ITMI20071208A1 - Procedimento per la preparazione di composti piridin-metilsolfinilici - Google Patents
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Landscapes
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI COMPOSTI PIRIDIN -METILSOLFINILICI”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo metodo per l’ottenimento di composti piridin-metilsolfmilici utili in terapia.
STATO DELLA TECNICA
Composti piridin-metilsolfmilici, che agiscono come inibitori della pompa protonica, sono utilizzati nel trattamento di patologie associate ad un aumento della secrezione gastrica. Esempi di questi composti, noti come “prazoli”, sono omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo, lansoprazolo, tenatoprazolo ed idrossimeprazolo.
La sintesi di questi prodotti viene sostanzialmente effettuata seguendo lo schema qui riportato, dove RÌ-R7e Q sono ad esempio come qui definiti
Appare evidente che la loro sintesi richiede numerosi e laboriosi passaggi. WO 98/40378 descrive la sintesi di “prazoli” per riduzione dei rispettivi N-ossidi. Gli agenti riducenti esemplificati per condurre questa reazione sono pericolosi da manipolare (ad esempio Ni-Raney), talvolta non compatibili con il substrato da ridurre (ad esempio Ni-Raney/H2o Ru/H2), oppure sono di difficile reperibilità sul mercato (ad esempio la bis-tiomorfolina) e di costo elevato. Inoltre la sintesi dell’ interme dio N-ossido colà riportata avviene secondo un procedimento lungo e laborioso. Tutto questo rende il processo non compatibile con le esigenze di una produzione industriale ed evidenzia la necessità di un ulteriore metodo di sintesi.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Si è qui trovato un nuovo metodo per la preparazione di composti piridin-metilsolfinilici aventi la formula (I) qui riportata, che supera i problemi tecnici prima esposti e fornisce tali composti ed i loro sali con un grado di purezza uguale o maggiore del 99,5%.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La Figura 1 e la Figura 2 riportano gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) di due forme cristalline, rispettivamente Forma I e Forma II, dell’ intermedio di formula (II) 2-[4-(3-metossipropossi)-3-metil-l-ossipiridin-2-il-metilsolfinil]-l//-benzimidazolo, raccolti con il diffrattometro automatico Θ/Θ APD-2000 (Ital-Structures) nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuKa (λ = 1.5418 À), scansione con intervallo angolare 3-40°, con passo angolare di 0,03° per un 1 sec.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto dell’invenzione è un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), o un suo sale, sia come miscela di isomeri che come singolo isomero,
dove
Q è =CR8- oppure =N-;
ciascuno di R1;R2, R3ed R4è indipendentemente scelto tra idrogeno, alogeno, idrossi, nitro, Ci-C6alchile opzionalmente sostituito da idrossi; Ci-C6alchiltio; Ci-C6alcossi opzionalmente sostituito da alogeno o da Ci-C6alcossi; fenil-CrCe alchile; fenil-CrCe alcossi; e -N(RaRb) dove ciascuno di Raed Rb, indipendentemente, è idrogeno o Ci-C6alchile oppure Raed Rb, presi insieme all’atomo di azoto a cui sono uniti, formano un anello eterociclico saturo; e
ciascuno di R5, R6, R7ed R8è indipendentemente scelto tra idrogeno, alogeno, idrossi; Ci-C6alchile opzionalmente sostituito da idrossi; Ci-C6alchiltio; Ci-C6alcossi opzionalmente sostituito da alogeno; Ci-C6alchil-carbonile, Ci-C6alcossi-carbonile, ed ossazol-2-ile; comprendente la reazione di riduzione di un composto di formula (II), o un suo sale, sia come miscela di isomeri che come singolo isomero,
dove Q e RÌ-R7sono come prima definiti;
a) con un agente riducente scelto tra un composto del fosforo trivalente e un solvente ossidabile; in presenza di un catalizzatore; e, se necessario, in presenza di un agente basico e/o in un solvente; oppure
b) con il cloruro di un acido solfonico, in presenza di un agente basico; e, se necessario, in un solvente organico aprotico; e, se desiderato, la conversione di un composto di formula (I) in un altro composto di formula (I), e/o la conversione di un composto di formula (I) in un suo sale o vice versa.
Un isomero di un composto di formula (I) oppure (II) può essere ad esempio un suo isomero geometrico oppure ottico, preferibilmente un enantiomero (R) oppure (S).
Ciascuno di RrRg, indipendentemente, come atomo di alogeno può essere ad esempio fluoro, cloro o bromo.
Un gruppo o un residuo alchilico in uno dei sostituenti RrR8è preferibilmente un gruppo Ci-C4alchile, lineare o ramificato, in particolare metile, etile, propile, isopropile, bufile oppure tert-butile, più preferibilmente metile, etile oppure propile.
Un gruppo Ci-C6alchile sostituito da idrossi è preferibilmente un gruppo Ci-C4alchile sostituito da uno o due gruppi idrossi, in particolare -CH2OH.
Un gruppo Ci-C6alcossi sostituito da alogeno è preferibilmente un gruppo CrC4alcossi sostituito da uno, due oppure tre atomi di alogeno come prima definito, più preferibilmente due oppure tre atomi di fluoro, in particolare -OCHF2oppure -OCH2CF3.
Un gruppo CÌ-CÈalcossi sostituito da CÌ-CÈalcossi è tipicamente un gruppo Ci-C4alcossi sostituito da Ci-C4alcossi, preferibilmente Ci-C3alcossi-OCH3, in particolare -0-(CH2)3-0CH3.
Un gruppo -N(RaRb) è preferibilmente un gruppo ammino, metilammino, etilammino, propilammino, dimetilammino. Quando Ra ed Rb, presi insieme con l’atomo di azoto a cui sono uniti, formano un anello eterociclico saturo, questo può essere un eterociclo penta- o esatomico opzionalmente contenente un ulteriore atomo di azoto o di ossigeno. Esempi di tale gruppo sono pirrolidino, piperidino, piperazino e morfolino.
Composti preferiti di formula (I) sono quelli in cui:
Q è =CH- oppure =N-;
R2è idrogeno, oppure CrC4alchile opzionalmente sostituito da idrossi; R3è CrC4alcossi opzionalmente sostituito da CrC4alcossi oppure da alogeno;
R4è CrC4alchile oppure CrC4alcossi;
R6è idrogeno oppure C3-C4alcossi opzionalmente sostituito da alogeno;
R7è idrogeno oppure Ci-C4alcossi; e
Ri e R5sono idrogeno.
Esempi specifici di composti di formula (I) sono:
o 2-(3,4-dimetossipirid-2-il)metansolfinil-5-difluorometossi-l//-benzimidazolo (pantoprazolo);
o 2-(4-cloro-3-metossipirid-2-il)metansolfinil-5-difluorometossi-l//-benzimidazolo;
o 5-metossi-2-{ [(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] solfimi}- \H-benzimidazolo (omeprazolo);
o 5-metossi-2-{[(4-metossi-3metil-5-idrossimetil-2-piridinil)-metil] solfimi}- l//-benzimidazolo (idrossiomeprazolo);
o 2-{[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetossi)-2-piridinil)metil]solfinil}-l//-benzimidazolo (lansoprazolo);
o 2-{[3-metil-4-(3-metossi-propossi)-2-piridinil)metil]solfinil}-l//-benzimidazolo (rabeprazolo); e
o 5-metossi-2-{[(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] solfimi}- 1//-imidazo[4,5-b]piridina (tenatoprazolo);
ed i loro sali.
Un composto del fosforo trivalente come agente riducente può essere ad esempio un alogenuro di P(III), come PC13o PBr3, preferibilmente fosforo tricloruro; un estere alchilico o arilico dell’acido fosforoso, ad esempio un tri-(C1-C4alchil) fosfito o trifenilfosfito P(0-C6H5)3, preferibilmente trietil fosfito P(0-C2H5)3; una organo -fosfina, tipicamente una tri-(C1-C4alchil) fosfina avente il gruppo alchile opzionalmente sostituito da idrossi, come ad esempio tri-butil fosfina e tri(3-idrossipropil) fosfina; una tri-(C5-C7cicloalchil) fosfina, ad esempio tri(cicloesil) fosfina; una triaril o tri-eteroaril fosfina, ad esempio trifenil fosfina, tri(o-tolil) fosfina, trifuril fosfina. Preferibilmente trifenil fosfina o trietilfosfito.
Un solvente ossidabile è ad esempio un solvente alcolico, tipicamente un CrC4alcanolo, lineare o ramificato, avente da 1 a 3 funzioni idrossiliche, come metanolo, etanolo, 2-propanolo, 1- o 2-butanolo oppure glicerina, preferibilmente metanolo, etanolo oppure 2-propanolo, in particolare metanolo.
Quando l’agente riducente è un derivato del fosforo trivalente il catalizzatore può essere ad esempio un sale o un complesso di un metallo di transizione, tipicamente V, Mn, Fe, Mo, Ru, W oppure Re; preferibilmente sodio metavanadato [NaV03], vanadil acetilacetonato [VO(acac)2], cloruro vanadoso [VC12], (tetrafenilporfirinato)Mn(III)Cl, (tetrafenilporfirinato)-Fe(III)Cl, (tetrafenilporfirinato)Fe(II), sodio o ammonio molidbato [(NH)2MO04] O [Na2Mo04], sali e complessi contenenti la specie Mo02, come il diclorodioxomolibdeno [Cl2Mo02] eventualmente come complesso con dimetilformammide (DMF), oppure i bis dialchilditiocarbammati di dioxomolibdeno, come ad esempio il (Et2NCS2)2Mo02, sali di Rutenio(III), come ad esempio RUC13, o sue forme idrate o suoi complessi, come ad esempio K[(H-Edta)RuCl], tungsteno (VI) ossicloruro [WOCl4], metil trioxorenio(VII) [CH3Re03], Più preferibilmente RUC13o sue forme idrate, metil trioxorenio(VII) [CH3Re03], e diclorodioxomolibdeno [Cl2Mo02] eventualmente come complesso con dimetilformammide.
Quando l’agente riducente è un solvente ossidabile, come prima definito, può essere impiegato uno dei catalizzatori sopra riportati, in particolare quando l’alcanolo è metanolo, etanolo oppure 2-propanolo preferibilmente il catalizzatore è RUC13o una sua forma idrata, nota nell’arte.
Un cloruro di un acido solfonico è ad esempio un Ci-C6alcansolfonilcloruro, un aril-CrCe alcansolfonilcloruro opzionalmente sostituito; oppure un arensolfonilcloruro opzionalmente sostituito.
Un Ci-C6alcansolfonilcloruro, che può essere lineare o ramificato, è preferibilmente un C3-C4alcansolfonilcloruro opzionalmente sostituito, più preferibilmente metansolfonilcloruro, etansolfonilcloruro, butansolfonilcloruro, in particolare metansolfonilcloruro.
Un aril-Ci-Ce alcansolfonilcloruro è ad esempio un fenil-CrCe alcansolfonilcloruro o un naftil- Ci-C6alcansolfonilcloruro, in particolare un fenil-C1-C4alcansolfonilcloruro. Quando sostituito, detto gruppo può essere sostituito alla porzione arilica e/o alla porzione alchilica da 1 a 5 sostituenti indipendentemente scelti tra alogeno, ad esempio cloro, bromo o iodio, nitro e Ci-C4alchile, ad esempio metile. Esempio preferito di aril-CrCe alcansolfonilcloruro è benzilsolfonicloruro.
Un arensolfonilcloruro è ad esempio fenilsolfonilcloruro o naftilsolfonilcloruro, in particolare fenilsolfonilcloruro. Quando sostituito, esso può essere sostituito da 1 a 5 sostituenti indipendentemente scelti tra alogeno, ad esempio cloro, bromo o iodio, nitro, e Ci-C6alchile, ad esempio metile. Esempi preferiti di arensolfonilcloruro sono benzensolfonilcloruro, p-toluensolfonilcloruro, p-nitrobenzensolfonilcloruro, p-bromobenzensolfonilcloruro, p-nitrobenzensolfonilcloruro.
Un agente basico è ad esempio una base inorganica o organica, tipicamente un idrossido o un carbonato di un metallo alcalino o alcalino-terroso, preferibilmente litio, sodio, potassio o calcio; in particolare idrossido di sodio, potassio, litio o di calcio; carbonato di sodio o di potassio; oppure una ammina organica terziaria come trietilammina o etildiisopropilammina, o un’ ammina ciclica secondaria come la piperidina, la piperazina o la morfolina, o un’ ammina ciclica terziaria come la ZV-metil piperidina o la ZV-metil morfolina, oppure una diammina, ad esempio, la tetrametiletilendiammina.
In accordo all’alternativa a) del procedimento dell’invenzione, preferibilmente un agente basico è tetrametiletilendiammina o morfolina. In accordo all’alternativa b) preferibilmente l’agente basico è trietilammina o etildiisopropilammina, più preferibilmente etildiisopropilammina.
In accordo all’ alternativa a) del procedimento dell’invenzione, un solvente può essere acqua o un solvente organico protico o aprotico, oppure una miscela comprendente da due a quattro, in particolare 2 o 3, di tali solventi.
Un solvente organico è tipicamente un etere, ad esempio tetraidrofurano, diossano, dietiletere; un CÌ-CÈalcanolo ad esempio metanolo, etanolo o isopropanolo; un idrocarburo alifatico, ad esempio esano, eptano o cicloesano; oppure aromatico, ad esempio toluene; oppure un solvente estereo, ad esempio etile acetato o butile acetato; un solvente aprotico dipolare, ad esempio acetonitrile, dimetilformammide, dimetilacetammide o dimetilsolfossido. Preferibilmente detto solvente è un Ci-C4alcanolo, in particolare metanolo o etanolo.
Quando l’agente riducente è un solvente ossidabile come qui definito, preferibilmente il solvente è l’agente riducente stesso.
In accordo all’alternativa b) del procedimento dell’invenzione un solvente organico aprotico può essere un singolo solvente oppure una miscela da due a quattro, in particolare 2 o 3, di tali solventi. Un solvente organico è tipicamente un etere, ad esempio tetraidrofurano, diossano, dietiletere; un idrocarburo alifatico, ad esempio esano, eptano o cicloesano; un idrocarburo aromatico, ad esempio toluene; un solvente clorurato, ad esempio diclorometano o dicloroetano; un solvente estereo, ad esempio etile acetato o butile acetato; oppure un solvente aprotico dipolare, ad esempio acetonitrile, dimetilformammide, dimetilacetammide o dimetilsolfossido. Preferibilmente detto solvente è diclorometano o acetonitrile, più preferibilmente acetonitrile.
In accordo all’altemativa a) del procedimento, la reazione di riduzione di un composto (II) o un suo sale, può essere condotta ad una temperatura compresa approssimativamente tra -10°C e la temperatura di riflusso del solvente o della miscela di reazione.
Quando l’agente riducente è un derivato del fosforo trivalente, il rapporto stechiometrico tra detto agente riducente ed un composto (II) o un suo sale può essere compreso approssimativamente tra 1,0 e 3,0; preferibilmente tra circa 1,0 e 1,2.
Il catalizzatore può essere in quantità molare compresa tra lo 0,5 ed il 20%, preferibilmente tra Γ 1 ed il 10%, rispetto alla quantità di composto (II).
Il rapporto stechiometrico tra gli equivalenti di un agente basico e le moli di un composto (II), o un suo sale può essere compreso approssimativamente tra 1,0 e 30,0; preferibilmente tra circa 9,0 e 15,0, più preferibilmente circa 12.
In accordo all’ alternativa b) del procedimento, la reazione può essere condotta ad una temperatura compresa approssimativamente tra -20°C e la temperatura di riflusso del solvente o della miscela di reazione, preferibilmente tra -15 °C e 0°C.
Il rapporto stechiometrico tra il cloruro di un acido solfonico ed un composto (II) o un suo sale e può essere compreso approssimativamente tra 1,0 e 6,0; preferibilmente tra circa 3,0 e 4,0.
Il rapporto stechiometrico tra gli equivalenti di agente basico e le moli di un composto (II) o un suo sale e può essere compreso approssimativamente tra 1,0 e 20,0; preferibilmente tra circa 8,0 e 16,0; più preferibilmente tra circa 11,8 e 12,2.
La conversione di un composto di formula (I) in un altro composto di formula (I), o un suo sale, e vice versa, può essere effettuata con metodi noti.
Un composto di formula (I) così ottenuto, ad esempio 2-{[3-metil-4-(3-metossipropossi)-2-piridinil)metil]solfinil}-l//-benzimidazolo, oppure un suo sale, ha un grado di purezza uguale o maggiore del 99,5%, in particolare intorno al 99,9% o maggiore.
L’invenzione fornisce anche un nuovo procedimento per la preparazione di un composto di formula (II), o un suo sale, sia come singolo isomero, in particolare geometrico oppure ottico, che loro miscele
dove Q e R1-R7 sono come prima definiti; comprendente la reazione di un composto di formula (III), o un suo sale
dove Q e RÌ-R7sono come sopra definiti, con un agente ossidante, e, se necessario, in presenza di un catalizzatore e/o per riscaldamento, e, se necessario, in presenza di un agente basico e/o in un solvente.
Se desiderato, un composto di formula (II), o un suo sale, può essere convertito in un altro composto di formula (II), o un suo sale, in accordo a metodi noti.
Un sale di un composto di formula (I), (II) oppure (III) è preferibilmente un sale con un acido od una base, preferibilmente farmaceuticamente accettabile, ad esempio il sale sodico.
Un agente ossidante può essere un peracido organico, ad esempio acido meta-cloroperbenzoico, acido peracetico, acido trifluoroperacetico, acido monoperossiftalico o suoi sali, oppure acido ftalimmidoperesanoico; oppure un perossido, come perossido di idrogeno, o suoi composti di addizione come l’urea-perossido di idrogeno, o il sodio percarbonato, tert-butilidroperossido, cicloesil idroperossido, 2-idroperossiesafluoro-2-propanolo; oppure un diossirano come il dimetildiossirano o il metil(trifluorometil)diossirano; oppure un ipoclorito come sodio ipoclorito o tert-butil ipoclorito; oppure iV-clorosuccinimmide o iV-bromosuccinimmide o cloramina-T, oppure con sodio periodato o potassio perossodisolfato (K2S208) o potassio idrogeno persolfato (KHS05). Preferibilmente, l’agente ossidante è sodio ipoclorito.
Un catalizzatore può essere un sale di un metallo di transizione, come il sodio molibdato [Na2Mo04], ammonio molibdato [(NH4)2Mo04], il sodio metavanadato [NaV03], il vanadil acetil acetonato [VO(Acac)2] o il sodio tung stato [Na2W04].
Un agente basico può essere ad esempio un idrossido o un carbonato di un metallo alcalino o alcalino-terroso, preferibilmente litio, sodio, potassio o calcio; preferibilmente idrossido di sodio, potassio, litio o di calcio, carbonato di sodio o di potassio, in particolare idrossido di sodio.
Un solvente può essere acqua o un solvente organico protico o aprotico, come prima definito, oppure una miscela da due a quattro, in particolare 2 o 3, di tali solventi, in particolare una miscela di acetonitrile e acqua.
La reazione di ossidazione di un composto (III), o un suo sale, può essere condotta ad una temperatura compresa approssimativamente tra -10°C e la temperatura di riflusso del solvente o della miscela di reazione. Preferibilmente, tra una temperatura compresa approssimativamente tra 0°C e 30°C.
Il rapporto stechiometrico tra un composto (III), o un suo sale, e un agente ossidante può essere compreso tra circa 0,8 e 1,2, preferibilmente tra circa 0,9 e 0,95.
Il catalizzatore può essere in quantità molare compresa tra lo 0,5 ed il 20%, preferibilmente tra Γ1 ed il 10%, rispetto alla quantità di composto (III), 0 un suo sale.
Un composto di formula (II), o un suo sale, così ottenuto, in aggiunta può essere fatto reagire con un agente riducente, ad esempio in accordo ai procedimenti alternativi a) e b) sopra descritti, ad ottenere un composto di formula (I), o un suo sale, come qui definito.
Un composto di formula (II) così ottenuto, ad esempio 2-[4-(3-metossipropossi)-3-metil-l-ossipiridin-2-il-metilsolfinil]-l//-benzimidazolo, oppure un suo sale, in particolare in forma cristallina, ha un grado di purezza uguale o maggiore del 99,5%, in particolare intorno al 99,9% o maggiore.
Il composto 2-[4-(3-metossipropossi)-3-metil-l-ossipiridin-2-ilmetilsolfinil]-l//-benzimidazolo, in particolare in forma cristallina, ed i suoi sali, è un nuovo composto e costituisce un ulteriore oggetto dell’ invenzione. Detto composto è stato qui ottenuto in due forme cristalline, rispettivamente Forma I e Forma II. La Forma I ha lo spettro XRPD riportato in Figura 1 dove 1 picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 5,7; 11,6; 13,3; 18,2; 18,9; 20,6; 23,2; 23,6; 24,1; 24,8; ± 0,2 in 2Θ. La Forma II ha lo spettro XRPD riportato in Figura 2 dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 5,5; 13,0; 18,4; 19,6; 20,3; 21,2; 22,4; 24,0; 25,1; 28,3 e 29,1 ± 0,2 in 2Θ Un composto di formula (III) può essere preparato in accordo a metodi noti, ad esempio per reazione di un composto di formula (IV), od un suo sale,
dove X è un gruppo uscente, ad esempio cloro, e R1;R2, R3ed R4sono come qui definiti; con un composto di formula (V) od un suo sale
dove Q, R5, Re ed R7sono come qui definiti; in presenza di una base ed a temperatura ambiente ed opzionale conversione di un composto così ottenuto in un altro composto di formula (III).
I seguenti esempi illustrano Γ invenzione:
ESEMPIO 1
2-{[3-Metil-4-(3-metossipropossi)-2-piridinil)metil]solfinil}-l//-benzimidazolo (I) (rabeprazolo sale sodico)
In un pallone a 3 colli dotato di refrigerante a ricadere, termometro e agitazione magnetica, in atmosfera di azoto, si carica 2-[4-(3-metossipropossi)-3-metil-l-ossipiridin-2-il-metilsolfinil]-l//-benzimidazolo sale sodico (Intermedio II) (1,0 g; 2,5 mmoli), etanolo assoluto (20 mi), morfolina (100 mg; 1,1 mmoli) e RUC13idrato (40% w/w Ru; 25 mg; 0,1 mmoli). Si scalda la miscela di reazione a 50°C per 8 ore, quindi si raffredda a temperatura ambiente, si filtra su Celite® e per concentrazione si ottiene il prodotto in titolo. Resa 70% circa. 1H NMR (dmso-dg): 1,98 (2H, m); 2,16 (3H, s); 3,52 (3H, s); 3,49 (2H, t); 4,10 (2H, t); 4,47 & 4,71 (2H, dd); 6,93 (3H, m); 7,49 (2H, m); 8,28 (IH, d).
<13>C NMR (dmso -d6)\ 10,78; 28,67; 57,95; 59,92; 64,98; 68,32; 106,00; 117,18; 118,74; 121,76; 145,80; 147,97; 152,13; 161,55; 162,66.
Procedendo in modo analogo, partendo dal rispettivo intermedio di formula (II) o dal suo sale sodico, si ottengono i seguenti composti oppure i loro sali sodici:
o 2-(4-cloro-3-metossipirid-2-il)metansolfinil-5-difluorometossi-l//-benzimidazolo;
o 5-metossi-2-{ [(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] solfimi}- \H-benzimidazolo;
o 5-metossi-2-{[(4-metossi-3-metil-5-idrossimetil-2-piridinil)-metil]solfinil}-l//-benzimidazolo;
o 2-{[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetossi)-2-piridinil)metil]solfinil}-l//-benzimidazolo;
o 5-metossi-2-{ [(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] solfimi}- \H-imidazo[4,5-b]piridina; e
o 2-(3,4-dimetossipirid-2-il)metansolfinil-5-difluorometossi-l//-benzimidazolo.
ESEMPIO 2
2-{[3-Metil-4-(3-metossipropossi)-2-piridinil)metil]solfinil}-l//-benzimidazolo (I) (rabeprazolo sale sodico)
In un pallone a 3 colli dotato di refrigerante a ricadere, termometro e agitazione magnetica, in atmosfera di azoto, si carica 2-[4-(3-metossipropossi)-3-metil-l-ossipiridin-2-il-metilsolfinil]-l//-benzimidazolo sale sodico (Intermedio II) (1,0 g; 2,5 mmoli), etanolo assoluto (20 mi), trietilfosfito (460 mg; 2,75 mmoli) e Cl2Mo02*2 DMF (43 mg; 0,12 mmoli). Si scalda a 50°C per 2 ore, si raffredda e si filtra su Celite® e per concentrazione si ottiene il prodotto in titolo. Resa 40% circa.
Procedendo in modo analogo si ottengono i seguenti composti come sali sodici:
o 2-(4-cloro-3-metossipirid-2-il)metansolfinil-5-difluorometossi-l//-benzimidazolo;
o 5-metossi-2-{ [(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] solfimi}- \H-benzimidazolo;
o 5-metossi-2-{[(4-metossi-3-metil-5-idrossimetil-2-piridinil)-metil]solfinil}-l//-benzimidazolo;
o 2-{[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetossi)-2-piridinil)metil]solfinil}-l//-benzimidazolo;
o 5-metossi-2-{ [(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] solfimi}- \H-imidazo[4,5-b]piridina; e
o 2-(3,4-dimetossipirid-2-il)metansolfinil-5-difluorometossi-l//-benzimidazolo.
ESEMPIO 3
2-{[3-Metil-4-(3-metossipropossi)-2-piridinil)metil]solfinil}-l//-benzimidazolo (I) (rabeprazolo sale sodico)
In un pallone a 3 colli dotato di refrigerante a ricadere, termometro e agitazione magnetica, in atmosfera di azoto, si carica 2-[4-(3metossipropossi)-3-metil-l-ossipiridin-2-il-metilsolfinil]-l//-benzimidazolo (Intermedio II) (45,0 g; 111 mmoli), metanolo (270 mi), metilato di sodio 30% in metanolo (20,1 g), tetrametiletilendiammina (77 g; 666 mmol) e RUC13idrato (40% w/w Ru; 1,2 g; 5,5 mmol). Si scalda la miscela di reazione a 50°C per 10 ore, quindi si analizza mediante HPLC (resa titolata in soluzione 95%). Si raffredda a temperatura ambiente, si concentra a metà volume e si diluisce con 500 mi di acqua. Si forma un precipitato che si filtra su Celite®. Si aggiusta il pH a 6-7 prima con acido acetico e poi con solfito di sodio e si estrae in acetato di etile (300 mi). Si aggiunge una soluzione al 50% di sodio idrossido in acqua (440 mg; 111 mmol) e si lascia sotto agitazione per 24 ore a temperatura ambiente. Si ha cristallizzazione del prodotto in titolo come polimorfo Forma β, descritto in EP 1 674 463, con una purezza superiore al 99,7%. Resa 91%.
ESEMPIO 4
2-{[3-Metil-4-(3-metossipropossi)-2-piridinil)metil]solfinil}-l//-benzimidazolo (I) (rabeprazolo)
In un pallone a 3 colli dotato di refrigerante a ricadere, termometro e agitazione magnetica, in atmosfera di azoto, si carica 2-[4-(3-metossipropossi)-3-metil-l-ossipiridin-2-il-metilsolfinil]-l//-benzimidazolo sale di sodio (Intermedio II) (5,0 g; 13,0 mmol), diclorometano (20 mi), trietilammina (16, 5 g; 162 mmol). Si raffredda la miscela di reazione a -10°C e si gocciola una soluzione di metansolfonilcloruro (7,4 g; 65 mmoli) in 10 mi di diclorometano. Al termine si diluisce con acqua, si separano le fasi e si evapora la fase organica a residuo. Si ottengono 2,3 g di prodotto.
1H NMR (dmso-dfi): 1,96 (2H, m); 2,17 (3H, s); 3,22 (3H, s); 3,43 (2H, t); 4,08 (2H, t); 4,65 & 4,75 (2H, dd); 6,95 (IH, d); 7,25 (2H, m); 7,62 (2H, m); 8,21 (IH, d).
Procedendo in modo analogo, partendo dal rispettivo intermedio di formula (II), si ottengono i seguenti composti:
o 2-(4-cloro-3-metossipirid-2-il)metansolfinil-5-difluorometossi-l//-benzimidazolo;
o 5-metossi-2-{ [(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] solfimi}- \H-benzimidazolo;
o 5-metossi-2-{[(4-metossi-3-metil-5-idrossimetil-2-piridinil)-metil]solfmil}-l//-benzimidazolo;
o 2-{[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetossi)-2-piridinil)metil]solfinil}-l//-benzimidazolo;
o 5-metossi-2-{ [(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] solfimi}- \H-imidazo[4,5-b]piridina; e
o 2-(3,4-dimetossipirid-2-il)metansolfinil-5-difluorometossi-l//-benzimidazolo.
ESEMPIO 5
2-{[3-Metil-4-(3-metossipropossi)-2-piridinil)metil]solfinil}-l//-benzimidazolo (I) (rabeprazolo)
In un pallone a 3 colli dotato di refrigerante a ricadere, termometro e agitazione magnetica, in atmosfera di azoto, si carica 2-[4-(3-metossipropossi)-3-metil-l-ossipiridin-2-il-metilsolfinil]-l//-benzimidazolo sale di sodio (Intermedio II) (7,5 g; 19,4 mmol), acetonitrile (30 mi), etildiisopropilammina (30,0 g; 232 mmol). Si raffredda la miscela di reazione a -10°C e si gocciola in 6 ore metansolfonilcloruro (7,8 g; 67,9 mmoli). Al termine si versa la miscela di reazione in 100 mi di acqua e si aggiunge una soluzione di NaOH fino a pH>13. Si separano le fasi si aggiunge isopropil acetato e si corregge il pH della miscela a circa 9,5 con idrogenosolfito di sodio. Si separa la fase organica e la si evapora a residuo. Si riprende con acetonitrile e si cristallizza il prodotto. Si ottengono 4,8 g del prodotto in titolo (resa: 70%).
Procedendo in modo analogo si ottengono i seguenti composti:
o 2-(4-cloro-3-metossipirid-2-il)metansolfinil-5-difluorometossi-l//-benzimidazolo;
o 5-metossi-2-{ [(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] solfimi}- \H-benzimidazolo;
o 5-metossi-2-{[(4-metossi-3-metil-5-idrossimetil-2-piridinil)-metil]solfinil}-l//-benzimidazolo;
o 2-{[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetossi)-2-piridinil)metil]solfinil}-l//-benzimidazolo;
o 5-metossi-2-{ [(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil] solfimi}- \H-imidazo[4,5-b]piridina; e
o 2-(3,4-dimetossipirid-2-il)metansolfinil-5-difluorometossi-l//-benzimidazolo.
ESEMPIO 6
2-[4-(3-Metossipropossi)-3-metil-l-ossipiridin-2-il-metilsolfinil]-l//-benzimidazolo (intermedio II, polimorfo Forma I)
In un reattore incamiciato da 500 mi dotato di agitazione meccanica, termometro e inertizzato con azoto si carica 2-[4-(3-metossipropossi)-3-metill-ossipiridin-2-il-metilsolfanil]-l//-benzimidazolo sale di potassio (20,0 g; 50,3 mmol), acetonitrile (200 mi) e acqua (40 mi). Si attende la dissoluzione del substrato, quindi si raffredda a 20°C e si gocciola ipoclorito di sodio (10,3% w/w; 40,8 g; 56,5 mmol) in 5 ore.
Si aggiunge quindi solfito di sodio (5,0 g), cloruro di sodio fino a separazione delle fasi e si porta a pH = 5 con acido formico. Dopo aver separato la fase acquosa e averla riestratta con acetato di etile (2 x 50 mi) si riuniscono le fasi organiche, si lavano con una soluzione satura di cloruro di sodio e per concentrazione si ha cristallizzazione del prodotto in titolo. Resa 80% circa. Il prodotto presenta uno spettro XRPD riportato in Figura 1 dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 5,7; 11,6; 13,3; 18,2; 18,9; 20,6; 23,2; 23,6; 24,1; 24,8; ± 0,2 in 2Θ.
ESEMPIO 7
2-[4-(3-Metossipropossi)-3-metil-l-ossipiridin-2-il-metilsolfinil]-l//-benzimidazolo (intermedio II, polimorfo Forma II)
Il prodotto di esempio 6 può essere purificato ulteriormente sospendendolo in metanolo ed aggiungendo una quantità stechiometrica di metilato di sodio per promuoverne la dissoluzione. Dalla soluzione così ottenuta, il prodotto viene precipitato per aggiunta di una quantità stechiometrica di acido acetico. Il precipitato che si ottiene viene filtrato, lavato con poco metanolo ed essiccato in stufa. La resa di ricristallizzazione è del 90%. Il prodotto così ottenuto presenta uno spettro XRPD riportato in Figura 2 dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 5,5; 13,0; 18,4; 19,6; 20,3; 21,2; 22,4; 24,0; 25,1; 28,3 e 29,1 ± 0,2 in 2Θ.
Claims (20)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (I), o un suo sale, sia come miscela di isomeri, che come singolo isomero, R3 R7 (I) dove Q è =CR8- oppure =N-; ciascuno di R1;R2, R3ed R4è indipendentemente scelto tra idrogeno, alogeno, idrossi, nitro, Ci-C6alchile opzionalmente sostituito da idrossi; Ci-C6alchiltio; Ci-C6alcossi opzionalmente sostituito da alogeno o da Ci-C6alcossi; fenil-CrCe alchile; fenil-CrCe alcossi; e -N(RaRb) dove ciascuno di Raed Rb, indipendentemente, è idrogeno o Ci-C6alchile oppure Raed Rb, presi insieme all’atomo di azoto a cui sono uniti, formano un anello eterociclico saturo; e ciascuno di R5, R6, R7ed R8è indipendentemente scelto tra idrogeno, alogeno, idrossi; Ci-C6alchile opzionalmente sostituito da idrossi; Ci-C6alchiltio; Ci-C6alcossi opzionalmente sostituito da alogeno; Ci-C6alchil-carbonile, Ci-C6alcossi-carbonile, ed ossazol-2-ile; comprendente la reazione di riduzione di un composto di formula (II), o undove Q e RÌ-R7sono come prima definiti; a) con un agente riducente scelto tra un composto del fosforo trivalente e un solvente ossidabile; in presenza di un catalizzatore; e, se necessario, in presenza di un agente basico e/o in un solvente; oppure b) con il cloruro di un acido solfonico, in presenza di un agente basico; e, se necessario, in un solvente organico aprotico; e, se desiderato, la conversione di un composto di formula (I) in un altro composto di formula (I), e/o la conversione di un composto di formula (I) in un suo sale o vice versa.
- 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove un composto del fosforo trivalente è scelto tra un alogenuro di P(III), un estere alchilico o arilico dell’acido fosforoso ed una organo-fosfina.
- 3. Procedimento in accordo alla rivendicazione 2, dove la organo-fosfina è una tri-(C1-C4alchil) fosfina avente il gruppo alchile opzionalmente sostituito da idrossi, una tri-(C5-C7cicloalchil) fosfina oppure una triaril o tri-eteroaril fosfina.
- 4. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il solvente ossidabile è un solvente alcolico.
- 5. Procedimento in accordo alla rivendicazione 4, dove il solvente alcolico è un Ci-C4alcanolo, lineare o ramificato, avente da 1 a 3 funzioni idrossiliche.
- 6. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il catalizzatore è un sale o un complesso di un metallo di transizione.
- 7. Procedimento in accordo alla rivendicazione 6, dove il catalizzatore nel procedimento di alternativa a) è diclorodioxomolibdeno eventualmente come complesso con dimetilformammide; oppure RUC13o una sua forma idrata; e nel procedimento di alternativa b) è RUC13o una sua forma idrata.
- 8. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove un cloruro di un acido solfonico è scelto tra un CÌ-CÈalcansolfonilcloruro, un aril-Ci-Cg alcansolfonilcloruro; ed un arensolfonilcloruro.
- 9. Procedimento in accordo alla rivendicazione 8, dove un cloruro di un acido solfonico è un Ci-C4alcansolfonilcloruro.
- 10. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove l’agente basico è un idrossido o un carbonato di un metallo alcalino o alcalino-terroso; una ammina organica terziaria, un’ammina ciclica secondaria, un’ammina ciclica terziaria, oppure una diammina.
- 11. Procedimento in accordo alla rivendicazione 10, dove l’agente basico nel procedimento di alternativa a) è tetrametiletilendiammina o morfolina; e nel procedimento di alternativa b) è trietilammina o etildiisopropilammina.
- 12. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove nel procedimento di alternativa a) la reazione è condotta in un solvente scelto tra l’acqua, un solvente organico protico o aprotico, ed una miscela da due a quattro di tali solventi; e nel procedimento di alternativa b) il solvente è un solvente organico protico, oppure una miscela da due a quattro di tali solventi.
- 13. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove quando l’agente riducente è un derivato del fosforo trivalente il rapporto stechiometrico tra un composto (II), o un suo sale, e detto agente riducente è compreso tra circa 1,0 e 3,0; mentre quando l’agente riducente è il cloruro di un acido solfonico il rapporto stechiometrico tra un composto (II), o un suo sale, e detto agente riducente è compreso tra circa 1,0 e 6,0.
- 14. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il catalizzatore è in quantità compresa tra lo 0,5 ed il 20% rispetto alla quantità di composto (II).
- 15. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (II), o un suo sale,dove Q e R1-R7 sono come definiti in rivendicazione 1, comprendente la reazione di un composto di formula (III), o un suo saledove Q e RÌ-R7sono come sopra definiti, con un agente ossidante, e, se necessario, in presenza di un catalizzatore e/o per riscaldamento, e, se necessario, in presenza di un agente basico e/o in un solvente.
- 16. Procedimento in accordo alla rivendicazione 15, dove l’agente ossidante è scelto tra un peracido organico, acido ftalimmidoperesanoico, un perossido, un diossirano, iV-clorosuccinimmide, iV-bromosuccinimmide, cloramina-T, sodio periodato, potassio perossodisolfato e potassio idrogeno per solfato.
- 17. Procedimento in accordo alla rivendicazione 15, dove il catalizzatore è un sale di un metallo ti transizione.
- 18. Procedimento in accordo alla rivendicazione 15, dove l’agente basico è un idrossido o un carbonato di un metallo alcalino o alcalino-terroso.
- 19. Procedimento in accordo alla rivendicazione 15, comprendente in aggiunta la reazione di un composto di formula (II) così ottenuto, o un suo sale, con un agente riducente, come definito in rivendicazione 1, ad ottenere un composto di formula (I), o un suo sale.
- 20. Il composto 2-[4-(3-metossipropossi)-3-metil-l-ossipiridin-2-ilmetilsolfinil]-l//-benzimidazolo, se il caso in forma cristallina, o un suo sale.
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