012-12-31 | 2013-04-17 | 康普药业股份有限公司 | 埃索美拉唑钠合成生产方法 |
| CN104418841A (zh) * | 2013-09-09 | 2015-03-18 | 江苏神龙药业有限公司 | 一种光学纯雷贝拉唑及其钠盐的制备方法 |
| CN104418841B (zh) * | 2013-09-09 | 2017-07-07 | 江苏神龙药业有限公司 | 一种光学纯雷贝拉唑及其钠盐的制备方法 |
| CN109705092A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-05-03 | 湖南千金湘江药业股份有限公司 | 一种埃索美拉唑镁固体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102241670B (zh) | 2013-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102241670B (zh) | 一种高纯度手性亚砜类化合物的制备方法 | |
| JP6910960B2 (ja) | カイラルスピロ環ホスフィン−窒素−硫黄三座配位子およびその調製方法と応用 | |
| CN103265528B (zh) | 埃索美拉唑镁的制备方法 | |
| CN107056668A (zh) | 硫脲和噁唑烷硫酮类化合物及其合成方法和应用 | |
| CN103113351B (zh) | 一种光学纯手性亚砜类化合物的制备方法 | |
| CN104744394A (zh) | 一种不对称合成含三氟甲基手性季碳化合物的方法 | |
| CN103833731B (zh) | 手性亚砜类化合物及其盐的制备新方法和晶型 | |
| CN105073257B (zh) | 催化剂、和光学活性反式‑1,2‑硝基链烷醇化合物的制造方法 | |
| EP3196189A1 (en) | Method for producing 2-amino-substituted benzaldehyde compound | |
| CN103480418A (zh) | 在联萘酚合成工艺中的手性催化剂 | |
| CN103396346A (zh) | 光学活性氨基醇衍生物的制备方法 | |
| CN105017220A (zh) | 手性泮托拉唑及其钠盐的制备方法 | |
| CN101844980A (zh) | 手性β-烷氧基β’-氨基醇作为催化剂制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的方法 | |
| JP5419545B2 (ja) | オルトエステル化合物の製造方法 | |
| CN108554456B (zh) | 一种稀土咪唑盐化合物作为催化剂的应用 | |
| JP5263732B2 (ja) | 光学活性１，２−ジアミン化合物の製造方法及び光学活性触媒 | |
| JP5616977B2 (ja) | 光学活性アルコール化合物の製造方法 | |
| EP2651879B1 (en) | Enantiomerically pure binaphthol derivatives and method for preparing the same | |
| CN108863830A (zh) | 一种手性芳基烯丙基胺类化合物及其合成方法 | |
| CN109776610A (zh) | 基于苯乙胺骨架的手性p,n,n配体类化合物及制备方法与应用 | |
| CN102627571A (zh) | 一种手性铵盐的制备及合成方法 | |
| CN106905264B (zh) | 一种合成阿扎拉韦中间体的方法 | |
| CN104030997B (zh) | 一种用于埃索美拉唑不对称合成的催化剂 | |
| JP4807549B2 (ja) | シロキサン類，シラノール類及びシラン類，並びにその製造方法 | |
| CN105968097B (zh) | 左旋泮托拉唑的工业化生产方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: Xushuguan town high tech Zone hu Qing Lu Suzhou city in Jiangsu province 215151 No. 68 Patentee after: Suzhou Terui Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: Hu Xushuguan town high tech Zone of Suzhou City, Jiangsu province 215000 Yang Road, No. 81 Patentee before: Suzhou Terui Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 215000 68 Huqing Road, Hushuguan Town, high tech Zone, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee after: Suzhou Teri Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 215151 No. 68, Huqing Road, Hushuguan Town, high tech Zone, Suzhou, Jiangsu Patentee before: SUZHOU TERUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |