CN103058997A - 硫醚氮氧化物（2-{[4-（3-甲氧丙氧基）-3-甲基氮氧吡啶-2-基]甲硫基}-1h-苯并咪唑）的合成方法 - Google Patents
硫醚氮氧化物（2-{[4-（3-甲氧丙氧基）-3-甲基氮氧吡啶-2-基]甲硫基}-1h-苯并咪唑）的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
硫醚氮氧化物（2-{[4-（3-甲氧丙氧基）-3-甲基氮氧吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑）的合成方法。其步骤为：向2-氯甲基-3-甲基-4（3-甲氧丙氧基）吡啶中加入冰醋酸和双氧水，反应后调pH，经二氯甲烷或三氯甲烷萃取，浓缩后得氧化物；再向得到的氧化物中加入2-巯基-1H-苯并咪唑和无水乙醇、碳酸钠，反应后过滤无机盐，再浓缩得油状物；再将油状物过硅胶柱用乙酸乙酯和石油醚按比例洗脱将其分离，收集终产物，浓缩，得本发明产品。本发明的积极效果是得到高纯度硫醚氮氧化物。将其用于雷贝拉唑钠的杂质分析中，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更加准确。反应条件温和，合成步骤简单，产品质量稳定，操作简单，制备样品纯度较高。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及消化道溃疡治疗药雷贝拉唑钠中的杂质硫醚氮氧化物（2-{[4-（3-甲氧丙氧基）-3-甲基氮氧吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑）的合成方法。
背景技术
消化系统疾病是常见的多发病之一，其中以消化性溃疡为主，经常伴有严重的并发症，如胃溃疡、十二指肠溃疡会并发上消化道出血、幽门梗阻、穿孔等，严重威胁人们的健康。因此抑制胃酸过多显得尤为重要。雷贝拉唑钠为苯并咪唑类化合物，是继奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑之后的第二代质子泵抑制剂，通过特异性抑制胃壁细胞H+、K+-ATP酶系统而阻断胃酸分泌的作用。雷贝拉唑主要是非酶代谢，所以与第一代质子泵制剂奥美拉唑相比，本品与其他药物之间的相互作用很小。对细胞色素P450酶活性的影响，明显低于西咪替丁和奥美拉唑，仅轻微影响经该系统代谢的药物吸收，如地高辛和酮康唑。由于因雷贝拉唑钠工艺路线较长，所以在合成过程中易产生杂质。硫醚氮氧化物（2-{[4-（3-甲氧丙氧基）-3-甲基氮氧吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑）是雷贝拉唑钠合成过程中产生的杂质，其结构式为：
关于雷贝拉唑钠制备的专利文献比较多，如CN101805327、US5045552、US20080161579等等，这些专利都详细地描述了雷贝拉唑钠的制备工艺，但没有记载关于杂质的分析、检测，以实现对药品质量的控制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫醚氮氧化物（2-{[4-（3-甲氧丙氧基）-3-甲基氮氧吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑）的合成方法，通过该方法获得作为消化道溃疡治疗药雷贝拉唑钠杂质分析的高纯度的硫醚氮氧化物。
本发明的合成方法包括以下步骤：
Ⅰ、向2-氯甲基-3-甲基-4（3-甲氧丙氧基）吡啶
中加入冰醋酸和双氧水，50～80℃条件下反应5～8h，反应完成后用氢氧化钠水溶液或三乙胺调节pH7-8，经二氯甲烷或三氯甲烷萃取，浓缩后得氧化物；其中，冰醋酸和双氧水的加入量分别为与2-氯甲基-3-甲基-4（3-甲氧丙氧基）吡啶质量体积比的2-9和1-7；
2、向步骤1得到的氧化物中加入2-巯基-1H-苯并咪唑
和无水乙醇、碳酸钠，50～80℃反应1～4h，过滤无机盐，再浓缩得油状物；其中，2-巯基-1H-苯并咪唑加入量为与步骤1中所用的2-氯甲基-3-甲基-4（3-甲氧丙氧基）吡啶质量比为1-3，无水乙醇和碳酸钠的加入量分别为2-巯基-1H-苯并咪唑质量体积比为7-14和0.25-0.65；
3、将步骤2所得油状物过硅胶柱用乙酸乙酯和石油醚按比例3:1-9:1洗脱将其分离，收集终产物，浓缩，得类白色化合物。
对步骤3所得类白色化合物采用核磁共振对结构进行分析后确认为高纯度硫醚氮氧化物（2-{[4-（3-甲氧丙氧基）-3-甲基氮氧吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑）。采用高效液相色谱仪进行纯度测定后，其纯度大于95.0%。
本发明的积极效果是得到了纯度较高的硫醚氮氧化物。将其作为已知杂质用于雷贝拉唑钠的质量分析中，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更加准确。
本发明条件温和，合成步骤简单，产品质量稳定，实验操作简单，制备样品纯度较高。
附图说明
图1为本发明产品核磁共振分析所得的氢谱图。
图2为本发明产品核磁共振分析所得的碳谱图。
图3为液相色谱仪测得硫醚氮氧化物和雷贝拉唑钠混合样品图。
图4为液相色谱仪测得雷贝拉唑钠原料药图。
图5为液相色谱仪测得硫醚氮氧化物图。
具体实施方式
实施例1
1、称取2-氯甲基-3-甲基-4（3-甲氧丙氧基）吡啶10.0g置500ml三颈瓶中，向其中加入冰醋酸50ml，双氧水20ml， 65℃加热回流6.5h，反应完成后用氢氧化钠水溶液调节pH至7～8，再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，旋蒸浓缩后得氧化物。
2、向步骤1所得的氧化物中加入2-巯基-1H-苯并咪唑12.3g、无水乙醇100ml、碳酸钠6.7g，60℃加热回流2h，过滤无机盐，再浓缩得油状物。
3、将步骤2所得油状物过硅胶柱用乙酸乙酯和石油醚4:1进行洗脱将其分离，收集终产物，浓缩干燥得纯度较高的类白色化合物。
实施例2
1、称取2-氯甲基-3-甲基-4（3-甲氧丙氧基）吡啶10.0g置500ml三颈瓶中，向其中加入冰醋酸20ml，双氧水10ml， 80℃加热回流8h，反应完成后用氢氧化钠水溶液调节pH至7～8，再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，旋蒸浓缩后得氧化物。
2、向步骤1所得的氧化物中加入2-巯基-1H-苯并咪唑10.0g、无水乙醇70ml、碳酸钠2.5g，80℃加热回流4h，过滤无机盐，再浓缩得油状物。
3、将步骤2所得油状物过硅胶柱用乙酸乙酯和石油醚3:1进行洗脱将其分离，收集终产物，浓缩干燥得纯度较高的类白色化合物。
实施例3
1、称取2-氯甲基-3-甲基-4（3-甲氧丙氧基）吡啶10.0g置500ml三颈瓶中，向其中加入冰醋酸90ml，双氧水70ml，50℃加热回流5h，反应完成后用三乙胺调节pH至7～8，再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，旋蒸浓缩后得氧化物。
2、向步骤1所得的氧化物中加入2-巯基-1H-苯并咪唑30.0g、无水乙醇400ml、碳酸钠18g，50℃加热回流1h，过滤无机盐，再浓缩得油状物。
3、将步骤2所得油状物过硅胶柱用乙酸乙酯和石油醚9:1进行洗脱将其分离，收集终产物，浓缩干燥得纯度较高的类白色化合物。
纯度检测
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以pH7.4磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水适量溶解，加0.1mol/L氢氧化钠溶液约291ml，调节pH值至7.4，用水稀释至1000ml，混匀，即得。）—甲醇（40:60）为流动相；流速为1.0ml/min；柱温30℃；检测波长285nm。测得其纯度大于95.0%。
核磁共振分析氢谱解析
| δ(ppm) | Splitting | No.of protons | Identity |
| 1.98 | singlet | 2 | C3 CH2 |
| 2.21 | singlet | 3 | C5 CH3 |
| 3.2 | singlet | 3 | C1 CH3 |
| 3.5 | singlet | 1 | C2 CH |
| 4.1 | singlet | 2 | C4 CH2 |
| 4.7 | singlet | 2 | C6 CH2 |
| 6.93 | doublet | 1 | C8 CH |
| 7.12 | quartet | 2 | C10,C11 CH |
| 7.46 | quartet | 2 | C9 CH |
| 8.23 | doublet | 1 | C7 CH |
| 13.0 | broad singlet | 1 | NH |
核磁共振分析碳谱解析
Claims (1)
1.硫醚氮氧化物（2-{[4-（3-甲氧丙氧基）-3-甲基氮氧吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑）的合成方法，包括以下步骤：
Ⅰ、向2-氯甲基-3-甲基-4（3-甲氧丙氧基）吡啶
中加入冰醋酸和双氧水，50～80℃条件下反应5～8h，反应完成后用氢氧化钠水溶液或三乙胺调节pH7-8，经二氯甲烷或三氯甲烷萃取，浓缩后得氧化物；其中，冰醋酸和双氧水的加入量分别为与2-氯甲基-3-甲基-4（3-甲氧丙氧基）吡啶质量体积比的2-9和1-7；
2、向步骤1得到的氧化物中加入2-巯基-1H-苯并咪唑
和无水乙醇、碳酸钠，50～80℃反应1～4h，过滤无机盐，再浓缩得油状物；其中，2-巯基-1H-苯并咪唑加入量为与步骤1中所用的2-氯甲基-3-甲基-4（3-甲氧丙氧基）吡啶质量比为1-3，无水乙醇和碳酸钠的加入量分别为2-巯基-1H-苯并咪唑质量体积比为7-14和0.25-0.65；
3、将步骤2所得油状物过硅胶柱用乙酸乙酯和石油醚按比例3:1-9:1洗脱将其分离，收集终产物，浓缩，得纯度大于95%的（2-{[4-（3-甲氧丙氧基）-3-甲基氮氧吡啶-2-基]甲硫基}-1H-苯并咪唑）。
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| EP2022789A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-11 | Farmaprojects, S.A. | Process for the preparation of a gastric acid secretion inhibitor |
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2012
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ZENTIVA: "Synthetic Studies Connected with The Preparation of H+/K+- ATPase Inhibitors Rabeprazole and Lansoprazole", 《J. HETEROCYCLIC CHEM.》 * |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Inventor after: Yan Jun Inventor after: Cao Cui Inventor after: Lin Ziqi Inventor after: Wang Hualu Inventor after: Bai Bing Inventor after: Zhan Yue Inventor after: Gao Hongmei Inventor after: Zhou Chunhua Inventor before: Yan Jun Inventor before: Cao Cui Inventor before: Lin Ziqi Inventor before: Wang Hualu Inventor before: Bai Bing Inventor before: Zhan Yue Inventor before: Gao Hongmei Inventor before: Zhou Chunhua |
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