CN105418593A - 一种奥美沙坦酯关键中间体及奥美沙坦酯的制备方法 - Google Patents

一种奥美沙坦酯关键中间体及奥美沙坦酯的制备方法 Download PDF

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马其胜
李保琴
孙鹏
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Anhui BBCA Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种奥美沙坦酯关键中间体及奥美沙坦酯的制备和精制方法，属于医药技术领域。所述奥美沙坦酯结构式如下式I所示：

Description

一种奥美沙坦酯关键中间体及奥美沙坦酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种奥美沙坦酯关键中间体及奥美沙坦酯的制备和精制方法，属于医药技术领域。
背景技术
奥美沙坦酯作为血管紧张素Ⅱ受体AT1拮抗剂，本品对不同程度的高血压降压作用均较好，患者耐受性好。奥美沙坦酯为前药，口服后在小肠壁水解为活性代谢产物奥美沙坦，血中半衰期长，口服吸收不受食物影响。从尿和肠道排泄，具有口服一次全天降压，肝肾功能障碍者服用方便。与同类药比较，奥美沙坦酯存在以下显著特点：1.选择性强；2.降压效果受外界因素影响小，利于联合用药；3.降压效果更显著(优于氯沙坦钾、缬沙坦、厄贝沙坦)；4.降压迅速、持久，不反跳、不耐药，不良反应轻微。
奥美沙坦酯化学名为：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯。分子式：C29H30N6O6，分子量：558.59，结构式如下式I所示：
日本三共株式会社发明了以咪唑化合物与联苯甲基化合物反应制备奥美沙坦酯。此方法反应不完全、4-(1-羟基-1-甲基)乙基上的羟基与联苯部分醚化而引起副产物，导致选择性差、副产物多、后继分离困难，收率低，难以实现工业化生产。因此，需要改进奥美沙坦酯的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种高纯度奥美沙坦酯的制备方法。通过工艺改进，用氢氧化钠代替氢氧化锂，使反应条件温和，选择性高，副反应少，易于分离，降低生产成本，提高收率。简化操作，提高产品质量，回收利用溶剂，有利环保，更适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
第一方面，本发明提供一种结构式如下式III所示的三苯甲基奥美沙坦的制备方法，
该方法的合成路线如下：
根据本发明第一方面，所述的制备方法包括以下步骤：
将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯(即化合物Ⅱ)在1,4-二氧六环(即二恶烷)溶剂中、在碱性条件下充分反应，调pH值至酸性，制得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸(即化合物Ⅲ)。
具体地，根据本发明第一方面，所述的制备方法包括以下步骤：
向反应容器中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯(即化合物Ⅱ)和1,4-二氧六环，搅拌使其溶解，加热升温，加入氢氧化钠水溶液，充分反应；用乙酸乙酯萃取，用乙酸水溶液调节pH值至酸性，抽滤，干燥，制得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸(即化合物Ⅲ)。
根据本发明第一方面所述的制备方法，其中：
优选地，所述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯(即化合物Ⅱ)与氢氧化钠的摩尔比为1:2～4；
优选地，所述加热温度为40～50℃，进一步优选为45℃；
优选地，所述反应时间为3～6h，进一步优选为4.5h；
优选地，所述乙酸溶液的质量浓度为10％～30％，进一步优选为20％；
优选地，所述调节pH值至3～5。
第二方面，本发明提供一种结构式如下式V所示的三苯甲基奥美沙坦酯的制备方法，
该方法的合成路线如下：
根据本发明第二方面，所述的制备方法包括根据本发明第一方面所述的制备方法。
具体地，根据本发明第二方面，所述的制备方法包括以下步骤：
将三苯甲基奥美沙坦(即化合物Ⅲ)与4-卤代甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(即化合物Ⅳ)在含有无水碳酸钾的DMA(即N,N-二甲基乙酰胺)溶剂中充分反应，制得1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯(即化合物V)。
更具体地，根据本发明第二方面，所述的制备方法包括以下步骤：
向反应容器中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸(即化合物Ⅲ)、无水碳酸钾和DMA，搅拌使其溶解，加热升温；开始滴加4-卤代甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(即化合物Ⅳ)和DMA的溶液，充分反应；抽滤，向滤液中加水，用乙酸乙酯萃取，有机相加热回流搅拌，冰浴降温析晶，抽滤，干燥，制得1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯(即化合物V)。
根据本发明第二方面所述的制备方法，其中：
优选地，所述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸(即化合物Ⅲ)与4-卤代甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(即化合物Ⅳ)的摩尔比为1:1～4；
优选地，所述加热温度为35～55℃，进一步优选为40℃；
优选地，所述反应时间为2～6h，进一步优选为4h。
根据本发明第二方面，所述三苯甲基奥美沙坦(即化合物Ⅲ)可按现有技术制备也可外购商品化产品；优选地，所述三苯甲基奥美沙坦(即化合物Ⅲ)的制备方法包括本发明第一方面所述的方法。
第三方面，本发明提供一种结构式如下式Ⅰ所示的奥美沙坦酯的制备方法，
该方法的合成路线如下：
根据本发明第三方面，所述的制备方法包括根据本发明第二方面所述的制备方法。
根据本发明第三方面，所述的制备方法包括以下步骤：
将1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯(即化合物Ⅴ)脱去三苯甲基得到所述奥美沙坦酯(即化合物Ⅰ)。
具体地，根据本发明第三方面，所述的制备方法包括以下步骤：
向反应容器中加入1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯(即化合物Ⅴ)和乙酸，搅拌，加热升温反应，冰浴下，加入水搅拌；抽滤，滤液用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用醋酸溶液洗涤，洗涤后的醋酸溶液用二氯甲烷萃取，合并有机相；减压蒸出溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯，加热搅拌，冷却析出固体；抽滤，滤饼真空干燥，即得所述奥美沙坦酯(即化合物Ⅰ)。
更具体地，根据本发明第三方面，所述的制备方法包括以下步骤：向反应容器中加入1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯(即化合物Ⅴ)和质量浓度70％-75％乙酸，搅拌，加热升温至40℃-50℃，反应2.5-3h，冰浴下，加入水搅拌；抽滤，滤液用二氯甲烷萃取(1-3次)，二氯甲烷相用5％醋酸溶液洗涤(1-5次)，洗涤后的醋酸溶液用二氯甲烷萃取，合并有机相；减压蒸出溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯，加热搅拌，冷却析出固体；抽滤，滤饼真空干燥得，即得所述奥美沙坦酯(即化合物Ⅰ)。
根据本发明第三方面，所述三苯甲基奥美沙坦酯(即化合物Ⅴ)可按现有技术制备也可外购商品化产品；优选地，所述三苯甲基奥美沙坦酯(即化合物Ⅴ)的制备方法包括本发明第二方面所述的方法。
根据本发明第三方面，优选地，还包括精制的步骤，即将所述奥美沙坦酯与四氢呋喃混合，加热回流，加入乙酸乙酯，冰浴搅拌析晶；抽滤，滤饼鼓风干燥至恒重，得精制的奥美沙坦酯。
第四方面，本发明提供上述奥美沙坦酯(即化合物Ⅰ)的精制方法，所述精制方法包括：将所述奥美沙坦酯与四氢呋喃混合，加热回流，加入乙酸乙酯，冰浴搅拌析晶；抽滤，滤饼鼓风干燥至恒重，得精制的所述奥美沙坦酯。
根据本发明第四方面，所述奥美沙坦酯(即化合物Ⅰ)可按现有技术制备也可外购商品化产品；优选地，所述奥美沙坦酯(即化合物Ⅰ)的制备方法包括本发明第三方面所述的方法。
本发明具以下的有益效果：
1、采用N,N-二甲基乙酰胺为溶剂，用常用的氢氧化钠代替氢氧化锂，采用适宜的温度条件，合成了纯度高的化合物，降低生产成本。
2、避免了日本原反应不完全、选择性差、副产物多、后继分离困难等缺点。
3、操作简便，工艺稳定，收率高，条件温和、副反应少，过程条件易于控制，节省时间，较适合工业化生产。
4、溶剂回收使用，母液套用，有利于环保，生产成本低。
5、产品质量好，产物纯度高，含量高，单个杂质含量极低，残留溶剂低。
附图说明
图1、图2为本发明奥美沙坦酯及其关键中间体制备方法工艺流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明的权利要求作进一步详细说明，但不用来限制本发明的范围，任何在本发明权利要求范围内所做的有限次的修改，仍在本发明的权利要求保护范围之内。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实施例1：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸(即化合物Ⅲ)的制备
向10L的反应瓶中加入257g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)和2.8L1,4-二氧六环，机械搅拌使其溶解，加热升温至45℃，加入28.6g氢氧化钠水溶液，反应4.5h。向反应液中加入1.5L乙酸乙酯，搅拌，静置分层，分出有机相。水相用1L乙酸乙酯萃取。合并有机相，有机相用4.5L氯化钠水溶液洗涤。有机相冰浴冷却，用20％乙酸水溶液调节pH＝3～5，抽滤，滤饼用5L乙酸乙酯洗涤。滤饼放于鼓风干燥箱中干燥至恒重，得产物白色固体198.6g，重量收率为80.4％。
经HPLC检测，所得产物含量为98.5％。
检测方法：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(IhermoODS-2250mm×4mm,5μm)；以0.015mo1/L磷酸二氢钾溶液(用稀磷酸调节pH值至3.5)为流动相A，以乙腈为流动相B；检测波长为215nm；流速为1.0ml/min；柱温为25℃；进样温度为4℃。按下表进行梯度洗脱，理论塔板数按化合物Ⅲ峰计算，应不低于2000。
测定法：取本品适量，加乙腈溶解并定量稀释制成每lml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液10μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算。
所得产物与日本三共株式会社文献报道的一致。
产物检测：经ESI(+)-MS质谱检测，本实施例所得产物的与4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸的分子量相符；经核磁共振氢谱解析和核磁共振碳谱解析，本实施例所得产物与4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸的结构相符；采用外购标准品为标准品对照，本发明所得产物的液相色谱出峰时间与标准品一致。以上表征信息证明本实施例所得产物为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸，采用HPLC面积归一化法检测所得其纯度为98.5％。
实施例2：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸(即化合物Ⅲ)的制备
向10L的反应瓶中加入257g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)和3.5L1,4-二氧六环，机械搅拌使其溶解，加热升温至50℃，加入20.5g氢氧化钠水溶液，反应4.0h。向反应液中加入2.0L乙酸乙酯，搅拌，静置分层，分出有机相。水相用1.5L乙酸乙酯萃取。合并有机相，有机相用4.0L氯化钠水溶液洗涤。有机相冰浴冷却，用15％乙酸水溶液调节pH＝3～5，抽滤，滤饼用10L乙酸乙酯洗涤。滤饼放于鼓风干燥箱中干燥至恒重，得产物白色固体197.7g，重量收率为80.1％。
经HPLC检测，所得产物含量为98.7％。
检测方法：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(IhermoODS-2250mm×4mm,5μm)；以0.015mo1/L磷酸二氢钾溶液(用稀磷酸调节pH值至3.5)为流动相A，以乙腈为流动相B；检测波长为215nm；流速为1.0ml/min；柱温为25℃；进样温度为4℃。按下表进行梯度洗脱，理论塔板数按化合物Ⅲ峰计算，应不低于2000。
测定法：取本品适量，加乙腈溶解并定量稀释制成每lml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液10μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算。
所得产物与日本三共株式会社文献报道的一致。
产物检测：经ESI(+)-MS质谱检测，本实施例所得产物与4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸的分子量相符；经核磁共振氢谱解析和核磁共振碳谱解析，本实施例所得产物与4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸的结构相符；采用外购标准品为标准品对照，本发明所得产物的液相色谱出峰时间与标准品一致。以上表征信息证明本实施例所得产物为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸，采用HPLC面积归一化法检测所得其纯度为98.7％。
实施例3：1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯(即化合物Ⅴ)的制备
按与实施例1相同的方法制得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸(即化合物Ⅲ)。
向10L的反应瓶中加入196.3g上述制得的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸(即化合物Ⅲ)、76.8g无水碳酸钾和3.4LDMA，机械搅拌使其溶解，加热升温至40℃。开始滴加99.2g4‐卤代甲基‐5‐甲基‐1,3‐二氧杂环戊烯‐2‐酮(化合物Ⅳ)和490mLDMA的溶液，反应4h。抽滤，向滤液中加入6.5L水，用6L乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用2L水洗涤。减压蒸出部分有机溶剂，加入300ml乙酸乙酯，加热回流搅拌，冰浴降温析晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤饼放于鼓风干燥箱中干燥至恒重，得产物白色固体175.6g，重量收率为76.9％。
经HPLC检测，所得产物含量为98.1％。
检测方法：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(IhermoODS-2250mm×4mm,5μm)；以0.015mo1/L磷酸二氢钾溶液(用稀磷酸调节pH值至3.5)为流动相A，以乙腈为流动相B；检测波长为215nm；流速为1.0ml/min；柱温为25℃；进样温度为4℃。按下表进行梯度洗脱，理论塔板数按化合物Ⅴ峰计算，应不低于2000。
测定法：取本品适量，加乙腈溶解并定量稀释制成每lml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液10μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算。
所得产物与日本三共株式会社文献报道的一致。
产物检测：经ESI(+)-MS质谱检测，本实施例所得产物与1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯的分子量相符；经核磁共振氢谱解析和核磁共振碳谱解析，本实施例所得产物与1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯的结构相符；采用外购标准品为标准品对照，本发明所得产物的液相色谱出峰时间与标准品一致。以上表征信息证明本实施例所得产物为1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯，采用HPLC面积归一化法检测所得其纯度为98.1％。
实施例4：1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯(即化合物Ⅴ)的制备
按与实施例2相同的方法制得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸(即化合物Ⅲ)。
向10L的反应瓶中加入196.3g上述制得的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸(化合物Ⅲ)、68.5g无水碳酸钾和4.2LDMA，机械搅拌使其溶解，加热升温至45℃。开始滴加105.5g4‐卤代甲基‐5‐甲基‐1,3‐二氧杂环戊烯‐2‐酮(化合物Ⅳ)和465mLDMA的溶液，反应4h。抽滤，向滤液中加入8L水，用5L乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用3L水洗涤。减压蒸出部分有机溶剂，加入260ml乙酸乙酯，加热回流搅拌，冰浴降温析晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤饼放于鼓风干燥箱中干燥至恒重，得产物白色固体174.9g，重量收率为76.6％。
经HPLC检测，所得产物含量为98.6％。
检测方法：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(IhermoODS-2250mm×4mm,5μm)；以0.015mo1/L磷酸二氢钾溶液(用稀磷酸调节pH值至3.5)为流动相A，以乙腈为流动相B；检测波长为215nm；流速为1.0ml/min；柱温为25℃；进样温度为4℃。按下表进行梯度洗脱，理论塔板数按化合物Ⅴ峰计算，应不低于2000。
测定法：取本品适量，加乙腈溶解并定量稀释制成每lml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液10μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算。
所得产物与日本三共株式会社文献报道的一致。
产物检测：经ESI(+)-MS质谱检测，本实施例所得产物与1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯的分子量相符；经核磁共振氢谱解析和核磁共振碳谱解析，本实施例所得产物与1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯的结构相符；采用外购标准品为标准品对照，本发明所得产物的液相色谱出峰时间与标准品一致。以上表征信息证明本实施例所得产物为1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯，采用HPLC面积归一化法检测所得其纯度为98.6％。
实施例5：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯(即奥美沙坦酯，化合物I)粗品的制备及精制
按与实施例3相同的方法制得1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯(即化合物Ⅴ)。
向3L的反应瓶中加入165.3g上述制得的1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯(即化合物Ⅴ)和1.65L75％的乙酸，机械搅拌，加热升温至40℃，反应3h，冰浴下，加入0.8L水搅拌。抽滤，滤液用300ml*3次二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用150mL×5次5％醋酸溶液洗涤,，醋酸溶液用200ml二氯甲烷萃取，合并有机相。减压蒸出溶剂，剩余物中加入400mL乙酸乙酯，加热搅拌，冷却析出固体。抽滤，滤饼真空干燥，得产物白色固体90.2g，重量收率为78.3％。
向1L反应瓶中加入85g上述产物奥美沙坦酯粗品、400ml四氢呋喃，加热回流，加入400ml乙酸乙酯，冰浴搅拌析晶。抽滤，滤饼鼓风干燥至恒重，得产物白色固体74.8g，重量收率为82.9％。
经HPLC检测，所得产物含量为99.7％。
检测方法：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.015mo1/L磷酸二氢钾溶液(用稀磷酸调节pH值至3.5)(45∶55)。检测波长为249nm；流速为l.0ml/min；柱温为25℃；进样温度为4℃。理论塔板数按奥美沙坦酯峰计算，应不低于2000。
测定法：取本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加乙腈-水(90:10)适量，超声使溶解，放冷，加上述溶剂稀释至浓度，摇匀，精密移取此溶液1.0m1至20m1的量瓶中，用乙睛-水(90:10)稀释并定容至刻度，作为供试品溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美沙坦酯对照品同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
所得产物与日本三共株式会社文献报道的一致。
产物检测：经ESI(+)-MS质谱检测，本实施例所得产物与奥美沙坦酯的分子量相符；经核磁共振氢谱解析和核磁共振碳谱解析，本实施例所得产物与奥美沙坦酯的结构相符；采用外购标准品为标准品对照，本发明所得产物的液相色谱出峰时间与标准品一致。以上表征信息证明本实施例所得产物为奥美沙坦酯，采用HPLC外标法检测所得其纯度为99.7％。
实施例6：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯(即奥美沙坦酯，化合物I)粗品的制备及精制
按与实施例4相同的方法制得1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯(即化合物Ⅴ)。
向3L的反应瓶中加入165.3g上述制得的1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯(化合物Ⅴ)和1.90L70％的乙酸，机械搅拌，加热升温至50℃，反应2.5h，冰浴下，加入1.1L水搅拌。抽滤，滤液用300ml*3次二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用150mL×5次5％醋酸溶液洗涤，醋酸溶液用250ml二氯甲烷萃取，合并有机相。减压蒸出溶剂，剩余物中加入380mL乙酸乙酯，加热搅拌，冷却析出固体。抽滤，滤饼真空干燥，得产物白色固体89.6g，重量收率为77.8％。
向1L反应瓶中加入85g上述产物奥美沙坦酯粗品、420ml四氢呋喃，加热回流，加入360ml乙酸乙酯，冰浴搅拌析晶。抽滤，滤饼鼓风干燥至恒重，得产物白色固体74.8g，重量收率为83.5％。
经HPLC检测，所得产物含量为99.8％。
检测方法：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.015mo1/L磷酸二氢钾溶液(用稀磷酸调节pH值至3.5)(45∶55)。检测波长为249nm；流速为l.0ml/min；柱温为25℃；进样温度为4℃。理论塔板数按奥美沙坦酯峰计算，应不低于2000。
测定法：取本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加乙腈-水(90:10)适量，超声使溶解，放冷，加上述溶剂稀释至浓度，摇匀，精密移取此溶液1.0m1至20m1的量瓶中，用乙睛-水(90:10)稀释并定容至刻度，作为供试品溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美沙坦酯对照品同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
所得产物与日本三共株式会社文献报道的一致。
产物检测：经ESI(+)-MS质谱检测，本实施例所得产物的与奥美沙坦酯的分子量相符；经核磁共振氢谱解析和核磁共振碳谱解析，本实施例所得产物与奥美沙坦酯的结构相符；采用外购标准品为标准品对照，本发明所得产物的液相色谱出峰时间与标准品一致。以上表征信息证明本实施例所得产物为奥美沙坦酯，采用HPLC外标法检测所得其纯度为99.8％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种结构式如下式III所示的三苯甲基奥美沙坦的制备方法，
该方法的合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯在1,4-二氧六环溶剂中、在碱性条件下充分反应，调pH值至酸性，制得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸；
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
向反应容器中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯和1,4-二氧六环，搅拌使其溶解，加热升温，加入氢氧化钠水溶液，充分反应；用乙酸乙酯萃取，用乙酸水溶液调节pH值至酸性，抽滤，干燥，制得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
优选地，所述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯与氢氧化钠的摩尔比为1:2～4；
优选地，所述加热温度为40～50℃，进一步优选为45℃；
优选地，所述反应时间为3～6h，进一步优选为4.5h；
优选地，所述乙酸溶液的质量浓度为10％～30％，进一步优选为20％；
优选地，所述pH值调节至3～5。
4.一种结构式如下式V所示的三苯甲基奥美沙坦酯的制备方法，
该方法的合成路线如下：
优选地，还包括权利要求1-3任一项所述的制备方法。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将三苯甲基奥美沙坦与4-卤代甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮在含有无水碳酸钾的DMA溶剂中充分反应，制得1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯；
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
向反应容器中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸、无水碳酸钾和DMA，搅拌使其溶解，加热升温；开始滴加4-卤代甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮和DMA的溶液，充分反应；抽滤，向滤液中加水，用乙酸乙酯萃取，有机相加热回流搅拌，冰浴降温析晶，抽滤，干燥，制得1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
优选地，所述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸与4-卤代甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比为1:1～4；
优选地，所述加热温度为35～55℃，进一步优选为40℃；
优选地，所述反应时间为2～6h，进一步优选为4h。
7.一种结构式如下式Ⅰ所示的奥美沙坦酯的制备方法，
该方法的合成路线如下：
优选地，还包括权利要求4-6任一项所述的制备方法。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯脱去三苯甲基得到所述奥美沙坦酯；
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
向反应容器中加入1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯和乙酸，搅拌，加热升温反应，冰浴下，加入水搅拌；抽滤，滤液用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用醋酸溶液洗涤，洗涤后的醋酸溶液用二氯甲烷萃取，合并有机相；减压蒸出溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯，加热搅拌，冷却析出固体；抽滤，滤饼真空干燥，即得所述奥美沙坦酯。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
向反应容器中加入1-[[[2-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯和质量浓度70％-75％乙酸，搅拌，加热升温至40℃-50℃，反应2.5-3h，冰浴下，加入水搅拌；抽滤，滤液用二氯甲烷萃取，优选萃取1-3次，二氯甲烷相用5％醋酸溶液洗涤，优选洗涤1-5次，洗涤后的醋酸溶液用二氯甲烷萃取，合并有机相；减压蒸出溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯，加热搅拌，冷却析出固体；抽滤，滤饼真空干燥得，即得所述奥美沙坦酯；
优选地，还包括精制的步骤，即将所述奥美沙坦酯与四氢呋喃混合，加热回流，加入乙酸乙酯，冰浴搅拌析晶；抽滤，滤饼鼓风干燥至恒重，得精制的奥美沙坦酯。
10.一种奥美沙坦酯的精制方法，所述精制方法包括：将所述奥美沙坦酯与四氢呋喃混合，加热回流，加入乙酸乙酯，冰浴搅拌析晶；抽滤，滤饼鼓风干燥至恒重，得精制的奥美沙坦酯；
优选地，所述精制方法还包括权利要求7-9任一项所述的制备方法。
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