CN103833731B - 手性亚砜类化合物及其盐的制备新方法和晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了手性亚砜类化合物及其盐的制备新方法和晶型，该制备方法用于对映选择性制备以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在的手性亚砜化合物，在酒石酸二酰胺配体与钛络合，并有水存在下，不添加碱也可以达到与添加碱时相同的效果，即同等的对映选择性和转化率。此外，本发明还提供了S-(-)-奥美拉唑钠盐新晶型。

Description

手性亚砜类化合物及其盐的制备新方法和晶型
本申请是2011年12月01日提交的申请号为201110393197.6、发明名称为“手性亚砜类化合物及其盐的制备新方法和晶型”申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地说，涉及一种不对称催化氧化制备富含单一对映体或者光学纯的具有抗消化溃疡活性的手性亚砜类化合物方法和其光学纯钠盐的新晶型。
背景技术
具有2-[[(2-吡啶基)亚甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑结构或结构相关的亚砜类化合物（如下式）能够抑制H+,K+-ATP酶(又称为质子泵)的活性，抑制胃酸分泌，已被广泛用于治疗胃酸分泌过多引起的消化性溃疡，及其相关的疾病。
在不对称取代的亚砜化合物中，硫原子是手性的，以上所示对胃酸分泌具有抑制作用的化合物的手性就表现在硫原子上。事实上，这类化合物存在着两种单一对映体，左旋-(-)-体和右旋-(+)-体，即S-构型和R-构型。早期研究表明S-(-)-奥美拉唑具有更好的临床疗效，因此首个上市的手性质子泵抑制剂是S-(-)-奥美拉唑即埃索美拉唑。目前该类化合物的工业化是通过氧化相应的硫醚化合物来实现的，一般氧化方法得到的是外消旋混合物，而采用特殊氧化方法(如加入手性试剂)可获得单一对映体或富含单一对映体形式的产物。
阿斯利康公司首先应用Kagan氧化的标准条件对奥美拉唑硫醚进行不对称氧化，得到产物的对映选择性仅为5%-10%（WO9602535，或CN1070489C），当他们在Kagan体系中加入适量碱时（Tetrahedron:Asymmetry2000,11,3819），奥美拉唑硫醚不对称氧化反应的对映选择性达到了90%以上。通过一系列研究，他们认为获得高对映选择性必须要在Kagan氧化体系上加入适量碱，又进一步对碱在硫醚不对称氧化反应中的机理进行了研究（Adv.Synth.Catal.2009,351,903），认为N，N-二异丙基乙胺在体系中与钛络合物配位掉下一分子酒石酸二乙酯形成活性催化剂，其对反应对映选择性的控制有重要作用，并通过进一步筛选条件，成功将反应扩大到100公斤的规模，产物对映选择性达到92.7%，且砜量仅为2.4%，最后得到产率为74%的光学纯埃索美拉唑。
Kumar等（WO2009066321）采用阿斯利康公司的氧化体系，在不加碱的情况下，只能得到对映体过量值为60%-70%埃索美拉唑。
文献（Tetrahedron:Asymmetry2000,11,3819）描述了光学活性亚砜化合物埃索美拉唑钠盐的合成，中性埃索美拉唑的甲基异丁基酮浓缩液中加入乙腈和氢氧化钠得到光学纯埃索美拉唑钠盐白色固体。
专利（US20040077869）描述了埃索美拉唑三水钠盐和二水钠盐的合成，在埃索美拉唑钠盐甲醇溶液中加入异丙醚得到光学纯埃索美拉唑三水钠盐，再通过控制干燥过程得到光学纯埃索美拉唑二水钠盐。
专利（US6143771/WO9427988）描述了从2-丁酮和甲苯中制备光学纯埃索美拉唑钠盐，并通过此方法提高其对映选择性。
专利（WO2003089408）描述了纯化埃索美拉唑钠盐的方法，即将杂质砜的含量降至0.2%，所用溶剂体系为一定比例的丙酮和氯化钠水溶液。
我们小组报道了（WO2009114981/CN101538264A）采用各种胺（一级胺，二级胺）与酒石酸二乙酯反应生成的酰胺作为配体，与钛络合物作用，成功实现了埃索美拉唑的公斤级生产，该体系中以三乙胺作为添加碱加入，可高选择性、高收率合成埃索美拉唑。
发明内容
本发明人通过筛选不同酒石酸酰胺配体，令人惊奇地发现某些酒石酸二酰胺配体与钛络合，并在水存在下，不添加碱也可以达到与添加碱时相同的效果，即同等的对映选择性和转化率，成功地克服了现有技术中存在的不足。
本发明的目的是提供一种手性亚砜类化合物及其盐的制备新方法。
本发明的另一个目的是提供了S-(-)-奥美拉唑钠盐新晶型。
本发明的第三个目的是S-(-)-奥美拉唑钠盐新晶型的制备方法
具体地说，本发明提供了一种用于对映选择性制备以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在的通式I的手性亚砜化合物的方法，
包括：在有机溶剂中，在通式III的R,R或S,S-手性二酰胺配体、金属钛试剂和水制得的手性钛络合物的存在下，任选地添加有机碱，用过氧化氢类氧化剂氧化通式II的前手性硫醚，从而得到以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在的通式I的手性亚砜化合物；
其中，通式I或通式II中的取代基：
R1、R2和R3相同或不同，并各自独立地选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一个或二个C1-C6烷基氨基、哌啶、吗啉、或卤素（可选自氟、氯、溴、或碘），这里，所述取代的C1-C6烷基或者取代的C1-C6烷氧基，是指被一个以上的卤素（可选自氟、氯、溴、或碘）、或C1-C4烷氧基、或苯基任意地取代；
R4、R5、R6、R7相同或不同，并各自独立地选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素（可选自氟、氯、溴、或碘）、C1-C6烷基羰基、噁唑、或吡咯；这里，所述取代的C1-C6烷基或者取代的C1-C6烷氧基，是指被一个以上的卤素（可选自氟、氯、溴、或碘）、或C1-C4烷氧基、或苯基任意地取代；或者R4、R5、R6、R7形成可进一步被取代的环状结构；
通式III中的取代基：
R8、R9、R10和R11相同或不同，并各自独立地选自氢、C1-C4烷基、芳基或杂环取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基、直链或支链C1-C6烷基取代的芳基、杂环、直链或支链C1-C6烷基取代的杂环、或者R8和R10或R9和R11与所连接的N一起组成4至6元氮杂环；这里，所述的芳基可为苯基，所述杂环为吡咯、哌啶、呋喃或咪唑；优选地，R8和R9都是苯基、苄基、环己基或2-呋喃甲基，而R10和R11都是氢；或者，R8和R10以及R9和R11分别与所连接的N一起组成吡咯烷；
所述的金属钛试剂为四(C1-C6烷氧基)钛化合物；
所述的过氧化氢类氧化剂是C1-4烷基过氧化物或C1-4烷基苯基过氧化物；而且，
通式III的R,R或S,S-手性二酰胺配体、金属钛试剂和水制得手性钛络合物的温度为61℃至100℃，优选地70℃到90℃，更优选的是80℃。
在本发明优选地实施方案中，本发明提供了一种新型的对映选择性制备富含单一对映体或者光学纯的通式I的手性亚砜化合物的方法，这里，富含单一对映体或者光学纯的通式I的手性亚砜化合物为光学活性的奥美拉唑、光学活性的泮托拉唑、光学活性的雷贝拉唑或者光学活性的兰索拉唑：
通式I和通式II中，R1=CH3，R2=OCH3，R3=CH3，R4=H，R5=OCH3，R6=H，R7=H（即通式I表示的光学活性奥美拉唑）；或
R1=H，R2=OCH3，R3=OCH3，R4=H，R5=OCF2H，R6=H，R7=H（即通式I表示的光学活性泮托拉唑）；或
R1=H，R2=OCH2CH2CH2OCH3，R3=CH3，R4=H，R5=H，R6=H，R7=H（即通式I表示的光学活性雷贝拉唑）；或
R1=H，R2=OCH2CF3，R3=CH3，R4=H，R5=H，R6=H，R7=H（即通式I表示的光学活性兰索拉唑）；
通式III化合物中取代基的定义如上所述。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种新型的对映选择性制备富含单一对映体或者光学纯的通式I的手性亚砜化合物的方法，其中，所述的有机溶剂可以是芳香苯类，如苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯等；卤代烷烃，如氯仿、二氯甲烷等；醚类，如乙醚、叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环等；酮类，如丙酮、丁酮、环己酮、甲基异丁酮等；酯类，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，或它们的混合物；特别优选地，所述的有机溶剂为甲苯。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种新型的对映选择性制备富含单一对映体或者光学纯的通式I的手性亚砜化合物的方法，其中，所述的过氧化氢类氧化剂为C1-4烷基苯基过氧化物所述的氧化剂，更优选的是苯基异丙基过氧化合物，又命名为枯烯过氧化氢。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种新型的对映选择性制备富含单一对映体或者光学纯的通式I的手性亚砜化合物的方法，其中，所述的通式III手性二酰胺配体、金属钛试剂、水、通式II硫醚和过氧化氢类氧化剂的摩尔比分别为：0.12-0.75：0.1-0.3：0.05-0.6：1：1-3。
在本发明的优选实施方案中，所述的通式III手性二酰胺配体和通式II硫醚的摩尔比率可以为0.12：1至0.75：1，优选为0.6：1。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种新型的对映选择性制备富含单一对映体或者光学纯的通式I的手性亚砜化合物的方法，其中，所述的金属钛试剂和通式II硫醚的摩尔比率可以为0.1:1到0.3：1,优选为0.3：1。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种新型的对映选择性制备富含单一对映体或者光学纯的通式I的手性亚砜化合物的方法，其中，水和硫醚的摩尔比率可以为0.05：1到0.6：1,优选为0.3：1。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种新型的对映选择性制备富含单一对映体或者光学纯的通式I的手性亚砜化合物的方法，其中，所述过氧化氢氧化剂和通式II硫醚的摩尔比率可以为1：1到3：1,优选2：1。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种新型的对映选择性制备富含单一对映体或者光学纯的通式I的手性亚砜化合物的方法，其中，所述通式III的R,R或S,S-手性二酰胺配体、金属钛试剂和水制得手性钛络合物（即活化），活化的时间可以为1.0到3.0小时。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种新型的对映选择性制备富含单一对映体或者光学纯的通式I的手性亚砜化合物的方法，其中，所述氧化的反应温度可以为0℃到50℃，优选的是20℃到40℃，更优选的是30℃；反应时间可以为1.5到4.0小时。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种新型的对映选择性制备富含单一对映体或者光学纯的通式I的手性亚砜化合物的方法，其中，所述任选地添加有机碱是指添加或不添加有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺能获得同等的对映选择性，添加有机碱会增加亚砜产物的稳定性。
在本发明一种优选的实施方案中，本发明提供了一种用于对映选择性制备以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在的通式I的手性亚砜化合物的方法，
包括：在有机溶剂中，在通式III的R,R或S,S-手性二酰胺配体、金属钛试剂和水制得的手性钛络合物的存在下，任选地添加有机碱，用过氧化氢类氧化剂氧化通式II的前手性硫醚，从而得到以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在的通式I的手性亚砜化合物；
其中，通式I或通式II中的取代基：
R1=CH3，R2=OCH3，R3=CH3，R4=H，R5=OCH3，R6=H，R7=H（即通式I表示的光学活性奥美拉唑）；或
R1=H，R2=OCH3，R3=OCH3，R4=H，R5=OCF2H，R6=H，R7=H（即通式I表示的光学活性泮托拉唑）；或
R1=H，R2=OCH2CH2CH2OCH3，R3=CH3，R4=H，R5=H，R6=H，R7=H（即通式I表示的光学活性雷贝拉唑）；或
R1=H，R2=OCH2CF3，R3=CH3，R4=H，R5=H，R6=H，R7=H（即通式I表示的光学活性兰索拉唑）；
通式III中的取代基：
R8和R9都是苯基、苄基、环己基或2-呋喃甲基，而R10和R11都是氢；或者，R8和R10以及R9和R11分别与所连接的N一起组成吡咯烷；
通式III的R,R或S,S-手性二酰胺配体、金属钛试剂和水制得手性钛络合物的温度为61℃至100℃，优选地70℃到90℃，更优选的是80℃；
并且，任选地，
所述的有机溶剂可以是芳香苯类，如苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯等；卤代烷烃，如氯仿、二氯甲烷等；醚类，如乙醚、叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环等；酮类，如丙酮、丁酮、环己酮、甲基异丁酮等；酯类，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，或它们的混合物；特别优选地，所述的有机溶剂为甲苯；
所述的过氧化氢类氧化剂为C1-4烷基苯基过氧化物所述的氧化剂，更优选的是苯基异丙基过氧化合物，又命名为枯烯过氧化氢；
所述的通式III手性二酰胺配体、金属钛试剂、水、通式II硫醚和过氧化氢类氧化剂的摩尔比分别为：0.12-0.75：0.1-0.3：0.05-0.6：1：1-3；
所述的通式III手性二酰胺配体和通式II硫醚的摩尔比率可以为0.12：1至0.75：1，优选为0.6：1；
所述的金属钛试剂和通式II硫醚的摩尔比率可以为0.1:1到0.3：1,优选为0.3：1；
水和硫醚的摩尔比率可以为0.05：1到0.6：1,优选为0.3：1；
所述过氧化氢氧化剂和通式II硫醚的摩尔比率可以为1：1到3：1,优选2：1；
所述通式III的R,R或S,S-手性二酰胺配体、金属钛试剂和水制得手性钛络合物（即活化），活化的时间可以为1.0到3.0小时；
所述氧化的反应温度可以为0℃到50℃，优选的是20℃到40℃，更优选的是30℃；反应时间可以为1.5到4.0小时；
所述任选地添加有机碱是指添加或不添加有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺能获得同等的对映选择性。
另一方面，本发明提供了一种制备光学纯S-(-)-奥美拉唑钠盐新晶型及其方法，解决了中性S-(-)-奥美拉唑的稳定性问题，并且能够提高S-(-)-奥美拉唑粗品的对映选择性。
本发明提供了一种S-(-)-奥美拉唑钠盐的新晶型，以提供的X-射线粉末衍射图表征，基本上显示如下d-值：
本发明提供的S-(-)-奥美拉唑钠盐的新晶型，其X-射线粉末衍射图中峰位置和强度如图1所示。
本发明提供的S-(-)-奥美拉唑钠盐的新晶型，其TGA（热失重）分析如图2所示，其结构中不含有结晶水。
本发明提供了上述S-(-)-奥美拉唑钠盐新晶型的制备方法，其包括如下步骤：
a）将根据上述的不对称氧化方法制得的富含单一对映体的奥美拉唑浆状物溶于在合适的溶剂，如酮类（2-丁酮，环己酮、甲基异丁酮等）中，通过将碱Na+B-(其中Na指钠，而B指氢氧化物或醇盐)水溶液加入其中，制备钠盐；
b)加入适合的溶剂，如醚类(乙醚、叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环等)，使钠盐结晶；
c)分离所得的富含单一对映体的奥美拉唑钠盐；
d)再用合适的含水溶剂体系，如含水乙醇和正庚烷，重结晶；
e)得到对映选择性和化学含量均合格的奥美拉唑钠盐；
f)再在合适溶剂适宜温度（如在乙酸乙酯中回流）下结晶分离得到的上述S-(-)-奥美拉唑钠盐新晶型。
本发明提供了上述S-(-)-奥美拉唑钠盐新晶型的制备方法，其中，在步骤a）中所用的碱水溶液是氢氧化钠。
本发明提供了上述S-(-)-奥美拉唑钠盐新晶型的制备方法，其中，在步骤a）中所用的适合溶剂是2-丁酮。
本发明提供了上述S-(-)-奥美拉唑钠盐新晶型的制备方法，其中，在步骤b）中所用的适合溶剂是乙醚。
本发明提供了上述S-(-)-奥美拉唑钠盐新晶型的制备方法，其中，在步骤d）中所用的适合溶剂是含水乙醇和正庚烷。
本发明提供了上述S-(-)-奥美拉唑钠盐新晶型的制备方法，其中，在步骤f）中所用的适合溶剂是乙酸乙酯。
具体地说，本发明提供了上述S-(-)-奥美拉唑钠盐新晶型的制备方法，其中，将本发明提供的埃索美拉唑钠通过用碱Na+B-(其中Na指钠，而B指氢氧化物或醇盐)水溶液在合适的溶剂，如酮类（2-丁酮，环己酮、甲基异丁酮等）中，在室温下处理通过本发明中提及的不对称氧化方法制得的富含单一对映体的奥美拉唑浆状物，并滴加合适的溶剂，如醚类(乙醚、叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环等)，一旦混合完成，马上将整个混合物在室温下搅拌另一段时间，例如约12小时。过滤出此阶段析出固体。再用合适的含水溶剂体系，如含水乙醇和正庚烷中重结晶，从而得到对映选择性和化学含量均合格的奥美拉唑钠盐。再在合适溶剂适宜温度下结晶得到本发明中所述的S-(-)-奥美拉唑钠盐新晶型，如在乙酸乙酯中回流结晶。
本发明提供了用于对映选择性制备以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在的手性亚砜化合物的方法，其中，本发明提供的催化体系不需要添加任何碱，反应就可以达到高的转化率和对映选择性；同时，本发明提供的催化体系适用目前上市的奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑的光学异构体的不对称合成，并给出高的对映选择性。而Astra公司发展的催化体系在制备埃索美拉唑时必须添加碱才能达到高的对映选择性，并且对于兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑给出较低的对映选择性。说明本发明提供的催化体系是不同于Astra公司的催化体系，是完全新的。而且，本发明提供的手性亚砜化合物制备方法，相对于现有技术，大大地缩短了反应时间。
另外，本发明提供了一种S-(-)-奥美拉唑钠盐新晶型，该晶型稳定性好，室温放置11个月，其XRD、HPLC和1HNMR数据依然保持不变。
在本发明中，对映选择性测定条件（HPLC）:
ChiralpakAD-H手性柱;流动相为15%异丙醇-正己烷或100%异丙醇;流速为1.0mL/min;波长为254nm或292nm。
兰索拉唑测定条件：KromasilKR100-5CHI-TBB手性柱;流动相为正己烷/异丙醇/醋酸/三乙胺=450/50/0.1/1(体积比);流速为1.5mL/min;波长为284nm;
亚砜、砜、硫醚含量测定条件（HPLC）:
C18Parkshiseido;流动相为甲醇/水/三乙胺/磷酸＝270/130/2/0.5(体积比);流速为0.6mL/min;波长为254nm、284nm或292nm。
TGA
仪器:TAQ500
测试条件:室温到300℃,20℃/min
XRD
仪器:飞利浦X’Pert-MTB
测试条件:电压为40KV;电流为35mA;扫描步长为0.03;每步时间为0.2s;每个样品总测试时间为7min.
附图说明
图1表示的是S-(-)-奥美拉唑钠新晶型的X-射线粉末衍射图（实施例3）。
图2表示的是S-(-)-奥美拉唑钠新晶型的TGA（热失重）分析图（实施例3）。
图3表示的是S-(-)-奥美拉唑无定形的X-射线粉末衍射图（实施例2）。
图4表示的是S-(-)-奥美拉唑无定形的TGA（热失重）分析图（实施例2）。
图5表示的是室温放置11个月S-(-)-奥美拉唑钠新晶型的X-射线粉末衍射图（实施例3）。
具体实施方式
以下再通过实施例形式的具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1不对称氧化制备(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（奥美拉唑）
将9.87克的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和5.91克的N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺在80℃搅拌下溶于60毫升甲苯中，加入2.7毫升四异丙基氧钛，保温搅拌1小时。然后，加入162毫克水，于80℃搅拌1小时。降温至30℃，缓慢加入10.8毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应1.5小时。反应混合物的高效液相色谱分析结果如下：反应混合物中(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的对映体过量为94.7%e.e.，含量为95.5%，原料硫醚2.98%和砜1.51%。
向上述反应混合物中加入40毫升饱和Na2S2O3溶液，搅拌后静置，将反应液过滤，滤饼用少量甲苯洗涤，水相以甲苯萃取至无产品,合并甲苯层。然后，向甲苯层中加入100毫升含3.6克NaOH的水溶液溶液，搅拌1小时，分出水相，冰醋酸调节水相pH至7-8，以CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥,浓缩得到13.5克黄色网状糖浆。粗产物的高效液相色谱分析结果为：(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的对映体过量为94.8%e.e.，含量为97.8%。
实施例2无定形(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的制备
上述实施例1中所得黄色糖浆物溶于30毫升2-丁酮中，加入3毫升NaOH水溶液(含1.1克NaOH固体)，搅拌30分钟，缓慢滴加450毫升乙醚，环境温度下搅拌12小时。冰水浴搅拌30分钟，过滤，真空干燥2小时，得到11.4克浅黄色固体。将所得的浅黄色固体溶于15毫升95%乙醇中，然后缓慢滴加60毫升正庚烷，分别于15℃和冰水浴下搅拌，过滤，真空干燥2小时，得9.8克米黄色固体。再将所得的浅黄色固体溶于12毫升95%乙醇中，然后缓慢滴加48毫升正庚烷，环境温度下搅拌，冰水浴下继续搅拌，过滤，得8.1克米白色固体，真空干燥至恒重，得7.4克米白色固体。高效液相色谱分析结果为：固体中(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的对映体过量为99.1%e.e.，含量为100%。
该米白色固体X-射线粉末衍射图（见图3），该米白色固体TGA（热失重）分析图（见图4）。
实施例3结晶性(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的制备
于实施例2中所得米白色固体中，加入60毫升乙酸乙酯，加热回流30分钟，降至室温搅拌过夜，过滤，得到白色固体。65℃真空干燥12小时得到6.3克白色固体。
该白色固体X-射线粉末衍射图（见图1），该白色固体TGA（热失重）分析图（见图2）。
实施例4不对称氧化制备富含(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将9.87克的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和5.91克的N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺在80℃搅拌下溶于60毫升甲苯中，加入2.7毫升四异丙基氧钛，保温搅拌1小时后，加入48.6毫克水，于80℃搅拌1小时，降温至60℃，加入1.3毫升三乙胺，保温搅拌0.5小时，再降温至30℃，缓慢加入10.8毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应4小时。反应混合物的高效液相色谱分析结果如下：(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的对映体过量为97.4%e.e.，含量为93.1%，原料硫醚5.74%和砜1.15%。
实施例5不对称氧化制备富含(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将9.87克的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和5.91克的N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺在80℃搅拌下溶于60毫升甲苯中，加入2.7毫升四异丙基氧钛，保温搅拌1小时后，加入64.8毫克水，于80℃搅拌1小时，降温至60℃，加入1.56毫升N,N-二异丙基乙胺，保温搅拌0.5小时，再降温至30℃，缓慢加入10.8毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应4小时。反应混合物的高效液相色谱分析结果如下：(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的对映体过量为95.3%e.e.，含量为98.3%，原料硫醚0.95%和砜0.75%。
实施例6不对称氧化制备富含(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将3.29克的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和1.97克的N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺在80℃搅拌下溶于10毫升甲苯中，加入0.9毫升四异丙基氧钛，保温搅拌1小时后，加入54毫克水，于80℃搅拌1小时，降温至30℃，缓慢加入5.4毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应1小时。反应混合物的高效液相色谱分析结果如下：(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的对映体过量为95.2%e.e.，含量为96.5%，原料硫醚3.0%和砜0.5%。
实施例7不对称氧化制备富含(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将3.29克的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和1.85克的N,N′-二呋喃-2-甲基-(S,S)-酒石酸二酰胺在80℃搅拌下溶于10毫升甲苯中，加入0.9毫升四异丙基氧钛，保温搅拌1小时后，加入54毫克水，于80℃搅拌1小时，降温至30℃，缓慢加入1.8毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时。反应混合物的高效液相色谱分析结果如下：(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的对映体过量为89.8%e.e.，含量为49.8%，原料硫醚51.2%。
实施例8不对称氧化制备富含(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将3.29克的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和1.97克的N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺在80℃搅拌下溶于10毫升甲苯中，加入0.9毫升四异丙基氧钛，保温搅拌1小时后，，加入54毫克水，于80℃搅拌1小时，降温至30℃，缓慢加入3.6毫升苯基异丙基过氧化氢。20℃下反应2小时。反应混合物的高效液相色谱分析结果如下：(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的对映体过量为95.0%e.e.，含量为77.0%，原料硫醚22.6%和砜0.4%。
实施例9不对称氧化制备富含(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑（N,N′-二呋喃-2-甲基-(S,S)-酒石酸二酰胺）
将3.29克的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑和1.85克的N,N′-二呋喃-2-甲基-(S,S)-酒石酸二酰胺在80℃搅拌下溶于10毫升甲苯中，加入0.9毫升四异丙基氧钛，保温搅拌1小时后，加入54毫克水，于80℃搅拌1小时，降温至30℃，缓慢加入1.8毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时。反应混合物的高效液相色谱分析结果如下：(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的对映体过量为89.8%e.e.，含量为48.8%，原料硫醚51.2%。
实施例10不对称氧化制备富含(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑(泮托拉唑)
将3.67克的5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑和1.97克的N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺在80℃搅拌下溶于20毫升甲苯中，加入0.9毫升四异丙基氧钛，保温搅拌1小时后，加入54毫克水，于80℃搅拌1小时，降温至30℃，缓慢加入3.6毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时。反应混合物的高效液相色谱分析结果如下：(-)-2-{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑的对映体过量为96.1%e.e.，含量为89.7%，原料硫醚9.43%和砜0.89%。
实施例11不对称氧化制备富含(+)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑(泮托拉唑)
将3.67克的5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑和1.97克的N,N′-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺在80℃搅拌下溶于20毫升甲苯中，加入0.9毫升四异丙基氧钛，保温搅拌1小时后，加入54毫克水，于80℃搅拌1小时，降温至30℃，缓慢加入3.6毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时。反应混合物的高效液相色谱分析结果如下：(+)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑的对映体过量为95.5%e.e.，含量为89.6%，原料硫醚9.39%和砜0.98%。
向上述反应混合物中加入20毫升饱和Na2S2O3溶液，搅拌后静置，将反应液过滤，滤饼用少量甲苯洗涤，水相以甲苯萃取至无产品,合并甲苯层。然后，向甲苯层中加入100毫升含1.2克NaOH的水溶液溶液，搅拌1小时，分出水相，冰醋酸调节水相pH至7-8，以CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥,浓缩得到3.3克米白色固体。粗产物的高效液相色谱分析结果为：(+)-5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑的对映体过量为96.1%e.e.，纯度为97.9%。
实施例12不对称氧化制备富含(-)-2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(雷贝拉唑)
将3.43克的2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑和1.97克的N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺在80℃搅拌下溶于20毫升甲苯中，加入0.9毫升四异丙基氧钛，保温搅拌1小时后，加入54毫克水，于80℃搅拌1小时，降温至30℃，缓慢加入3.6毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应1小时，反应液变为棕色。反应混合物的高效液相色谱分析结果如下：(-)-2-{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑的对映体过量为93.9%e.e.，含量为87.2%，原料硫醚11.5%和砜1.39%。
实施例13不对称氧化制备富含(-)-2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(雷贝拉唑)
将3.43克的2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑和1.97克的N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺在80℃搅拌下溶于20毫升甲苯中，加入0.9毫升四异丙基氧钛,保温搅拌1小时后，加入54毫克水，于80℃搅拌1小时，先降至60℃加入0.42毫升三乙胺（TEA），搅拌30min后，再降温至30℃，缓慢加入3.6毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，反应液为黄色。反应混合物的高效液相色谱分析结果如下：(-)-2-{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑的对映体过量为96.3%e.e.，含量为92.1%，原料硫醚5.42%和砜2.45%。
实施例14不对称氧化制备富含(+)-2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(雷贝拉唑)
将3.43克的2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑和1.97克的N,N′-二苄基-(R,R)-酒石酸二酰胺在80℃搅拌下溶于20毫升甲苯中，加入0.9毫升四异丙基氧钛,保温搅拌1小时后，加入54毫克水，于80℃搅拌1小时，先降至60℃加入0.42毫升三乙胺（TEA），搅拌30min后，再降温至30℃，缓慢加入3.6毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应2小时，反应液为黄色。反应混合物的高效液相色谱分析结果如下：(-)-2-{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑的对映体过量为95.5%e.e.，含量为93.1%，原料硫醚5.05%和砜1.84%。
向上述反应混合物中加入20毫升饱和Na2S2O3溶液，搅拌后静置，将反应液过滤，滤饼用少量甲苯洗涤，水相以甲苯萃取至无产品,合并甲苯层。然后，向甲苯层中加入100毫升含1.2克NaOH的水溶液溶液，搅拌1小时，分出水相，冰醋酸调节水相pH至7-8，以CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥,浓缩得到3.4克黄色糖浆。粗产物的高效液相色谱分析结果为：(+)-2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的对映体过量为95.7%e.e.，纯度为96.9%。
实施例15不对称氧化制备富含(-)-2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(雷贝拉唑)
将3.43克的2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基硫基]-1H-苯并咪唑和1.97克的N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺在80℃搅拌下溶于20毫升甲苯中，加入0.9毫升四异丙基氧钛,保温搅拌1小时后，加入54毫克水，于80℃搅拌1小时，先降至60℃加入0.52毫升二异丙基乙胺（DIPEA），搅拌30min后，再降温至30℃，缓慢加入3.6毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应1小时，反应液为土黄色。反应混合物的高效液相色谱分析结果如下：(-)-2-{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑的对映体过量为96.3%e.e.，含量为86.8%，原料硫醚11.0%和砜2.17%。
实施例16不对称氧化制备富含(-)-2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(兰索拉唑)
将3.53克的2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑和1.97克的N,N′-二苄基-(S,S)-酒石酸二酰胺在80℃搅拌下溶于20毫升甲苯中，加入0.9毫升四异丙基氧钛，保温搅拌1小时后，加入54毫克水，于80℃搅拌1小时，降温至30℃，缓慢加入3.6毫升苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应1.5小时。反应混合物的高效液相色谱分析结果如下：(-)-2-{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑的对映体过量为94.9%e.e.，含量为93.7%，原料硫醚3.08%和砜3.19%。

Claims (4)

1.一种光学纯埃索美拉唑无水钠盐晶型，其X-射线粉末衍射图，基本上具有下列d-值和强度：
2.根据权利要求1所述的晶型，其中，其X-射线粉末衍射图中峰位置和强度如图1所示。
3.根据权利要求1或2所述的晶型，其结构中不含结晶水。
4.根据权利要求3所述的晶型，其热失重分析如图2所示。
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CN106317019A (zh) * 2015-07-03 2017-01-11 中国科学院成都有机化学有限公司 光学纯雷贝拉唑的制备方法
CN105017220A (zh) * 2015-07-30 2015-11-04 常州化学研究所 手性泮托拉唑及其钠盐的制备方法
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101538264A (zh) * 2008-03-19 2009-09-23 中国科学院成都有机化学有限公司 手性亚砜类化合物的制备新方法
CN102089296A (zh) * 2008-07-09 2011-06-08 力奇制药公司 高化学纯度埃索美拉唑钠的制备方法和埃索美拉唑的新晶型

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20020043565A (ko) * 1999-08-26 2002-06-10 에이에이아이파머 인코포레이티드 조성물에서의 오메프라졸 이성질체 비율의ｆｔ－ｒａｍａｎ 분광학적 측정
WO2008045777A2 (en) * 2006-10-06 2008-04-17 Dr. Reddy's Labortories, Ltd. A process for the preparation of benzimidazole derivatives and their salts

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101538264A (zh) * 2008-03-19 2009-09-23 中国科学院成都有机化学有限公司 手性亚砜类化合物的制备新方法
CN102089296A (zh) * 2008-07-09 2011-06-08 力奇制药公司 高化学纯度埃索美拉唑钠的制备方法和埃索美拉唑的新晶型

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