ITMI20060787A1 - Procedimento per la preparazione di derivati piridinici - Google Patents

Procedimento per la preparazione di derivati piridinici Download PDF

Info

Publication number
ITMI20060787A1
ITMI20060787A1 ITMI20060787A ITMI20060787A1 IT MI20060787 A1 ITMI20060787 A1 IT MI20060787A1 IT MI20060787 A ITMI20060787 A IT MI20060787A IT MI20060787 A1 ITMI20060787 A1 IT MI20060787A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
formula
compound
salt
process according
iii
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Pietro Allegrini
Marcello Rasparini
Gabriele Razzetti
Roberto Rossi
Gianpiero Ventimiglia
Original Assignee
Dipharma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dipharma Spa filed Critical Dipharma Spa
Priority to ITMI20060787 priority Critical patent/ITMI20060787A1/it
Priority to EP07007754A priority patent/EP1847538A1/en
Priority to IL182657A priority patent/IL182657A0/en
Priority to CA002585602A priority patent/CA2585602A1/en
Priority to JP2007111789A priority patent/JP2007291101A/ja
Priority to CN 200710104432 priority patent/CN101058571A/zh
Priority to US11/737,852 priority patent/US7605268B2/en
Publication of ITMI20060787A1 publication Critical patent/ITMI20060787A1/it

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI DERIVATI PIRIDINICI”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un nuovo metodo per l’ottenimento di derivati piridinici utili in terapia, in particolare nel trattamento di patologie associate ad un aumento della secrezione gastrica.
STATO DELLA TECNICA
Composti sulfinilici, che agiscono come inibitori della pompa protonica, sono utilizzati nel trattamento di patologie associate ad un aumento della secrezione gastrica. Esempi di questi composti, noti come “prazoli”, sono omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo, lansoprazolo, tenatoprazolo ed idrossimeprazolo.
La sintesi di questi prodotti viene sostanzialmente effettuata seguendo lo schema qui riportato, dove RI-R7e Q sono ad esempio come qui definiti
Appare evidente che la loro sintesi richiede numerosi e laboriosi passaggi. Inoltre un passaggio chiave dei procedimenti noti è la ossidazione di un intermedio tioetereo (-S-) a dare il corrispondente derivato sulfinilico (-SO-). L’acqua ossigenata ed il sodio ipoclorito sono normalmente preferiti come agenti ossidanti. Tuttavia la manipolazione di grandi quantità di acqua ossigenata presenta notevoli rischi per la sicurezza degli operatori. Inoltre l’ossidazione dell’ intermedio tioetereo (-S-), a causa di processi concomitanti di sovra-ossidazione, può portare a derivati sulfonici (-S02-) indesiderati che devono essere rimossi. Tutto questo comporta un abbassamento delle rese e tempi lunghi di lavorazione. Esiste dunque la necessità di un metodo alternativo e vantaggioso per la sintesi di tali composti.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Si è qui trovato un nuovo metodo per la preparazione di un derivato piridinico di formula (I), avente la formula qui riportata, che supera i problemi tecnici prima esposti e fornisce un derivato piridinico di formula (I) o un suo sale, con un grado di purezza uguale o maggiore del 99,5%.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Oggetto dell’invenzione è un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I) o un suo sale, sia come miscela di isomeri sia come singolo isomero,
dove
ciascuno di RlsR2, R3ed R4è indipendentemente scelto tra idrogeno, alogeno, idrossi; nitro; alchile CpCóopzionalmente sostituito da idrossi; alchiltio CpC6; alcossi Ci-C6opzionalmente sostituito da alogeno o da alcossi CrC6; fenil-alchile Ci-C6; fenil-alcossi Ci-C6; e -N(RaRb) dove ciascuno di Ra ed Rb, indipendentemente, è idrogeno 0 alchile Ci-C6oppure Ra ed Rb, presi insieme all’atomo di azoto a cui sono uniti, formano un anello eterociclico saturo; e ciascuno di R5, R$, R7ed Rgè indipendentemente scelto tra idrogeno, alogeno, idrossi; alchile Q-C6opzionalmente sostituito da idrossi; alchiltio C)-C6; alcossi CrC6opzionalmente sostituito da alogeno; CpCóalchil-carbonile, CpCóalcossissi-carbonile, ed ossazol-2-ile; comprendente:
a) la reazione di un composto di formula (II) o un suo sale,
dove RlsR2, R3ed R4sono come prima definiti, e X è idrogeno o un gruppo uscente; con un composto di formula (III) od un suo sale
dove Q, R5, R<5ed R7sono come prima definiti; in presenza di un agente basico; in presenza di un catalizzatore e/o per riscaldamento, se necessario in un solvente organico; oppure
b) la conversione di un composto di formula (IV) o un suo sale,
dove Q, R1}R2, R3, R4, R5, R6ed R7sono come prima definiti, o un suo sale, opzionalmente in presenza di un catalizzatore e/o per riscaldamento, se necessario in un solvente organico e, se desiderato, la conversione di un composto di formula (I) in un suo sale oppure in un altro composto di formula (I); e/o, se desiderato, la risoluzione di una sua miscela di isomeri di un composto di formula (I) nei singoli isomeri.
Un composto di formula (IV) può essere anche così rappresentato
dove Q ed RI-R7sono come prima definiti.
Un sale di un composto di formula (I), (II), (III) oppure (IV) è preferibilmente un sale con un acido od una base, preferibilmente farmaceuticamente accettabile.
Un isomero di un composto di formula (I) può essere ad esempio un suo isomero geometrico oppure ottico, preferibilmente un enantiomero (R) oppure (S).
Un gruppo alchilico in uno dei sostituenti RrR8, prima definiti, può essere lineare o ramificato, preferibilmente un gruppo alchile C1-C4, in particolare metile, etile, propile, isopropile, bufile oppure tert.butile, più preferibilmente metile, etile oppure propile.
Un alogeno è fluoro, cloro, bromo o iodio, preferibilmente fluoro, cloro o bromo.
Un gruppo alchile Ci-C6sostituito da idrossi è preferibilmente un gruppo achile CrC4sostituito da uno o due gruppi idrossi, in particolare -CH2OH.
Un gruppo alcossi CrC6sostituito da alogeno è preferibilmente un gruppo alcossi CrC4sostituito da uno, due oppure tre atomi di alogeno, più preferibilmente due oppure tre atomi di fluoro, in particolare -OCHF2oppure -OCH2CF3.
Un gruppo alcossi CpC6sostituito da alcossi Ci-C6è preferibilmente un gruppo alcossi C1-C4sostituito da alcossi Q-C4, in particolare alcossi CVC3-OCH3.
Un gruppo -N(RaRb) è preferibilmente un gruppo animino, metilammino, etilammino, propilammino, dimetilammino. Quando Ra ed Rb, presi insieme con Γ atomo di azoto a cui sono uniti, formano un anello eterociclico saturo, questo può essere un eterociclo penta- o esatomico opzionalmente contenente un ulteriore atomo di azoto o di ossigeno. Esempi di tale gruppo sono pirrolidino, piperidino, piperazino e morfolino.
In particolare, è preferito un composto di formula (I), come prima definito, dove:
Q è =CH- oppure =N-; R2è idrogeno, oppure alchile C1-C4opzionalmente sostituito da idrossi;
R3è alcossi CrC4opzionalmente sostituito da alcossi C1-C4oppure da alogeno;
R4è alchile C1-C4oppure alcossi C1-C4;
è idrogeno, alcossi C1-C4opzionalmente sostituito da alogeno;
R7è idrogeno oppure alcossi Ci-C4;
R-!e R5sono idrogeno; o un suo sale.
Esempi specifici di composti di formula (I) sono:
2-(3,4-dimetossipirid-2-il)metansulfinil-5-difluorometossi-lH-benzimidazolo (Pantoprazolo);
2-(4-cloro-3-metossipirid-2-il)metansulfinil-5-difluorometossi-l//-benzimidazolo;
5-metossi-2-{[(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil}-lH-benzimidazolo (omeprazolo);
5-metossi-2-{[(4-metossi-3metil-5-idrossimetil-2-piridinil)metil]sulfinil}-lH-benzimidazolo (idrossiomeprazolo);
2-{[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetossi)-2-piridinil)metil]sulfinil}-lH-benzimidazolo (lansoprazolo);
2- { [3 -metil-4-(3 -metossi-propossi)-2-piridinil)metil] sulfinil } - 1 H-benzimidazolo (rabeprazolo); e
5-metossi-2-{[(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil}-lH-imidazo[4,5-b]piridina (tenatoprazolo); e i loro sali.
In un composto di formula (II) un gruppo uscente X può essere ad esempio un atomo di alogeno, preferibilmente cloro o bromo, in particolare bromo, oppure un gruppo idrossilico attivato per esterificazione, ad esempio attraverso un gruppo alcansolfonile, tipicamente mesile, oppure un gruppo arilsolfonile, tipicamente tosile, od un gruppo perfluoroalcansolfonile, ad esempio trifluorometansolfonile e nonafluorobutansolfonile.
Un agente basico è ad esempio un idrossido o un carbonato di un metallo alcalino o alcalino-terroso, preferibilmente litio, sodio, potassio o calcio; in particolare idrossido di sodio, potassio, litio o di calcio; carbonato di sodio o di potassio; oppure una ammina organica terziaria come trietilammina o etildiisopropilammina.
La reazione tra un composto (II) ed un composto (III) può essere condotta in presenza di un catalizzatore, ad esempio un catalizzatore a base di un metallo o un suo sale, opzionalmente in presenza di un agente legante, oppure un acido di Lewis.
Esempi di catalizzatori a base di un metallo sono tipicamente quelli aventi affinità per l’ossigeno, ad esempio Ti(II), Ti(IV), V(II), V(III), V(V), Cr(II), Cr(III), Mn(III), Mn(IV), Fe(II), Fe(III), Nb(III), Mo(II), Mo(III), Mo(IV), Mo(V), W(II), W(III), W(IV), Tc(III), Re(III), Re(V), Ru(II), Ru(III), Ru(IV), Os(II), Os(III), Os(IV), Os(VI), Pd(II), Hf(IV), Pt(II) oppure Hg(II) o miscele di due o più di loro, preferibilmente miscele di due di loro, opzionalmente sostituiti da leganti quali alogenuri, idrossido, alcossido, carbossilato (es. acetato o tartrato), carbonato, idrogenocarbonato, sali di acidi minerali (es. solfato o fosfato), cianuro, cianato, tiocianato, ditiolati come ad esempio etano- 1 ,2-ditiolato, dialchiltiocarbammati come ad esempio dietil ditiocarbammato, enolati come ad esempio acetilacetonato, fosfine (es trifenilfosfina o tricicloesilfosfina), fosfine chirali quali BINAP (2,2’-Bis(difenilfosfino)-l,r-binaftalene, anioni ciclopentadienilici, monossido di carbonio, olefine (etilene e 1 ,4-cicloottadiene), areni (benzene), carbeni (benzilidene), carbeni eterociclici (imidazolinidene) ftalocianine, porfirine (meso-tetrafenilporfirina), animine quali trietilammina e piperidina, animine chelanti come etilendiammina e aza-macrocicli come 1,4,7,10tetraazaciclododecano, leganti eterociclici come 1,10-fenantrolina, 8-idrossi o 8-mercaptochinolina o 2,2’-bipiridina, acido etilendiammino tetraacetico e suoi sali, acido nitriloacetico e suoi sali, gliossimati (dimetilgliossimato) e leganti di tipo di-imminico, ad esempio Salen chirali (( R,R)-NN’-Bis(3,5-di-tert -butilsalicilidene)-l,2-cicloesandiammina), esteri ed ammidi dell’acido tartarico.
Altri esempi di catalizzatori sono acidi di Lewis come ad esempio il trimetilsilil triflato e in generale trialchilsilil alogenuri, trialchil borani e trialogenuri di boro e A-alogeno derivati come N-clorosuccinimmide, acido tricloroisocianurico e suoi sali, ad esempio di sodio o potassio, cloramina-T.
Un solvente organico può essere un solvente protico o aprotico, tipicamente un etere, ad esempio tetraidrofurano, diossano, dietiletere; un solvente clorurato, ad esempio diclorometano, dicloroetano, tetracloroetilene, clorobenzene oppure diclorobenzene, un alcanolo Ci-C6ad esempio metanolo, etanolo o isopropanolo; un idrocarburo alifatico o aromatico, ad esempio toluene; oppure un sovente estereo, ad esempio etile acetato o butile acetato; un solvente aprotico dipolare, ad esempio acetonitrile, dimetilformammide, dimetilacetammide o dimetilsolfossido; oppure una miscela da due a quattro di tali solventi, in particolare di 2 o 3 solventi.
Un eccesso di agente basico, come prima definito, può essere usato come solvente.
La reazione tra un composto (II) ed un composto (III) o loro sali, può essere condotta in presenza o in assenza di catalizzatore ad una temperatura compresa approssimativamente tra -10°C e la temperatura di riflusso del solvente o della miscela di reazione. Preferibilmente, quando in assenza di catalizzatore, ad una temperatura compresa approssimativamente tra 100°C e la temperatura di riflusso di riflusso del solvente o della miscela di reazione; quando in presenza di catalizzatore, ad una temperatura compresa tra circa -10°C e la temperatura di riflusso di riflusso del solvente o della miscela di reazione.
Il rapporto stechiometrico tra un composto (II) ed un composto (III) o loro sali, può essere compreso approssimativamente tra 0,5 e 2, preferibilmente tra circa 0,8 ed 1,2.
Il catalizzatore può essere in quantità compresa tra lo 0,5 ed il 20%, preferibilmente tra Γ1 ed il 10%, rispetto alla quantità di composto (II).
La conversione di un composto (IV) o un suo sale in un composto (I) o un suo sale, può essere condotta in presenza di un catalizzatore, se necessario in un solvente organico, ad una temperatura compresa approssimativamente tra -10°C e la temperatura di riflusso del solvente o della miscela di reazione; oppure in assenza di catalizzatore, in un solvente organico, ad una temperatura compresa approssimativamente tra 100°C e la temperatura di riflusso del solvente o della miscela di reazione; oppure in assenza di catalizzatore e di solvente alla temperatura di fusione del composto (IV) o del suo sale.
Un catalizzatore può essere ad esempio un catalizzatore a base di un metallo o un suo sale, o miscele di due o più di loro, preferibilmente miscele di due di loro, opzionalmente in presenza di un agente legante, come sopra riportato; oppure un acido di Lewis come prima esemplificato.
Tipicamente il catalizzatore è presente in quantità comprese tra lo 0,5 ed il 20%, preferibilmente tra Γ 1 ed il 10%, rispetto alla quantità di composto (IV).
Prima di essere convertito in un composto (I), un composto (IV) o un suo sale può essere convertito in accordo a metodi noti in un altro composto (IV) o un suo sale, anche senza essere isolato dalla miscela di reazione.
Un solvente organico può essere un solvente protico o aprotico. Tipicamente un etere, oppure una miscela da due a quattro solventi, come prima riportato.
La opzionale conversione di un composto (I) in un altro composto (I) oppure in un suo sale, così come la risoluzione di una miscela di isomeri di un composto (I) nei singoli isomeri possono essere condotte con metodi noti.
I composti di formula (II) e (III) ed i loro sali sono noti e possono essere preparati in accordo a metodi noti, alcuni sono disponibili in commercio. Un composto (IV) o un suo sale può essere ottenuto ad esempio per reazione tra un composto (II) in cui X è un gruppo uscente e un composto (III) o loro sali, in presenza di una base ed a temperatura ambiente, come riportato in ES 2063705. Va notato che in accordo a ES 2063705 il composto (IV) può essere convertito in certi composti (I) per riduzione del gruppo N-ossido e successiva ossidazione dell’ intermedio tioetereo (-S-) a solfossido (-SO-), che però origina processi concomitanti di sovra-ossidazione che portano a derivati sulfonici (-S02-) indesiderati.
II procedimento dell’ invenzione fornisce un derivato piridinico di formula (I) e di formula (IV) o un loro sale, con un grado di purezza uguale o maggiore del 99,5%, tipicamente maggiore del 99,9%, così da soddisfare i requisiti delle norme regolatorie. Appare quindi evidente che un composto di formula (I) o un suo sale, così ottenuto, è esente o sostanzialmente esente da derivati sulfonici (-S02-) indesiderati.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
ESEMPIO 1
2-(4-cIoro-3-metossipirid-2-iI)metansuIfmiI-5-difliiorometossi-l/Z-benzimidazolo
In un pallone a tre colli da 50 mi dotato di agitazione magnetica, refrigerante a ricadere sormontato da battente di azoto si carica R.UCI3(63,1 mg, 0.30 mmol), THF (2,0 mi) e 1,4-diossano (2,0 mi). Si aggiunge quindi una soluzione di ETDA trisodico in acqua (0,1 3M, 2,37 mi, 0,30 mmol). Si gocciola quindi una soluzione di 2-(4-cloro-3-metossi-lossipiridin-2-ilmetilsulfanil)-5-difluorometossi-lH-benzimidazolo (1,178 g, 3,05 mmol) in 1,4-diossano (12 mi) mentre si scalda a riflusso (80°C circa). Dopo un’ora si raffredda, si evapora il solvente sotto vuoto e si purifica il prodotto desiderato per cromatografia flash.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.12 (IH, d, J=5.0 Hz), 7.54 (IH, d, J=8.7 Hz), 7.33 (IH, s), 7.25 (IH, d, J=5.0 Hz), 7.08 (IH, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 6.52 (IH, t, J=74.1 Hz), 4.87 & 4.78 (2xlH, sistema AB, J=13.2 Hz), 3.85 (3H, s)
Procedendo in modo analogo si ottengono:
5-metossi-2-{[(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil}-lH-benzimidazolo;
5-metossi-2-{[(4-metossi-3-metil-5-idrossimetil-2-piridinil)metil]sulfinil}-lH-benzimidazolo;
2- { [3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetossi)-2-piridinil)metil]sulfinil} - 1 H-benzimidazolo;
2-{[3-metil-4-(3-metossi-propossi)-2-piridinil)metil]sulfinil}-lH-benzimidazolo; e
5-metossi-2-{[(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil}-lH-imidazo[4,5-b]piridina.
ESEMPIO 2
2-(3,4-Dimetossipirid-2-il)metansulfinil-5-difluorometossi-l//-benzimidazolo (Pantoprazolo)
In un pallone a tre colli da 25 mi dotato di agitazione magnetica, refrigerante a ricadere sormontato da battente di azoto si carica RUC13(27,0 mg, 0,13 mmol), THF (1,0 mi), H20 (0,05 mi), EDTA trisodico idrato (46,7 mg, 0,13 mmol) Si gocciola quindi una soluzione di 2-(3,4-dimetossi-lossipiridin-2-ilmetilsulfanil)-5-difluorometossi-lH-benzimidazolo (500,0 mg, 1,30 mmol) in 1,4-diossano (6 mi) e si scalda a riflusso (80°C circa). Dopo un’ora si raffredda, si evapora il solvente sotto vuoto e si purifica il prodotto desiderato per cromatografia flash.
1H NMR (300 MHz, rfó-DMSO NaOD) δ 8.23 (IH, d, J=5.4 Hz), 7.46 (IH. d, J=8.7 Hz), 7.26 (IH, d, J= 4.8 Hz), 7.08 (IH, d, J=5.7 Hz), 7.03 (IH, t, JHF = 84 Hz), 6.74 (IH, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 4.63 & 4.38 (2xlH, sistema AB, J=12 Hz), 3.90 (3H, s), 3.78 (3H, s)
ESEMPIO 3
2-(4-cloro-3-metossipirid-2-il)metansulfinil-5-difluorometossi-l//-benzimidazolo
In un pallone a tre colli da 100 mi dotato di agitazione magnetica, refrigerante a ricadere sormontato da battente di azoto si carica 4-cloro-2-clorometil-3-metossipiridina N-oxide (8,9 g, 43 mmol) 40 mi di THF e quindi una soluzione di 5-difluorometossi-2-mercapto-l//-benzimidazolo (9,3 g, 43 mmol) e trietilammina (13 g, 128 mmol) in 20 mi di THF mantenendo la temperatura inferiore a 40°C.
Dopo 3 ore si aggiunge acqua (30 mi) per ottenere una soluzione limpida e si aggiunge HC1 al 10% fino a pH = 5.
Si aggiunge quindi EDTA trisodico monoidrato (1,54 g, 4,3 mmol) e RUC13(0,9 g). Si scalda a 60°C sotto azoto per 8 ore, si filtra su celite e si evapora il solvente sotto vuoto. Si estrae con acetato di etile e si purifica il residuo per cromatografia flash.
Procedendo in modo analogo si ottengono:
5-metossi-2-{[(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil}-lH-benzimidazolo;
5-metossi-2-{[(4-metossi-3metil-5-idrossimetil-2-piridinil)metil]sulfinil}-lH-benzimidazolo;
2-{[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetossi)-2-piridinil)metil]sulfinil}-lH-benzimidazolo;
2-{[3-metil-4-(3-metossi-propossi)-2-piridinil)metil]sulfinil}-lH-benzimidazolo; e
5 -metossi-2- { [(4-metossi-3 ,5-dimetil-2-piridinil)metil] sulfinil } - 1 H-imidazo[4, 5 -b)piridina.
ESEMPIO 4
2-(4-Cloro-3-metossipirid-2-il)metansulfinil-5-difluorometossi-l//-benzimidazolo
In un pallone a 4 colli da 250 mi, munito di agitatore meccanico, termometro, refrigerante a ricadere e valvola per l’azoto, si caricano 10 g di 5-difluorometossi-2-mercapto-17/-benzimidazolo (46,3 mmoli), 8 g di 4-cloro-2-metil-3-metossipiridina-N-ossido (46,3 mmoli), 50 mi di tetraidro furano e 50 mi di cloroformio. Si raffredda il sistema ad una temperatura compresa tra 0 e 5°C e si addizionano 6,2 g di N-clorosuccinimmide (46,3 mmoli). Si osserva nel corso dell’aggiunta la formazione di una sospensione di colore giallo. Si addizionano 14 g di trietilammina (138,8 mmoli) e si lascia tornare spontaneamente il sistema a temperatura ambiente. Successivamente si porta il sistema a riflusso (62°C) e si lascia rifluire per 48 h.
L’analisi HPLC-MS evidenzia la formazione di 2-(4-cloro-3-metossipiridin-2-il)-metansulfmil-5-difluorometoss-i-1H -benzimidazolo.

Claims (21)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un composto di formula (I) o un suo sale, sia come miscela di isomeri sia come singolo isomero,
    dove Q è =CRg- oppure =N-; ciascuno di RbR2, R3ed R4è indipendentemente scelto tra idrogeno, alogeno, idrossi; nitro; alchile Ci-C6opzionalmente sostituito da idrossi; alchiltio CrC6; alcossi CrC6opzionalmente sostituito da alogeno o da alcossi Ci-C6; fenil-alchile CrC6; fenil-alcossi CrC6; e -N(RaRb) dove ciascuno di Ra ed Rb, indipendentemente, è idrogeno o alchile Ci-C6oppure Ra ed Rb, presi insieme all’atomo di azoto a cui sono uniti, formano un anello eterociclico saturo; e ciascuno di R5, R$, R7ed R8è indipendentemente scelto tra idrogeno, alogeno, idrossi; alchile CrC6opzionalmente sostituito da idrossi; alchiltio CrC6; alcossi CpCóopzionalmente sostituito da alogeno; Ci-C6alchil-carbonile, Ci-C6alcossissi-carbonile, ed ossazol-2-ile; comprendente: a) la reazione di un composto di formula (II), od un suo sale,
    dove Ri, R2, R3ed R4sono come prima definiti, e X è idrogeno o un gruppo uscente; con un composto di formula (III) od un suo sale
    dove Q, R5, R6ed R7sono come prima definiti; in presenza di un agente basico; in presenza di un catalizzatore e/o per riscaldamento, se necessario in un solvente organico; oppure b) la conversione di un composto di formula (IV), o un suo sale,
    dove Q, Rl9R2, R3, R4, R5, RÓed R7sono come prima definiti, in detto composto di formula (I), o un suo sale, opzionalmente in presenza di un catalizzatore e/o per riscaldamento, se necessario in un solvente organico; e, se desiderato, la conversione di un composto di formula (I) in un suo sale oppure in un altro composto di formula (I); e/o, se desiderato, la risoluzione di una sua miscela di isomeri di un composto di formula (I) nei singoli isomeri.
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, variante a), dove l’agente basico è un idrossido od un carbonato di un metallo alcalino o alcalino-terroso, oppure una ammina organica terziaria.
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, dove l’agente basico è scelto tra idrossido di sodio, potassio, litio o di calcio; carbonato di sodio o di potassio; trietilammina e etildiisopropilammina.
  4. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, dove un gruppo uscente X è un atomo di alogeno oppure un gruppo idrossilico attivato per esterificazione.
  5. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, dove la reazione tra un composto di formula (II), od un suo sale, ed un composto di formula (III), od un suo sale, è condotta in assenza di catalizzatore ad una temperatura compresa approssimativamente tra 100°C e la temperatura di riflusso di riflusso del solvente o della miscela di reazione.
  6. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, dove la reazione tra un composto di formula (II), od un suo sale, ed un composto di formula (III), od un suo sale, è condotta in presenza di catalizzatore ad una temperatura compresa approssimativamente tra -10°C e la temperatura di riflusso di riflusso del solvente o della miscela di reazione.
  7. 7. Procedimento secondo ciascuna delle rivendicazioni 1, 5 e 6 dove il solvente è un eccesso di agente basico, come definito in rivendicazione 2.
  8. 8. Procedimento secondo ciascuna delle rivendicazioni da 1 a 7, dove il rapporto stechiometrico tra un composto di formula (II) o un suo sale, ed un composto di formula (III), o un suo sale è compreso approssimativamente tra 0,5 e 2.
  9. 9. Procedimento secondo la rivendicazione 8, dove detto rapporto stechiometrico è compreso tra circa 0,8 ed 1,2.
  10. 10. Procedimento secondo la rivendicazione 1, dove la conversione di un composto di formula (IV) od un suo sale, in un composto di formula (I) od un suo sale viene condotta in presenza di un catalizzatore, se necessario in un solvente organico, ad una temperatura compresa approssimativamente tra -10°C e la temperatura di riflusso di riflusso del solvente o della miscela di reazione.
  11. 11. Procedimento secondo la rivendicazione 1, dove la conversione di un composto di formula (IV) od un suo sale, in un composto di formula (I) od un suo sale viene condotta in assenza di catalizzatore, in un solvente organico, ad una temperatura compresa approssimativamente tra 100°C e la temperatura di riflusso di riflusso del solvente o della miscela di reazione.
  12. 12. Procedimento secondo la rivendicazione 1, dove la conversione di un composto di formula (IV) od un suo sale, in un composto di formula (I) od un suo sale viene condotta in assenza di catalizzatore e di solvente alla temperatura di fusione del composto di formula (IV) o del suo sale.
  13. 13. Procedimento secondo ciascuna delle rivendicazioni 1, 6 e 10 dove il catalizzatore è un catalizzatore a base di un metallo, o un suo sale, avente affinità per l’ossigeno oppure un acido di Lewis.
  14. 14. Procedimento secondo la rivendicazione 13, dove il catalizzatore è a base di un metallo scelto tra Ti(II), Ti(IV), V(II), V(III), V(V), Cr(II), Cr(III), Mn(III), Mn(IV), Fe(II), Fe(III), Nb(III), Mo(II), Mo(III), Mo(IV), Mo(V), W(II), W(III), W(IV), Tc(III), Re(III), Re(V), Ru(II), Ru(III), Ru(IV), Os(II), Os(III), Os(IV), Os(VI), Pd(II), Hf(IV), Pt(II) e Hg(II) o miscele di due o più di loro, opzionalmente sostituiti da leganti.
  15. 15. Procedimento secondo la rivendicazione 13 dove l’acido di Lewis è scelto tra trimetilsilil triflato, N-clorosuccinimmide, acido tricloroisocianurico e suoi sali e cloramina-T.
  16. 16. Procedimento secondo ciascuna delle rivendicazioni 1, 6, 10, 13, 14 e 15, dove la quantità di catalizzatore è compresa tra lo 0,5 ed il 20% rispetto alla quantità di composto di formula (II) oppure di formula (IV).
  17. 17. Procedimento secondo la rivendicazione 16, dove la quantità di catalizzatore è compresa tra Γ1 ed il 10%.
  18. 18. Procedimento secondo ciascuna delle rivendicazioni 1, 5, 6, 10 e 11 dove il solvente organico è scelto tra un etere, un solvente clorurato, un alcanolo CrCg; un idrocarburo alifatico o aromatico, un solvente estereo, un solvente aprotico dipolare, oppure una miscela da due a quattro di tali solventi.
  19. 19. Procedimento secondo la rivendicazione 18, dove il solvente è scelto esempio tetraidrofurano, diossano, dietiletere, diclorometano, dicloroetano, tetracloroetilene, clorobenzene, diclorobenzene, metanolo, etanolo, isopropanolo, toluene, etile acetato, butile acetato, acetonitrile, dimetilformammide, dimetilacetammide e dimetilsolfossido.
  20. 20. Procedimento secondo ciascuna delle precedenti rivendicazioni, dove nel composto di formula (I) Q è =CH- oppure =N-; R2è idrogeno oppure alchile C1-C4opzionalmente sostituito da idrossi; R3è alcossi CrC4opzionalmente sostituito da alcossi CrC4oppure da alogeno; R4è alchile Ci-C4oppure alcossi Ci-C4; Rtìè idrogeno, alcossi CrC4opzionalmente sostituito da alogeno; R7è idrogeno oppure alcossi CpC4; Ri e R5sono idrogeno.
  21. 21. Procedimento secondo ciascuna delle precedenti rivendicazioni, dove il composto di formula (I) è scelto tra: 2-(3,4-dimetossipirid-2-il)metansulfmil-5-difhiorometossi-lH-benzimidazolo; 2-(4-cloro-3-metossipirid-2-il)metansulfmil-5-difluorometossi-l//-benzimidazolo; 5-metossi-2-{[(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfmil}-lH-benzimidazolo; 5-metossi-2-{[(4-metossi-3metil-5-idrossimetil-2-piridinil)metil]sulfmil}-lH-benzimidazolo; 2-{[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetossi)-2-piridinil)metil]sulfmil}-lH-benzimidazolo; 2- { [3 -metil-4-(3-metossi-propossi)-2-piridinil)metil]sulfinil } - 1 H-benzimidazolo (rabeprazolo); e 5-metossi-2-{[(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfmil}-lH-imidazo[4,5-b]piridina; oppure un suo sale.
ITMI20060787 2006-04-21 2006-04-21 Procedimento per la preparazione di derivati piridinici ITMI20060787A1 (it)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI20060787 ITMI20060787A1 (it) 2006-04-21 2006-04-21 Procedimento per la preparazione di derivati piridinici
EP07007754A EP1847538A1 (en) 2006-04-21 2007-04-17 A process for the preparation of pyridine compounds
IL182657A IL182657A0 (en) 2006-04-21 2007-04-19 A process for the preparation of pyridine compounds
CA002585602A CA2585602A1 (en) 2006-04-21 2007-04-20 A process for the preparation of pyridine compounds
JP2007111789A JP2007291101A (ja) 2006-04-21 2007-04-20 ピリジン化合物の製造方法
CN 200710104432 CN101058571A (zh) 2006-04-21 2007-04-20 制备吡啶化合物的方法
US11/737,852 US7605268B2 (en) 2006-04-21 2007-04-20 Process for the preparation of pyridine compounds

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI20060787 ITMI20060787A1 (it) 2006-04-21 2006-04-21 Procedimento per la preparazione di derivati piridinici

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ITMI20060787A1 true ITMI20060787A1 (it) 2007-10-22

Family

ID=38864890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ITMI20060787 ITMI20060787A1 (it) 2006-04-21 2006-04-21 Procedimento per la preparazione di derivati piridinici

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101058571A (it)
IT (1) ITMI20060787A1 (it)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103058997A (zh) * 2012-12-25 2013-04-24 吉林修正药业新药开发有限公司 硫醚氮氧化物（2-{[4-（3-甲氧丙氧基）-3-甲基氮氧吡啶-2-基]甲硫基}-1h-苯并咪唑）的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101058571A (zh) 2007-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6926329B2 (ja) ６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製のためのプロセス
ES2625744T3 (es) Imidazo[1,2-a]piridinas sustituidas con 3-arilo y su uso
KR20160120282A (ko) 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 의 저해약의 제조 방법
UA120304C2 (uk) Азабензімідазоли та їх використання як модуляторів рецепторів ampa
DE60014143T2 (de) Antimikrobielle 4-oxochinolizine mit 2-pyridongerüsten als teilstruktur
JP2013536826A (ja) ５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを製造する方法
WO2011109932A1 (en) Novel process for the manufacture of 5-halogenated-7-azaindoles
TWI394750B (zh) 同位素取代之質子泵抑制劑
ITMI20060787A1 (it) Procedimento per la preparazione di derivati piridinici
ITMI20062086A1 (it) Procedimento per la preparazione di composti piridin-metilsulfinilici
US7605268B2 (en) Process for the preparation of pyridine compounds
EP1921075B1 (en) A process for the preparation of pyridine-methylsulfinyl compounds
US7528251B2 (en) Method for enantioselective preparation of sulphoxide derivatives
US20100210846A1 (en) Process for preparing 2-(2-pyridylmethyl)-sulfinyl-1H-benzimidazoles and the intermediate compounds used therein
ITMI20061949A1 (it) Procedimento per la sintesi di composti piridinici
WO2010098496A1 (en) Process for producing tetrahydrotriazolopyridine derivative
JP2012121809A (ja) 多環式化合物の製造法およびその中間体
ZA200608395B (en) Dialkoxy-imidazopyridines derivatives
US20070225500A1 (en) Process for the Preparation of Pyridin-2-Ylmethylsulphinyl-1H-Benzimidazol Compounds
WO2001068649A1 (en) Novel process for the preparation of a quinoline carboxylic acid derivative having a 7-(4-aminomethyl-3-oxime)pyrrolidine substituent
KR102502701B1 (ko) 2-(6-니트로피리딘-3-일)-9H-다이피리도[2,3-b；3&#39;,4&#39;-d]피롤의 제조 방법
JP2552101B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法
ITMI20071208A1 (it) Procedimento per la preparazione di composti piridin-metilsolfinilici
CA2569913A1 (en) Amino-halogen-imidazopyridines as proton pump inhibitors
JP2001181281A (ja) 抗菌剤として有用なキノロン誘導体