IT202000009970A1 - Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme - Google Patents

Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo: ?PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI UN FARMACO PER IL TRATTAMENTO DELL?ANEMIA FALCIFORME?
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione ? relativa ad un nuovo procedimento per la preparazione di 2-idrossi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metossi)benzaldeide, un farmaco sviluppato per il trattamento dell?anemia falciforme.
STATO DELLA TECNICA
2-Idrossi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metossi)benzaldeide, anche noto come Voxelotor, di formula (I)
? un modulatore di affinit? all'ossigeno dell'emoglobina, che in studi clinici ha dimostrato di avere la capacit? di incrementare i livelli di emoglobina e di ridurre gli indicatori di emolisi in pazienti affetti da anemia falciforme.
L?anemia falciforme ? una malattia causata da una singola mutazione amminoacidica nella catena ? dell'emoglobina (Hb), in cui l'amminoacido idrofobico ?Val6 sostituisce il ?Glu6 idrofilo. Questa forma anomala di emoglobina tende a polimerizzare nello stato deossigenato e i globuli rossi anomali cos? formati e la membrana danneggiata portano a emolisi, anemia cronica, infiammazione e vaso-occlusione.
Voxelotor ? stato identificato come inibitore della polimerizzazione dell?emoglobina S (HbS) legandosi reversibilmente all'emoglobina e stabilizzando l'emoglobina ossigenata. Studi clinici hanno dimostrato che Voxelotor ? in grado di ridurre significativamente l?anemia e l?emolisi. In base a questi risultati, il 25 novembre 2019 Voxelotor ha ottenuto la prima approvazione negli USA per il trattamento dell?anemia falciforme negli adulti e in pazienti pediatrici con et? superiore a 12 anni.
Voxelotor ? noto da US 9,018,210, che rivendica il composto come tale e i suoi sali farmaceuticamente accettabili.
La necessit? di disporre di Voxelotor con un grado di purezza, che soddisfi i requisiti regolatori ha stimolato la ricerca di metodi alternativi per la sua preparazione, caratterizzati allo stesso tempo da efficienza ed economicit? e adatti per la produzione e purificazione su scala industriale.
Gli autori della presente invenzione hanno trovato un metodo nuovo e sicuro per la preparazione di Voxelotor, che grazie alle elevate rese ed ad una minore presenza di impurezze ? particolarmente adatto per una produzione industriale. Questo nuovo processo, grazie alle particolari condizioni di reazione, fornisce un prodotto puro, idoneo a soddisfare i requisiti regolatori richiesti per i principi attivi farmaceutici (API).
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione ? un processo per la preparazione di 2-idrossi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metossi)benzaldeide, noto anche come Voxelotor, di formula (I)
comprendente la reazione di un composto di formula (II), oppure di un suo sale,
dove X ? un gruppo uscente,
con 2,6-diidrossibenzaldeide di formula (III),
e dove la reazione viene condotta in presenza di una base e acetonitrile.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione ? un processo per la preparazione di 2-idrossi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metossi)benzaldeide, anche noto come Voxelotor, di formula (I)
comprendente la reazione di un composto di formula (II), oppure di un suo sale,
dove X ? un gruppo uscente,
con 2,6-diidrossibenzaldeide di formula (III),
e dove la reazione viene condotta in presenza di una base e acetonitrile.
Secondo la presente invenzione, con il termine "comprendente" si intende che ulteriori passaggi di reazione possono essere presenti, ma che non modificano sostanzialmente il prodotto ottenuto dal procedimento. Il termine ?comprendente? include anche i termini ?consistente? e ?consistente essenzialmente in?.
In un aspetto preferito, il gruppo uscente X in un composto di formula (II) comprende alogeno, mesilato, tosilato, benzensolfonato, oppure trifluorometansolfonato, e simili.
Qunado il sostituente X in un composto di formula (II) ? alogeno, questo pu? essere scelto tra cloro, bromo oppure iodio.
In un aspetto particolarmente preferito, il sostituente X in un composto di formula (II) ? cloro.
La reazione pu? essere condotta in presenza di un sale di iodio.
Secondo un aspetto preferito, il sale di iodio pu? essere scelto fra ioduro di litio, ioduro di sodio, ioduro di potassio, oppure tetra-n-butilammonio ioduro. Il sale di iodio pu? essere aggiunto in quantit? equimolari oppure in difetto rispetto alla quantit? del composto di formula (II). Ad esempio, il sale di iodio pu? essere aggiunto in quantit? catalitica, come a circa 0,01, 0,05, 0,10 oppure 0,15 moli di sale di iodio rispetto ad una mole di composto di formula (II).
Un sale di un composto di formula (II) comprende, ad esempio, i sali derivati da un acido inorganico, ad esempio acido nitrico, acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico, acido fosforico e simili, oppure da un acido organico, ad esempio acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido lattico, acido ossalico, acido malonico, acido malico, acido tartarico, acido citrico, acido succinico, acido benzoico, acido cinnamico, acido mandelico, acido metansolfonico, acido p-toluensolfonico, acido salicilico e simili.
La base pu? essere una base organica non nucleofila oppure una base inorganica. Una base organica non nucleofila ? tipicamente trietilammina, diisopropiletilammina, N-C1-C6 alchil pirrolidine, N-C1-C6 alchil morfolina, diazabicicloundecene, piridina, C1-C6 alchil piridine, C1-C6 alchil piperazine, di-C1-C6 alchil piperazine.
Il termine ?C1-C6 alchile? oppure ?C1-C6 alchil? si riferisce ad una catena lineare, ramificata o ciclica idrocarburica, costituita solamente da atomi di carbonio ed idrogeno ed avente da uno a sei atomi di carbonio. Il gruppo C1-C6 alchile preferibilmente ? un gruppo C1-C4 alchile lineare o ramificato. Ad esempio, metile, etile, n-propile, iso-propile, n-butile, sec-butile o terz-butile.
Una base inorganica ? tipicamente un idrossido, un carbonato, un idrogenocarbonato o un fosfato di un metallo alcalino o alcalino terroso. Esempi di basi inorganiche sono sodio idrossido, potassio idrossido, magnesio idrossido o calcio idrossido, litio carbonato, sodio carbonato, potassio carbonato, magnesio carbonato o calcio carbonato, litio idrogenocarbonato, sodio idrogenocarbonato, potassio idrogenocarbonato, magnesio idrogenocarbonato oppure calcio idrogenocarbonato, fosfato di sodio, fosfato di potassio, fosfato di magnesio o calcio fosfato.
Secondo un aspetto preferito, la base inorganica ? potassio carbonato.
Detta base pu? essere tipicamente utilizzata in quantit? almeno stechiometrica rispetto al composto di formula (II). Nel caso in cui la reazione sia condotta con un sale di un composto di formula (II), una ulteriore quantit? stechiometrica della base rispetto al composto di formula (II) pu? essere aggiunta.
La reazione pu? essere vantaggiosamente condotta impiegando da circa 1,6 a circa 0,7 moli di 2,6-diidrossibenzaldeide di formula (III) per mole di composto di formula (II), preferibilmente da circa 1,4 a circa 0,8 moli, pi? preferibilmente da circa 1,1 a circa 0,9 moli, ad esempio in quantit? equimolari.
Le condizioni della presente reazione sono particolarmente vantaggiose, anche in presenza di quantit? equimolari di un composto di formula (III) e di un composto di formula (II), poich? consentono di ottenere il composto desiderato di formula (I) con un?elevata purezza e con un basso contenuto dell?impurezza di formula (IV)
L?impurezza di formula (IV) si forma mediante alchilazione di entrambi i gruppi idrossilici. Le condizioni di reazione della presente invenzione permettono vantaggiosamente di ridurre la formazione dell?impurezza di formula (IV). Pertanto, non ? necessario utilizzare una quantit? due volte in eccesso di 2,6-diidrossibenzaldeide di formula (III) come descritto negli esempi 17 e 18 del brevetto US 9,018,210. Pertanto, le condizioni di reazione della presente invenzione permettono di evitare qualsiasi passaggio per il recupero dell?eccesso non reagito di diidrossibenzaldeide di formula (III) oppure di evitare la formazione eccessiva di sottoprodotti.
La reazione pu? essere condotta in un intervallo di temperatura compreso fra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso della miscela di reazione. La reazione pu? essere condotta, ad esempio, ad una temperatura di circa 30?C o superiore, oppure a circa 40?C o superiore, per esempio a circa 45?C, a circa 50?C, a circa 55?C, a circa 60?C, a circa 65?C, a circa 70?C, oppure a circa 75?C.
La reazione pu? essere condotta in un intervallo di tempo tipicamente fra 0,5 ore e 48 ore, ad esempio di circa 1 ora, di circa 2 ore e mezza, di circa 4 ore, di circa 6 ore, di circa 9 ore, di circa 12 ore, di circa 18 ore, di circa 24 ore oppure di circa 36 ore.
La reazione pu? essere condotta in acetonitrile come unico solvente oppure in miscela di acetonitrile e altri solventi. Questi altri solventi possono essere scelti fra un solvente aprotico dipolare, tipicamente dimetilformammide (DMF), dimetilacetammide (DMA), N-metil-pirrolidone (NMP) o dimetilsolfossido (DMSO); un etere, tipicamente tetraidrofurano o diossano; un C1-C6 alchile estere di un acido carbossilico, dove il gruppo C1-C6 alchile pu? essere lineare o ramificato, ad esempio acetato di metile, acetato di etile, acetato di propile, acetato di isopropile o acetato di butile; oppure una miscela di due o pi?, preferibilmente due o tre, dei solventi sopra citati.
Secondo un aspetto preferito, la reazione viene condotta in acetonitrile senza alcun ulteriore solvente.
Con il termine "solvente" si intende qui una sostanza capace di sciogliere i composti della miscela di reazione a sufficienza da formare una miscela omogenea.
Le particolari condizioni di reazione impiegate e i reagenti utilizzati, permettono di ottenere con questo processo un composto di formula (I) che abbia gi? una purezza chimica maggiore del 95% (Area% determinata mediante HPLC a 254nm), tipicamente da circa 96 a 98%, il cui contenuto di impurezza di formula (IV) sia inferiore a 1%, tipicamente tra circa 0,6 e 0,9%, oppure inferiore.
La miscela di reazione contenente il composto di formula (I) pu? essere purificata mediante metodi noti. Per esempio, la miscela di reazione pu? essere concentrata, opzionalmente a pressione ridotta. A questo punto, il composto di formula (I) cos? ottenuto pu? essere purificato mediante cromatografia, per esempio mediante cromatografia su gel di silice.
Inoltre, il composto di formula (I) pu? essere ricristallizzato per aumentare ulteriormente il grado di purezza, come ad esempio secondo i metodi descritti in US 9,447,071.
Gli inventori della presente invenzione hanno sorprendentemente trovato che il composto di formula (I) preparato secondo il procedimento della presente invenzione ha una purezza chimica, valutata mediante HPLC a 254 nm, uguale al o maggiore del 99,8% (Area %,), preferibilmente uguale al oppure maggiore del 99,9%, pi? preferibilmente uguale oppure superiore al 99,97%, e dove ogni impurezza ? tipicamente presente in una percentuale pari oppure inferiore a 0,1%, ad esempio in una percentuale pari oppure inferiore a 0,05%, preferibilmente uguale oppure inferiore a 0,03%, pi? preferibilmente uguale oppure inferiore a 0,01%.
Il composto di formula (IV) come impurezza ? tipicamente presente in una percentuale pari o inferiore a 0,1%, preferibilmente inferiore a 0,05%, per esempio a circa 0,03%, a circa 0,01%, a circa 0,005%, a circa 0,001%, oppure a circa 0,0005%.
Il composto di formula (II) ? un composto noto, ad esempio da US 9,018,210, oppure pu? essere preparato secondo metodi noti, ad esempio come descritto in ACS Med Chem. Lett. 2017, 8, 321-326.
Ad esempio, un composto di formula (II) pu? essere preparato facendo reagire un composto di formula (V)
dove R<1 >e R<2 >sono, indipendentemente, idrogeno o C1-C6 alchile, dove C1-C6 alchile ? come sopra definito; oppure insieme all?atomo di boro al quale sono legati formano un anello,
con un composto di formula (VI)
dove Y ? alogeno,
in presenza di un catalizzatore di palladio e di una base.
Il catalizzatore di palladio tipicamente comprende per esempio acetato di palladio (Pd(OAc)2), tetrakis(trifenilfosfina)palladio(0) (Pd(PPh3)4), diclorobis(trifenilfosfina)palladio (II) (PdCl2(PPh3)2) oppure dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocene]palladio(II) oppure tris(dibenzilidenacetone)dipalladio; preferibilmente il catalizzatore di palladio ? il diclorobis(trifenilfosfina)palladio (II) oppure tris(dibenzilidenacetone)dipalladio.
La base per la reazione di Suzuki comprende ad esempio litio carbonato, sodio carbonato, potassio carbonato, magnesio carbonato o calcio carbonato; litio idrogenocarbonato, sodio idrogenocarbonato, potassio idrogenocarbonato, magnesio idrogenocarbonato oppure calcio idrogenocarbonato, oppure fosfato di sodio, fosfato di potassio, fosfato di magnesio o calcio fosfato.
Preferibilmente la base ? sodio idrogenocarbonato oppure potassio fosfato.
Il composto di formula (VII) ottenuto tramite reazione tra un composto di formula (V) e un composto di formula (VI)
pu? essere poi convertito in un composto di formula (II) mediante metodi convenzionali, per esempio mediante trattamento con SOCl2 per ottenere il corrispondente composto di formula (II), dove X ? cloro, oppure con p-toluensolfonil cloruro o metansolfonil cloruro per ottenere il composto di formula (II), dove X ? un gruppo tosilato o mesilato.
2,6-diidrossibenzaldeide di formula (III) ? un composto noto ed ? commercialmente disponibile.
Un composto di formula (V) ? un composto noto ed ? commercialmente disponibile. Un composto di formula (VI) ? un composto noto ed ? commercialmente disponibile. I seguenti esempi illustrano ulteriormente la presente invenzione.
Esempio 1 - Sintesi di [2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina-2-il]metanolo di formula (VII)
In un pallone da 500 mL munito di un agitatore magnetico e sotto atmosfera inerte si sciolgono (2-bromopiridin-3-il)metanolo (10.01 g, 53.24 mmoli), potassio fosfato (33.70 g, 158.8 mmoli) e acido (1-isopropil-1H-pirazol-5-il)boronico (14.13 g, 89.02 mmol) in 1,4-diossano (166,2 mL) ed acqua (40 mL). La miscela viene degasata e mantenuta sotto atmosfera inerte. Dicicloesil(2',4',6'-triisopropilbifeni-2il)fosfina (ligando XPhos) (1.00 g, 2.10 mmol) e tris(dibenzilidenacetone)dipalladio (0) (0.975 g, 1.065 mmol) vengono aggiunti e la miscela di reazione viene degasata e mantenuta sotto atmosfera inerte nuovamente. Successivamente ? stato inserito un ago lungo nel solvente e la miscela reazione ? stata lentamente spruzzata con azoto per 10 minuti. La miscela di reazione viene scaldata a 90?C, mantenuta sotto agitazione per 2,5 ore e quindi lasciata raffreddare. Il prodotto viene estratto con acetato di etile (250 mL), collocato in un imbuto separatore e lavato con acqua (50 mL) per due volte. La fase organica viene prima lavata con acqua (50 mL) per due volte, poi con una soluzione satura di NaCl ed infine essiccata su solfato di magnesio. Le soluzioni acquose vengono estratte con acetato di etile (100 mL) e le fasi organiche vengono lavate con una soluzione satura di NaCl (50 mL). La fase organica combinata viene trattata con Darco (2 g, carbone attivo) sotto agitazione per trenta minuti e quindi filtrata per rimuovere Darco e l?agente di essiccamento. La miscela viene quindi concentrata rimuovendo il solvente per fornire il prodotto grezzo come olio di un colore giallo chiaro (16.03 g). Il prodotto viene purificato mediante cromatografia su gel di silice (300 g), eluendo con un gradiente (35-90%) di acetato di etile in esano per fornire 2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina-2-il]metanolo di formula (VII) (7,9 g, 68%) come un olio di colore giallo pallido. <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ? 8.67 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H7.61 (d, j = 1,7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 6.37 (d, j = 1,8 Hz, 1H), 4.66 (d, j = 5,5 Hz, 2H), 4.55 (spt, j = 6,6 Hz, 1H), 1.47 (d, j = 6,6 Hz, 6H). MS m/z calcolata per C12H15N3O: 217.12, calc?d [M+H]<+>: 218.1, trovati: 218.2.
Esempio 2 - Sintesi di 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina cloridrato di formula (II)
In un pallone da 250 mL munito di un agitatore magnetico, sotto atmosfera inerte e raffreddato in un bagno di acqua ghiacciata, viene sciolto [2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina-3-il]metanolo di formula (VII) (Esempio 1, 8,18 g, 37,6 mmoli) in diclorometano (70 mL). Cloruro di tionile (5,49 mL, 75,3 mmol) viene aggiunto in 5 minuti sotto agitazione. Completata l?aggiunta, la miscela di reazione viene rimossa dal bagno di acqua ghiacciata e lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente. Quindi viene aggiunto esano (300 mL) e si forma immediatamente un precipitato bianco. La miscela di reazione viene raffreddata in frigorifero per 4 ore e quindi filtrata. Il solido bianco viene lasciato essiccare all'aria per una notte e si ottiene 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina cloridrato di formula (II) (9,15 g, 89%) come solido bianco. <1>H NMR (400 MHz, CD3OD) ? 8,93 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H), 7.84 (d, j = 2 Hz, 1H), 6.78 (d, j = 2,1 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4.35 (spt, j = 6,6 Hz, 1H), 1.49 (d, j = 6,6 Hz, 6H). MS m/z calcolata per C12H14ClN3: 235.1, calc'd [M+H]<+>: 235.1, trovati: 236 Esempio 3 - Sintesi di 2-idrossi-6-{[2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il]metossi}benzaldeide di formula (I)
Si aggiungono tetra-n-butilammonio ioduro (1,44 g, 3,89 mmol) ad una miscela di 2,6-diidrossibenzaldeide (5,66 g, 38,9 mmoli), 3-(clorometil)-2-(isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina cloridrato di formula (II) (Esempio 2, 10,6 g, 38,9 mmol) e carbonato di potassio (10,8 g, 77,9 mmol) in acetonitrile (690 mL). La miscela di reazione viene riscaldata a 50 ?C e mantenuta sotto agitazione per 9 ore, quindi lasciata raffreddare a temperatura ambiente e mantenuta sotto agitazione per una notte. La soluzione viene filtrata attraverso gel di silice (60 g), l?imbuto viene sciacquato per due volte con acetonitrile (100 mL/volta) ed il filtrato concentrato mediante evaporazione a pressione ridotta. Il prodotto grezzo viene purificato mediante cromatografia su gel di silice (acetato di etile/esani gradiente = 1-2:1) per dare il prodotto (13,7 g) come un olio di colore giallo chiaro che lentamente cristallizza. Il prodotto viene ulteriormente purificato mediante ricristallizzazione da acetato di etile ed esano (1:10, v:v) fornendo cristalli bianchi che vengono filtrati e lavati con esano freddo (11,7 g, 89%). <1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ? 11.95 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7.63 (d, j = 1,8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,39 (t, j = 8,4 Hz, 1H), 6.59 (d, j = 8,4 Hz, 1H), 6.37 (d, j = 1,8 Hz, 1H), 6.29 (d, j = 8,2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 1.50 (d, j = 6,6 Hz, 6H). MS m/z calc'd per C19H19N3O3: 337.1, calc'd [M+H]<+>: 338.1, trovati: 338.1.
Esempio 4 - Sintesi di 2-idrossi-6-{[2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il]metossi}benzaldeide di formula (I) in acetonitrile (ACN), dimetilformammide (DMF) e N-metil-pirrolidone (NMP)
Si aggiungono tetra-n-butilammonio ioduro (27 mg, 0,072 mmol) ad una miscela di 2,6-diidrossibenzaldeide (0,10 g, 0,72 mmoli), 3-(clorometil)-2-(isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina cloridrato (0,21 g, 0,72 mmol) e carbonato di potassio (0,20 g, 1,4 mmoli) in acetonitrile, DMF oppure NMP (10 mL). La miscela di reazione viene quindi riscaldata a 65 ?C. Dopo 2,5 ore di agitazione a 65?C viene prelevato un campione dalla soluzione e analizzato mediante HPLC ad una lunghezza d'onda di 254 nm.
La seguente Tabella 1 riporta le quantit? ottenute di 2-idrossi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metossi)benzaldeide di formula (I), la quantit? del prodotto di partenza, 3-(clorometil)-2-(isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina di formula (II) residuo e la quantit? di impurezza di formula (IV) formatasi
Tabella 1
I risultati dimostrano che dopo 2,5 ore a 65?C la reazione di conversione del 3-(clorometil)-2-(isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina di formula (II) con 2,6-diidrossibenzaldeide di formula (III) in 2-idrossi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metossi)benzaldeide di formula (I) ? quasi completa in tutti e tre i solventi testati con un contenuto del composto di formula (II) di circa 0,5% oppure inferiore. Contemporaneamente, il contenuto dell?impurezza di formula (IV) ? di 0,95% in acetonitrile, mentra la quantit? dell?impurezza di formula (IV) ? di almeno dieci volte superiore in DMF e NMP.
DMF ? il solvente impiegato negli esempi 17 e 18 di US 9,018,210 per la preparazione di 2-idrossi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metossi)benzaldeide di formula (I). Va segnalato che in entrambi gli esempi di US 9,018,210 viene usato un eccesso pari a 2 volte di 2,6-diidrossibenzaldeide di formula (III) per mole di 3-(clorometil)-2-(isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina di formula (II).
NMP ? il solvente impiegato nell?Esempio 3 di US 10,077,249 per la preparazione di 2-idrossi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metossi)benzaldeide di formula (I), in cui la reazione di 2,6-diidrossibenzaldeide di formula (III) con 3-(clorometil)-2-(isopropil-1H-pirazol-5-il)piridina di formula (II) ? condotta a quantit? equimolari o con un eccesso fino al 5% di 2,6-diidrossibenzaldeide di formula (III). Tuttavia, US 10,077,249 non fornisce nessun dato sulla resa ottenuta del prodotto desiderato 2-idrossi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metossi)benzaldeide di formula (I).

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un processo per la preparazione di 2-idrossi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metossi)benzaldeide di formula (I)
    comprendente la reazione di un composto di formula (II), oppure di un suo sale,
    dove X ? un gruppo uscente, con 2,6-diidrossibenzaldeide di formula (III),
    e dove la reazione viene condotta in presenza di una base e acetonitrile.
  2. 2. Il processo secondo la rivendicazione 1 in cui il gruppo uscente X in un composto di formula (II) ? cloro, bromo, iodio, mesilato, tosilato, benzensolfonato, oppure trifluorometansolfonato.
  3. 3. Il processo secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui la reazione viene condotta in presenza di un sale di iodio.
  4. 4. Il processo secondo le rivendicazioni da 1 a 3, in cui la base ? una base organica non nucleofila oppure una base inorganica.
  5. 5. Il processo secondo le rivendicazioni da 1 a 4, in cui la base ? trietilammina, diisopropiletilammina, N-C1-C6 alchil pirrolidine, N-C1-C6 alchil morfolina, diazabicicloundecene, piridina, C1-C6 alchil piridine, C1-C6 alchil piperazine, di-C1-C6 alchil piperazine, sodio idrossido, potassio idrossido, magnesio idrossido o calcio idrossido; litio carbonato, sodio carbonato, potassio carbonato, magnesio carbonato o calcio carbonato; litio idrogenocarbonato, sodio idrogenocarbonato, potassio idrogenocarbonato, magnesio idrogenocarbonato oppure calcio idrogenocarbonato; fosfato di sodio, fosfato di potassio, fosfato di magnesio o fosfato di calcio, preferibilmente potassio carbonato.
  6. 6. Il processo secondo le rivendicazioni da 1 a 5, in cui la reazione viene condotta utilizzando da circa 1,6 a circa 0,7 moli di 2,6-diidrossibenzaldeide di formula (III) per mole di composto di formula (II), preferibilmente da circa 1,4 a circa 0,8 moli, pi? preferibilmente da circa 1,1 a circa 0,9 moli, ad esempio in quantit? equimolari.
  7. 7. Il processo secondo le rivendicazioni da 1 a 6, in cui la reazione viene effettuata ad una temperatura tra circa la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso della miscela di reazione.
  8. 8. Il processo secondo le rivendicazioni da 1 a 7, in cui la reazione viene effettuata in acetonitrile e senza alcun ulteriore solvente.
  9. 9. Il processo secondo le rivendicazioni da 1 a 8, dove il composto di formula (II) viene preparato trattando un composto di formula (V)
    dove R<1 >ed R<2 >sono, indipendentemente, idrogeno; C1-C6 alchile; oppure insieme all?atomo di boro al quale sono legati formano un anello, con un composto di formula (VI) dove Y ? alogeno,
    in presenza di un catalizzatore di palladio e di una base.
  10. 10. Il processo secondo la rivendicazione 9 dove il catalizzatore di palladio ? diclorobis (trifenilfosfina) palladio (II) e la base ? sodio idrogenocarbonato oppure potassio fosfato. Milano, 8 maggio 2020
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