CN103483320B - 雷贝拉唑砜（2-［［［4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基］甲基］磺酰基］-1h-苯并咪唑）的合成方法 - Google Patents
雷贝拉唑砜（2-［［［4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基］甲基］磺酰基］-1h-苯并咪唑）的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及消化道溃疡治疗药雷贝拉唑钠中的杂质雷贝拉唑砜（2-［［［4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基］甲基］磺酰基］-1H-苯并咪唑）的合成方法，通过此方法得到了纯度较高的雷贝拉唑砜，将其作为已知杂质用于雷贝拉唑钠的质量分析，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更加准确，使用本发明的方法条件温和，合成步骤简单，产品质量稳定，实验操作简单，制备样品纯度较高。
Description
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及消化道溃疡治疗药雷贝拉唑钠中的杂质雷贝拉唑砜(2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑)的合成方法。
背景技术：
质子泵抑制剂是消化性溃疡病的有效治疗药物。雷贝拉唑钠作为第二代质子泵抑制剂，可增强胃粘膜分泌和前列腺素的生物合成，并可保护食道粘膜，能直接抑制胃酸分泌的最终环节，发挥抑酸作用等方面优点。目前雷贝拉唑钠通用生产工艺是采用硫醚氧化合成亚砜类化合物雷贝拉唑钠，氧化过程中不可避免的过度氧化形成砜类杂质，雷贝拉唑砜作为雷贝拉唑钠合成的主要副产物，其化学名为2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑，因此在雷贝拉唑钠药品的生产过程中必须做雷贝拉唑砜杂质检测。其结构式为：
关于雷贝拉唑钠制备的专利文献比较多，如CN101805327、US5045552、W003101452等等，这些专利都详细地描述了雷贝拉唑钠的制备工艺，但没有记载关于雷贝拉唑砜的分析、检测，以实现对药品质量的控制。近期有篇文献《雷贝拉唑砜的合成新方法》报道了雷贝拉唑砜的合成方法，该方法是以2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲硫基]-1H-苯并咪唑为起始原料，在四异丙醇钛的N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)溶液催化下，经过氧化氢异丙苯氧化合成雷贝拉唑砜。该方法实验操作比较繁琐，反应时间长，得到的产品纯度较低。
发明内容
本发明的目的在于提供雷贝拉唑砜(2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑)的合成方法，通过该方法获得作为消化道溃疡治疗药雷贝拉唑钠杂质分析的高纯度的雷贝拉唑砜。
本发明的合成方法包括以下步骤：
1、称取雷贝拉唑硫醚适量，加入少量二氯甲烷在30～60℃加热溶解，再加入间氯过氧苯甲酸，搅拌1～4h，薄层色谱跟踪反应过程，反应完毕后减压浓缩；二氯甲烷的用量以雷贝拉唑硫醚能在所设定的温度下完全溶解为限，本步骤中的用量为雷贝拉唑硫醚质量的1～5倍；间氯过氧苯甲酸用量为雷贝拉唑硫醚质量的1～4倍；
2、向步骤1的浓缩液中加入甲醇溶解，再上硅胶柱洗脱，用乙酸乙酯:石油醚为1:0.2～1:5的混合物作为洗脱液，合并包含目标物的洗脱液，甲醇加入量控制在步骤1中所使用的雷贝拉唑硫醚质量的1～5倍；
3、将步骤2所得到的收集液加入到圆底烧瓶中，减压浓缩，然后用少量甲醇溶解样品，再加异丙醚使样品析出。过滤后，得类白色化合物雷贝拉唑砜，本步骤中甲醇用量控制在步骤1中所使用的雷贝拉唑硫醚的质量的1～5倍；异丙醚用量控制在步骤1中所使用的雷贝拉唑硫醚的质量的1～5倍。
本发明的积极效果是：得到了纯度较高的雷贝拉唑砜。将其作为已知杂质用于雷贝拉唑钠的质量分析，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更加准确。使用本发明的方法条件温和，合成步骤简单，产品质量稳定，实验操作简单，制备样品纯度较高。
为确证按本发明方法合成的雷贝拉唑砜组成和结构，采用了红外光谱仪，对供试品的组成及结构进行了表征。
本发明方法得到的产品用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以pH7.4磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g，加水适量溶解，加0.1mol/L氢氧化钠溶液约291ml，调节pH值至7.4，用水稀释至1000ml，混匀，即得。)—甲醇(40:60)为流动相；流速为1.0ml/min；柱温30℃；检测波长285nm。测得其纯度大于97.5％。
附图说明：
图1为液相色谱仪测得雷贝拉唑钠原料药图。
图2为液相色谱仪测得雷贝拉唑砜图。
具体实施方式：
实施例1
1、称取雷贝拉唑硫醚1重量份，加入1重量份的二氯甲烷在30～60℃加热溶解，再加入1重量份间氯过氧苯甲酸，搅拌1～4h，薄层色谱跟踪反应过程，反应完毕后减压浓缩。
2、向步骤1的浓缩液中加入1重量份甲醇溶解，再上硅胶柱洗脱，用乙酸乙酯:石油醚为1:0.2～1:5的混合物作为洗脱液，合并包含目标物的洗脱液。
3、将步骤2所得到的收集液加入到圆底烧瓶中，减压浓缩，然后加入1重量份甲醇溶解样品，再加入1重量份的异丙醚使样品析出。过滤后，得类白色化合物雷贝拉唑砜，
实施例2
1、称取雷贝拉唑硫醚1重量份，加入3重量份的二氯甲烷在30～60℃加热溶解，再加入2重量份的间氯过氧苯甲酸，搅拌1～4h，薄层色谱跟踪反应过程，反应完毕后减压浓缩；
2、向步骤1的浓缩液中加入3重量份甲醇溶解，再上硅胶柱洗脱，用乙酸乙酯:石油醚为1:0.2～1:5的混合物作为洗脱液，合并包含目标物的洗脱液。
3、将步骤2所得到的收集液加入到圆底烧瓶中，减压浓缩，然后加入3重量份甲醇溶解样品，再加3重量份异丙醚使样品析出。过滤后，得类白色化合物雷贝拉唑砜。
实施例3
1、称取雷贝拉唑硫醚1重量份，加入5重量份二氯甲烷在30～60℃加热溶解，再加入4重量份间氯过氧苯甲酸，搅拌1～4h，薄层色谱跟踪反应过程，反应完毕后减压浓缩；
2、向步骤1的浓缩液中加入5重量份甲醇溶解，再上硅胶柱洗脱，用乙酸乙酯:石油醚为1:0.2～1:5的混合物作为洗脱液，合并包含目标物的洗脱液。
3、将步骤2所得到的收集液加入到圆底烧瓶中，减压浓缩，然后加入5重量份甲醇溶解样品，再加5重量份异丙醚使样品析出。过滤后，得类白色化合物雷贝拉唑砜。
Claims (1)
1.一种雷贝拉唑砜（2-［［［4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基］甲基］磺酰基］-1H-苯并咪唑）的合成方法， 其特征是包括以下步骤：
(1) 称取雷贝拉唑硫醚适量，加入少量二氯甲烷在30～60℃加热溶解，再加入间氯过氧苯甲酸，搅拌1～4h，薄层色谱跟踪反应过程，反应完毕后减压浓缩；二氯甲烷的用量以雷贝拉唑硫醚能在所设定的温度下完全溶解为限，本步骤中的用量为雷贝拉唑硫醚质量的1～5倍；间氯过氧苯甲酸用量为雷贝拉唑硫醚质量的1～4倍；
(2) 向步骤(1)的浓缩液中加入甲醇溶解，再上硅胶柱洗脱，用乙酸乙酯:石油醚为1:0.2～1:5的混合液作为洗脱液，合并包含目标物的洗脱液，甲醇加入量控制在步骤(1)中所使用的雷贝拉唑硫醚质量的1～5倍；
(3) 将步骤(2)所得到的收集液加入到圆底烧瓶中，减压浓缩，然后用少量甲醇溶解样品，再加异丙醚使样品析出，过滤后，得类白色化合物雷贝拉唑砜，本步骤中甲醇用量控制在步骤(1)中所使用的雷贝拉唑硫醚的质量的1～5倍；异丙醚用量控制在步骤(1)中所使用的雷贝拉唑硫醚的质量的1～5倍。
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