JP2008150361A6 - ピリジン−メチルスルフィニル化合物の調製方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】プロトンポンプ阻害剤として作用し、胃分泌の亢進に関わる病理の治療に有用な「プラゾール」として知られている、ピリジン−メチルスルフィド化合物の新規調整方法の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩の調製方法であって、
Figure 2008150361

（式中、Ｑは＝ＣＲ8−または＝Ｎ−であり、Ｒ1〜Ｒ8は置換基である）前駆体化合物と、３価のリン化合物、被酸化性溶媒およびスルホン酸クロリドから選択される還元剤を反応させることと、所望であれば、式（Ｉ）で表わされる１つの化合物を式（Ｉ）表わされる別の化合物またはその塩へ変換することとを含む方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、治療に有用なピリジン−メチルスルフィニル化合物の新規調製方法に関する。
ピリジン−メチルスルフィニル化合物はプロトンポンプ阻害剤として作用し、胃分泌の亢進に関わる病理の治療に使われる。「プラゾール」として知られるこれら化合物の例としては、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾール、テナトプラゾールおよびヒドロキシメプラゾールが挙げられる。
これら製品の合成は、実質的に以下に報告するスキームに従って行われる。ここで、Ｒ1〜Ｒ7およびＱは例えば本明細書に定義される通りである。
Figure 2008150361
このような合成が数多くの複雑な工程を必要とすることは明らかである。
ＷＯ９８／４０３７８号は、対応するＮ酸化物を還元することにより「プラゾール」を合成することを開示している。この反応を実施するための例示される還元剤は、取扱いが危険であったり（例えば、Ｎｉ−ラネー）、時に還元すべき基質と相容性がなかったり（例えば、Ｎｉ−ラネー／Ｈ2もしくはＲｕ／Ｈ2）、または市場で入手困難で（例えば、ｂｉｓ−チオモルホリン）しかも高価であったりする。さらに、この特許において報告されている中間体であるＮ酸化物の合成は、複雑で時間のかかるプロセスを伴う。これにより、このプロセスは工業的生産の必要条件と相容れないものとなり、改良された合成方法が必要であることが明白となっている。
本明細書に報告する式（Ｉ）で表わされるピリジン−メチルスルフィニル化合物の新規調製方法が発見された。この新規方法は前記技術上の問題を解決するものであり、また、前記化合物およびそれらの塩を９９．５％以上の純度で提供するものである。
本発明の目的は、単一種の異性体（アイソマー)、または異性体の混合物のいずれかとしての、式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩を調製する方法であって
Figure 2008150361
（式中、
Ｑは＝ＣＲ8−または＝Ｎ−であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ（水酸基）、ニトロ、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルコキシまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（ＲaＲb）（ここでＲaおよびＲbはそれぞれ独立に水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、またはＲaおよびＲbはそれらが結合している窒素原子とともに飽和複素環を形成する）から選択され、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−カルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−カルボニル、およびオキサゾール−２−イルから選択される）、
異性体混合物としておよび単一異性体としての、式（ＩＩ）で表わされる化合物またはその塩と
Figure 2008150361
（式中、ＱおよびＲ1〜Ｒ7は上記定義の通りである）を
ａ）触媒の存在下、また必要に応じて塩基剤（basic agent）の存在下、場合によっては溶媒中において、３価のリンを含む化合物および酸化し得る溶媒（被酸化性溶媒）から選択される化合物により還元反応させること、または
ｂ）塩基剤の存在下、必要に応じて有機非プロトン性溶媒中で、スルホン酸クロリドにより還元反応させ、および所望であれば、式（Ｉ）で表わされる１つの化合物を式（Ｉ）で表わされる別の化合物へ変換すること、および場合によっては、式（Ｉ）で表わされる１つの化合物のその塩へ変換させることまたはその逆を行うこと
を含む方法である。
式（Ｉ）または（ＩＩ）で表わされる化合物の異性体（アイソマー）は、例えばその幾何異性体または光学異性体であってよく、好ましくは（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体（エナンチオマー）である。
ハロゲン原子としてのＲ1〜Ｒ8はそれぞれ独立に、例えばフッ素、塩素または臭素であってよい。
Ｒ1〜Ｒ8置換基の１個におけるアルキル基または残基は、好ましくは直鎖状または枝分れ鎖状Ｃ1〜Ｃ4アルキル基であり、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、より好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。
ヒドロキシ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、好ましくは１個または２個のヒドロキシ基で置換したＣ1〜Ｃ4アルキル基であり、特に−ＣＨ2ＯＨである。
ハロ置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基は、好ましくは１個、２個または３個の先に定義したようなハロゲン原子で置換したＣ1〜Ｃ4アルコキシ基であり、より好ましくは２個または３個のフッ素原子で置換したＣ1〜Ｃ4アルコキシ基であり、特に−ＯＣＨＦ2または−ＯＣＨ2ＣＦ3である。
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基は、通常Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ置換Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基であり、好ましくはＣ1〜Ｃ3アルコキシ−ＯＣＨ3であり、特に−ＯＲ−（ＣＨ2）3−ＯＣＨ3である。
−Ｎ（ＲaＲb）基は、好ましくはアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ基である。ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素原子とともに飽和複素環を形成する場合、この複素環は、場合によってさらに１つの窒素原子または酸素原子を有する５員または６員複素環であってよい。前記基の例としては、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノが挙げられる。
式（Ｉ）で表わされる好ましい化合物は、式中
Ｑが＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり、
Ｒ2が水素であるか、または場合によってヒドロキシで置換したＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ3が場合によってＣ1〜Ｃ4アルコキシ置換またはハロゲンで置換したＣ1〜Ｃ4アルコキシ基であり、
Ｒ4がＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
Ｒ6が水素または場合によってハロゲンで置換したＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
Ｒ7が水素またはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
Ｒ1およびＲ5が水素である
化合物である。
式（Ｉ）で表わされる化合物の具体例としては、
・ ２−（３，４−ジメトキシピリド−２−イル）メタンスルフィニル−５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（パントプラゾール）；
・ ２−（４−クロロ−３−メトキシピリド−２−イル）メタンスルフィニル−５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
・ ５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）；
・ ５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３−メチル−５−ヒドロキシメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ヒドロキシメプラゾール）；
・ ２−｛［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）；
・ ２−｛［３−メチル−４−（３−メトキシ−プロポキシ）−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ラベプラゾール）；および
・ ５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（テナトプラゾール）；
およびそれらの塩が挙げられる。
還元剤としての３価のリン化合物は、例えば、ＰＣｌ3またはＰＢｒ3などのＰ（ＩＩＩ）ハロゲン化物、好ましくは三塩化リンや、亜リン酸アルキルまたはアリールエステル、例えば亜リン酸トリ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）もしくは亜リン酸トリフェニルＰ（ＯＲ−Ｃ6Ｈ5）3、好ましくは亜リン酸トリエチルＰ（ＯＲ−Ｃ2Ｈ5）3や；有機ホスフィン、典型的には、トリブチルホスフィンおよびトリ（３−ヒドロキシプロピル）ホスフィンなどの場合によってヒドロキシで置換しているアルキル基を有するトリ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ホスフィンや；トリ（Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキル）ホスフィン、例えばトリ（シクロヘキシル）ホスフィンや、トリアリールまたはトリヘテロアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリフリルホスフィンであってよい。好ましくはトリフェニルホスフィンまたは亜リン酸トリエチル（triethyl phosphite）である。
被酸化性溶媒は、例えばアルコール溶媒、典型的には、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−もしくは２−ブタノールまたはグリセリンなどの、１〜３個のヒドロキシ基を有する直鎖または分枝Ｃ1〜Ｃ4アルカノールであり、好ましくはメタノール、エタノールまたは２−プロパノール、特にメタノールである。
還元剤が３価のリン誘導体である場合、触媒は、例えば遷移金属塩または遷移金属錯体、典型的にはＭｏ、Ｒｕ、Ｖ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＷおよびＲｅの塩または錯体であってよく、好ましくはメタバナジン酸ナトリウム［ＮａＶＯ3］、バナジル−アセチルアセトナト［ＶＯ（ａｃａｃ）2］、塩化バナジン［ＶＣｌ2］、（テトラフェニルポルフィリナト）Ｍｎ（ＩＩＩ）Ｃｌ、（テトラフェニルポルフィリナト）Ｆｅ（ＩＩＩ）Ｃｌ、（テトラフェニルポルフィリナト）Ｆｅ（ＩＩ）、モリブデン酸ナトリウムまたはアンモニウム［（ＮＨ）2ＭｏＯ4］または［Ｎａ2ＭｏＯ4］、場合によってジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）との錯体としてのジクロロジオキソモリブデン［Ｃｌ2ＭｏＯ2］または（Ｅｔ2ＮＣＳ2）2ＭｏＯ2などのビスジアルキルジチオカルバミン酸ジオキソモリブデンなどのＭｏＯ2種を含有する塩および錯体、ＲｕＣｌ3などのルテニウム（ＩＩＩ）塩またはＫ［（Ｈ−Ｅｄｔａ］ＲｕＣｌ］などのそれらの水和物もしくは錯体、オキシ塩化タングステン（ＶＩ）［ＷＯＣｌ4］、メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）［ＣＨ3ＲｅＯ3］であってよい。より好ましくは、ＲｕＣｌ3またはその水和物、メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）［ＣＨ3ＲｅＯ3］、および場合によってジメチルホルムアミドとの錯体としてのジクロロジオキソモリブデン［Ｃｌ2ＭｏＯ2］であり、特にジメチルホルムアミドとの錯体としてのジクロロジオキソモリブデンである。
還元剤が先に定義したような被酸化性溶媒である場合、先に報告したような触媒のうちの１つを使用することができる。特にアルカノールがメタノール、エタノールまたは２−プロパノールである場合、触媒は好ましくは、当技術分野で知られているＲｕＣｌ3またはその水和物である。
スルホン酸クロリドは、例えばＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニルクロリド、場合によって置換されていてもよいアリールＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニルクロリド、または場合によって置換されていてもよいアリールスルホニルクロリドである。
Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニルクロリド、これは直鎖または分岐鎖であってよいが、好ましくは場合によって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルクロリドであり、より好ましくは塩化メチルスルホニル（methylsulfonyl chloride）、塩化エチルスルホニル、塩化ブチルスルホニルであり、特に塩化メチルスルホニルである。
アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニルクロリドは、例えばフェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニルクロリドまたはナフチル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニルクロリドであり、特にフェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルクロリドである。前記基が置換している場合、そのアリールおよび／またはアルキル部分において、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、ニトロおよびＣ1〜Ｃ4アルキル、例えばメチルからそれぞれ独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニルクロリドの好ましい例としては、ベンジルスルホニルクロリドが挙げられる。
アリールスルホニルクロリドは、例えばフェニルスルホニルクロリドまたはナフチルスルホニルクロリドであり、特にフェニルスルホニルクロリドである。この基が置換している場合、ハロゲン、例えば塩素、臭素またはヨウ素、ニトロおよびＣ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルからそれぞれ独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。アリールスルホニルクロリドの好ましい例としては、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリドが挙げられる。
塩基剤は、例えば無機または有機の塩基、典型的にはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウムまたはカルシウムの炭酸塩または水酸化物、特にナトリウム、カリウム、リチウムまたはカルシウムの水酸化物およびナトリウムまたはカリウムの炭酸塩であり、またはトリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルアミンなどの第三級有機アミンであり、またはピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリンなどの第二級環状アミンであり、またはＮ−メチルピペリジンもしくはＮ−メチルモルホリンなどの第三級環状アミンであり、またはジアミン、例えばテトラメチルエチレンジアミンである。
本発明の方法の選択肢ａ）によれば、塩基剤は好ましくはテトラメチルエチレンジアミンまたはモルホリンである。選択肢ｂ）によれば、塩基剤は好ましくはトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンであり、より好ましくはエチルジイソプロピルアミンである。
本発明の方法の選択肢ａ）によれば、溶媒は、水または有機のプロトン性もしくは非プロトン性溶媒であるか、または前記溶媒の２〜４種の混合物であり、特に前記溶媒の２種もしくは３種の混合物である。
有機溶媒は、典型的には、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル；Ｃ1〜Ｃ6アルカノール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール；脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタンもしくはシクロヘキサン；芳香族炭化水素、例えばトルエン；エステル溶媒、例えば酢酸エチルエステルもしくは酢酸ブチルエステル；または双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトミドもしくはジメチルスルホキシドである。好ましくは、前記溶媒はＣ1〜Ｃ4アルカノール、特にメタノールまたはエタノールである。
還元剤が、本明細書に定義されるような被酸化性溶媒である場合、その溶媒は好ましくは還元剤そのものである。
本発明の方法の選択肢ｂ）によれば、有機非プロトン性溶媒は、単一の溶媒であってもよく、またはそのような溶媒２〜４種の混合物、特に２〜３種の混合物であってもよい。有機溶媒は、典型的には、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル；脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタンもしくはシクロヘキサン；芳香族炭化水素、例えばトルエン；塩素化溶媒、例えばジクロロメタンもしくはジクロロエタン；エステル溶媒、例えば酢酸エチルエステルもしくは酢酸ブチルエステル；または双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトミドもしくはジメチルスルホキシドである。好ましくは、前記溶媒はジクロロメタンまたはアセトニトリルであり、より好ましくはアセトニトリルである。
本方法の選択肢ａ）によれば、化合物（ＩＩ）またはその塩の還元反応は、約−１０℃〜溶媒または反応混合物の還流温度の範囲の温度で実施することができる。
還元剤が３価のリン誘導体である場合、前記還元剤の化合物（ＩＩ）またはその塩に対する化学量論比は、約１．０〜３．０の範囲であってよく、好ましくは約１．０〜１．２の範囲である。
触媒は、化合物（ＩＩ）の量に対して０．５〜２０％の範囲、好ましくは１〜１０％の範囲のモル量で存在してよい。
化合物（ＩＩ）またはその塩のモル数に相当する塩基剤の化学量論比は、約１．０〜３０．０の範囲であってよく、好ましくは約９．０〜１５．０の範囲であり、より好ましくは約１２である。
本方法の選択肢ｂ）によれば、反応は、約−２０℃〜溶媒または反応混合物の還流温度の範囲の温度で実施することができ、好ましくは約−１５℃〜０℃の範囲で実施される。
スルホン酸クロリドの化合物（ＩＩ）またはその塩に対する化学量論比は、約１．０〜６．０の範囲であってよく、好ましくは約３．０〜４．０の範囲である。
化合物（ＩＩ）またはその塩のモル数に相当する塩基剤の化学量論比は、約１．０〜２０．０の範囲であってよく、好ましくは約８．０〜１６．０の範囲であり、より好ましくは約１１．８〜１２．２の範囲である。
式（Ｉ）で表わされる化合物の式（Ｉ）で表わされる別の化合物またはその塩への変換およびその逆の変換は知られている方法で実施することができる。
このようにして得られる式（Ｉ）で表わされる化合物、例えば２−｛［３−メチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、またはその塩の純度は９９．５％以上、特に約９９．９％以上である。
本発明はまた、単一異性体、特に幾何異性体もしくは光学異性体、またはその混合物のいずれかとしての式（ＩＩ）で表わされる化合物またはその塩の新規調製方法を提供するものであり、
Figure 2008150361
（式中、ＱおよびＲ1およびＲ7は先に定義の通りである）
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物またはその塩と、
Figure 2008150361
（式中、ＱおよびＲ1およびＲ7は先に定義の通りである）
必要に応じて触媒の存在下で、また必要に応じて加熱して、また必要に応じて塩基剤の存在下で、場合によっては溶媒中において、酸化剤と反応させることを含む方法を提供する。
所望であれば、式（ＩＩ）で表わされる化合物またはその塩を、知られている方法に従って、式（ＩＩ）で表わされる別の化合物またはその塩に変換することができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）で表わされる化合物の塩は、好ましくは酸付加塩または塩基付加塩であり、好ましくは医薬として許容し得る塩であり、例えばナトリウム塩である。
酸化剤は、有機過酸、例えばメタクロロ過安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、モノ過酸化フタル酸（モノ過フタル酸）もしくはその塩、またはフタルイミド過ヘキサン酸；または過酸化物、例えば過酸化水素もしくは尿素過酸化水素（urea-hydrogen peroxide）などのその付加化合物、または過炭酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、シクロヘキシルヒドロペルオキシド、２−ヒドロペルオキシヘキサフルオロ−２−プロパノール；またはジメチルジオキシランもしくはメチル（トリフルオロメチル）ジオキシランなどのジオキシラン；または次亜塩素酸ナトリウムもしくは次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの次亜塩素酸塩；またはＮ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、クロラミン−Ｔ、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキソニ硫酸カリウム（Ｋ2Ｓ2Ｏ8）もしくは過硫酸水素カリウム（ＫＨＳＯ5）であってよい。好ましくは、酸化剤は次亜塩素酸ナトリウムである。
触媒は、モリブデン酸ナトリウム［Ｎａ2ＭｏＯ4］、モリブデン酸アンモニウム［（ＮＨ4）2ＭｏＯ4］、メタバナジン酸ナトリウム［ＮａＶＯ3］、バナジルアセチルアセトナト［ＶＯ（Ａｃａｃ）2］またはタングステン酸ナトリウム［Ｎａ2ＷＯ4］などの、Ｍｏ、ＶおよびＷから選択される金属の遷移金属塩または遷移金属錯体であってよい。
塩基剤は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩であってよく、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウムまたはカルシウムの水酸化物または炭酸塩であり；好ましくはナトリウム、カリウム、リチウムまたはカルシウム水酸化物、ナトリウムまたはカリウム炭酸塩であり；特に水酸化ナトリウムである。
溶媒は、水、または先に定義したような有機プロトン性もしくは有機非プロトン性溶媒、または前記溶媒の２〜４種類の混合物、特に２もしくは３種類の混合物、特にアセトニトリルと水の混合物であってよい。
化合物（ＩＩＩ）またはその塩の、触媒を使用または使用しないどちらかの酸化反応は、約−１０℃〜溶媒または反応混合物の還流温度の範囲の温度で実施することができ、好ましくは約０℃〜３０℃の範囲の温度で実施される。
化合物（ＩＩＩ）またはその塩の酸化剤に対する化学量論比は、約０．８〜１．２の範囲であってよく、好ましくは約０．９〜０．９５の範囲である。
触媒は、化合物（ＩＩＩ）またはその塩の量に対して０．５〜２０％の範囲、好ましくは１〜１０％の範囲のモル量で存在してよい。
このようにして得られる式（ＩＩ）で表わされる化合物またはその塩を、例えば前記選択法ａ）およびｂ）に従ってさらに還元剤と反応させて、本明細書で定義するような式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩を得ることができる。
このようにして得られる式（ＩＩ）で表わされる化合物、例えば２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−１−オキシピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、またはその塩の純度、特に結晶形の純度は、９９．５％以上、特に約９９．９％以上である。
特に結晶形である化合物２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−１−オキシピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよびその塩は、新規化合物であって、本発明がさらに目的とするものである。前記化合物は、本明細書中では２つの結晶形、それぞれＩ形およびＩＩ形として得られる。Ｉ形のＸＲＰＤスペクトルは、図１に報告するように、その最も強い回折ピークは、２θで５．７；１１．６；１３．３；１８．２；１８．９；２０．６；２３．２；２３．６；２４．１；２４．８；±０．２°にある。ＩＩ形のＸＲＰＤスペクトルは、図２に報告するように、その最も強い回折ピークは、２θで５．５；１３．０；１８．４；１９．６；２０．３；２１．２；２２．４；２４．０；２５．１；２８．３および２９．１±０．２°にある。
式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、知られている方法、例えば式（ＩＶ）で表わされる化合物またはその塩を、
Figure 2008150361
（式中、Ｘは脱離基、例えば塩素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は本明細書に定義した通りである）
式（Ｖ）で表わされる化合物またはその塩と、
Figure 2008150361
（式中、Ｑ、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は本明細書に定義した通りである）
塩基の存在下、室温で反応させることによって、また、場合によっては得られた化合物を式（ＩＩＩ）で表わされる別の化合物に変換することによって生成させることができる。
以下の実施例は本発明を説明するものである。
（実施例１）
２−｛［３−メチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉ）（ラベプラゾールナトリウム塩）
還流冷却器、温度計およびマグネティックスタラーを備えた３つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−１−オキシピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩（中間体ＩＩ）（１．０ｇ；２．５ｍｍｏｌ）、無水エタノール（２０ｍｌ）、モルホリン（１００ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ3水和物（４０％ｗ／ｗＲｕ；２５ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）を充填する。この反応混合物を５０℃まで８時間加熱し、次いで室温まで冷却した後Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過する。濃縮すると表題の生成物が得られる。収率：約７０％。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．９８（２Ｈ、ｍ）；２．１６（３Ｈ、ｓ）；３．５２（３Ｈ、ｓ）；３．４９（２Ｈ、ｔ）；４．１０（２Ｈ、ｔ）；４．４７＆４．７１（２Ｈ、ｄｄ）；６．９３（３Ｈ、ｍ）；７．４９（２Ｈ、ｍ）；８．２８（１Ｈ、ｄ）
13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１０．７８；２８．６７；５７．９５；５９．９２；６４．９８；６８．３２；１０６．００；１１７．１８；１１８．７４；１２１．７６；１４５．８０；１４７．９７；１５２．１３；１６１．５５；１６２．６６
類似の手順に従い、式（ＩＩ）で表わされるそれぞれの中間体またはそのナトリウム塩から出発して、下記の化合物またはそれらのナトリウム塩を得る。
・ ２−（４−クロロ−３−メトキシピリド−２−イル）メタンスルフィニル−５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
・ ５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
・ ５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３−メチル−５−ヒドロキシメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
・ ２−｛［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
・ ５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；および
・ ２−（３，４−ジメトキシピリド−２−イル）メタンスルフィニル−５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール。
（実施例２）
２−｛［３−メチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉ）（ラベプラゾールナトリウム塩）
還流冷却器、温度計およびマグネティックスタラーを備えた３つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−１−オキシピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩（中間体ＩＩ）（１．０ｇ；２．５ｍｍｏｌ）、無水エタノール（２０ｍｌ）、亜リン酸トリエチル（４６０ｍｇ；２．７５ｍｍｏｌ）およびＣｌ2ＭｏＯ2 *２ＤＭＦ（４３ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を充填する。この混合物を５０℃まで２時間加熱し、次いで冷却した後Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過する。濃縮すると表題の生成物が得られる。収率：約４０％。
類似の手順に従い、下記の化合物またはそれらのナトリウム塩を得る。
・ ２−（４−クロロ−３−メトキシピリド−２−イル）メタンスルフィニル−５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
・ ５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
・ ５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３−メチル−５−ヒドロキシメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
・ ２−｛［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
・ ５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；および
・ ２−（３，４−ジメトキシピリド−２−イル）メタンスルフィニル−５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール。
（実施例３）
２−｛［３−メチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉ）（ラベプラゾールナトリウム塩）
還流冷却器、温度計およびマグネティックスタラーを備えた３つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−１−オキシピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体ＩＩ）（４５．０ｇ；１１１ｍｍｏｌ）、メタノール（２７０ｍｌ）、３０％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（２０．１ｇ）、テトラメチルエチレンジアミン（７７ｇ；６６６ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ3水和物（４０％ｗ／ｗＲｕ；１．２ｇ；５．５ｍｍｏｌ）を充填する。この反応混合物を５０℃まで１０時間加熱し、次いでＨＰＬＣ（溶液中９５％の収率）で分析する。この混合物を室温まで冷却した後、１／２体積まで濃縮し、次いで５００ｍｌの水で希釈する。形成した沈殿物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過する。ｐＨを、最初に酢酸で、次いで亜硫酸ナトリウムで６〜７に調整し、混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出する。５０％水酸化ナトリウム水溶液（４４０ｍｇ；１１１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で２４時間攪拌する。表題の生成物が、欧州特許第１６７４４６３号に開示されている多形相βとして、９９．７％を超える純度で晶出した（収率９１％）。
（実施例４）
２−｛［３−メチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉ）（ラベプラゾール）
還流冷却器、温度計およびマグネティックスタラーを備えた３つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−１−オキシピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩（中間体ＩＩ）（５．０ｇ；１３．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（１６．５ｇ；１６２ｍｍｏｌ）を充填する。この反応混合物を−１０℃まで冷却し、そこに塩化メチルスルホニル（７．４ｇ；６５ｍｍｏｌ）の１０ｍｌジクロロメタン溶液を滴下する。水で希釈した後、相を分離し、有機相を蒸発させ残留物を得る。２．３ｇの生成物が得られる。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．９６（２Ｈ、ｍ）；２．１７（３Ｈ、ｓ）；３．２２（３Ｈ、ｓ）；３．４３（２Ｈ、ｔ）；４．０８（２Ｈ、ｔ）；４．６５＆４．７５（２Ｈ、ｄｄ）；６．９５（１Ｈ、ｄ）；７．２５（２Ｈ、ｍ）；７．６２（２Ｈ、ｍ）；８．２１（１Ｈ、ｄ）
類似の手順に従い、式（ＩＩ）で表わされるそれぞれの中間体から出発して、下記の化合物を得る。
・ ２−（４−クロロ−３−メトキシピリド−２−イル）メタンスルフィニル−５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
・ ５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
・ ５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３−メチル−５−ヒドロキシメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
・ ２−｛［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
・ ５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；および
・ ２−（３，４−ジメトキシピリド−２−イル）メタンスルフィニル−５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール。
（実施例５）
２−｛［３−メチル−４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉ）（ラベプラゾール）
還流冷却器、温度計および電磁スターラーを備えた３つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−１−オキシピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウム塩（中間体ＩＩ）（７．５ｇ；１９．４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍｌ）、エチルジイソプロピルアミン（３０．０ｇ；２３２ｍｍｏｌ）を充填する。この反応混合物を−１０℃まで冷却し、そこに塩化メチルスルホニル（７．８ｇ；６７．９ｍｍｏｌ）を６時間かけて滴下する。その後、反応混合物を水１００ｍｌに注入しＮａＯＨを添加してｐＨ＞１３とする。相を分離し、酢酸イソプロピルを添加した後、亜硫酸水素ナトリウムで混合物のｐＨを約９．５に調整する。有機相を分離し、蒸発させ残留物を得、得られた残留物をアセトニトリルで取る。生成物を晶出させる。表題の生成物４．８ｇが得られる（収率：７０％）。
類似の手順に従い、下記の化合物を得る。
・ ２−（４−クロロ−３−メトキシピリド−２−イル）メタンスルフィニル−５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
・ ５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
・ ５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３−メチル−５−ヒドロキシメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
・ ２−｛［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
・ ５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；および
・ ２−（３，４−ジメトキシピリド−２−イル）メタンスルフィニル−５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール。
（実施例６）
２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−１−オキシピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体ＩＩ、多形相Ｉ）
水ジャケット、機械スターラー、温度計を備えた５００ｍｌの反応器に、窒素雰囲気下、２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−１−オキシピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールカリウム塩（２０．０ｇ；５０．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２００ｍｌ）および水（４０ｍｌ）を充填する。基質を溶解した後、混合物を＋２０℃まで冷却し、そこに次亜塩素酸ナトリウム（１０．３％ ｗ／ｗ；４０．８ｇ；５６．５ｍｍｏｌ）を５時間かけて滴下する。
その後亜硫酸ナトリウム（５．０ｇ）を添加し、次いで相が分離するまで塩化ナトリウムを添加した後、ギ酸を使ってｐＨを５に調整する。水性相を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で再抽出し、次いで有機相を化合させた後、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。濃縮すると表題の生成物が晶出する。収率：約８０％。生成物のＸＲＰＤスペクトルは図１に報告する通りであり、最も強い回折ピークは、２θで５．７；１１．６；１３．３；１８．２；１８．９；２０．６；２３．２；２３．６；２４．１；２４．８；±０．２°にある。
（実施例７）
２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−１−オキシピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体ＩＩ、多形相ＩＩ）
実施例６の生成物は、メタノールに懸濁させ、化学量論的量のナトリウムメトキシドを添加して溶解を促進することによってさらに精製することができる。生成物は、化学量論的量の酢酸を添加することによって、得られた溶液から沈澱する。生じた沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、静電乾燥器で乾燥する。再結晶物の収率は９０％である。得られた生成物のＸＲＰＤスペクトルは図２に報告する通りであり、最も強い回折ピークは、２θで５．５；１３．０；１８．４；１９．６；２０．３；２１．２；２２．４；２４．０；２５．１；２８．３および２９．１±０．２°にある。
自動回折計ＡＰＤ２０００θ／θ（Ｉｔａｌ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ社）を用い、以下の操作条件：｛ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）、角度間隔３〜４０°および１秒間の角度ステップ０．０３°で走査｝で記録された、式（ＩＩ）で表わされる中間体２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−１−オキシピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの１つの結晶形、Ｉ形のＸ線回折スペクトルスペクトル（ＸＲＰＤ）を示す図である。 自動回折計ＡＰＤ２０００θ／θ（Ｉｔａｌ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ社）を用い、以下の操作条件：｛ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）、角度間隔３〜４０°および１秒間の角度ステップ０．０３°で走査｝で記録された、式（ＩＩ）で表わされる中間体２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−１−オキシピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの１つの結晶形、ＩＩ形のＸ線回折スペクトルスペクトル（ＸＲＰＤ）を示す図である。

Claims (18)

  1. 単一異性体またはその混合物のいずれかとしての、式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩を調製する方法であって
    Figure 2008150361
     （式中、
    Ｑは＝ＣＲ8−または＝Ｎ−であり、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルコキシまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、および−Ｎ（ＲaＲb）（ここでＲaおよびＲbはそれぞれ独立に水素もしくはＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、またはＲaおよびＲbはそれらが結合している窒素原子とともに飽和複素環を形成する）から選択され、
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−カルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−カルボニル、およびオキサゾール−２−イルから選択される）、
    異性体混合物としておよび単一異性体としての、式（ＩＩ）で表わされる化合物またはその塩と
    Figure 2008150361
     （式中、ＱおよびＲ1〜Ｒ7は上記定義の通りである）を
    ａ）触媒の存在下、また必要に応じて塩基性作用の存在下、場合によっては溶媒中において、３価のリン化合物および被酸化性溶媒から選択される化合物により還元反応させること、または
    ｂ）塩基性作用の存在下、必要に応じて有機非プロトン性溶媒中で、スルホン酸クロリドにより還元反応させ、および所望であれば、式（Ｉ）で表わされる１つの化合物を式（Ｉ）で表わされる別の化合物へ変換すること、および場合によっては、式（Ｉ）で表わされる１つの化合物のその塩へ変換させることまたはその逆を行うこと
    を含む方法。
  2. ３価のリン化合物が、Ｐ（ＩＩＩ）ハロゲン化物、亜リン酸アルキルエステルまたは亜リン酸アリールエステル、および有機ホスフィンから選択される請求項１に記載の方法。
  3. 前記亜リン酸アルキルエステルがトリ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）ホスフィンである請求項２に記載の方法。
  4. 前記被酸化性溶媒がアルコール溶媒である請求項１に記載の方法。
  5. 前記アルコール溶媒が、ヒドロキシ基を１〜３個有する直鎖または分枝Ｃ1〜Ｃ4アルカノールである請求項４に記載の方法。
  6. 前記触媒が、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｖ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＷおよびＲｅから選択される遷移金属の塩または錯体である請求項１に記載の方法。
  7. 前記触媒が、場合によってジメチルホルムアミドとの錯体としてのジクロロジオキソモリブデン、またはＲｕＣｌ3もしくはその水和物である請求項６に記載の方法。
  8. スルホン酸クロリドが、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニルクロリド、アリールＣ1〜Ｃ6アルキルスルホニルクロリドおよびアリールスルホニルクロリドから選択される請求項１に記載の方法。
  9. スルホン酸クロリドがＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルクロリドである請求項８に記載の方法。
  10. 前記塩基性作用が、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、第三級有機アミン、環状第二級アミン、環状第三級アミン、またはジアミンである請求項１に記載の方法。
  11. 選択肢ａ）の方法における塩基性作用が、テトラメチルエチレンジアミンまたはモルホリンであり、選択肢ｂ）の方法における塩基性作用が、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンである請求項１０に記載の方法。
  12. 還元剤が３価のリン誘導体である場合、化合物（ＩＩ）またはその塩の前記還元剤に対する化学量論比が、約１．０〜３．０の範囲であり、一方、還元剤がスルホン酸クロリドである場合、化合物（ＩＩ）またはその塩の前記還元剤に対する化学量論比が、約１．０〜６．０の範囲である請求項１に記載の方法。
  13. 単一種の異性体もしくは異性体の混合物のいずれかとしての、式（ＩＩ）で表わされる化合物またはその塩の生成方法であって
    Figure 2008150361
     （式中、ＱおよびＲ1〜Ｒ7は請求項１に記載の通りである）、
    式（ＩＩＩ）で表わされる化合物またはその塩、
    Figure 2008150361
     （式中、ＱおよびＲ1〜Ｒ7は上記定義の通りである）を、
    必要に応じて触媒の存在下で、また必要に応じて加熱して、また必要に応じて塩基性作用の存在下で、場合によっては溶媒中において、酸化剤と反応させること
    を含む方法。
  14. 酸化剤が、有機過酸、フタルイミド過ヘキサン酸、過酸化物、ジオキシラン、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、クロラミン−Ｔ、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキソ二硫酸カリウムおよび過硫酸水素カリウムから選択される請求項１３に記載の方法。
  15. 触媒が、Ｍｏ、ＶおよびＷから選択される遷移金属の塩または錯体である請求項１３に記載の方法。
  16. 塩基性作用がアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩である請求項１３に記載の方法。
  17. 結果として生じる式（ＩＩ）で表わされる化合物またはその塩とを、請求項１に記載の還元剤と反応させて式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩を得ることをさらに含む請求項１３に記載の方法。
  18. 場合によって結晶形である化合物、２−［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−１−オキシピリジン−２−イル−メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、またはその塩。
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