CN105367508A - 一种帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法；该方法以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料通过磺化反应、酯化反应合成目标产物4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯。该杂质为帕瑞昔布钠的基因毒性杂质，研究本杂质的合成方法有利于研究帕瑞昔布钠的杂质谱以及帕瑞昔布钠产品的质量控制。该杂质的结构式如下式所示：。

Description

一种帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及帕瑞昔布钠合成过程中产生的一个工艺杂质4-(5-甲基-3苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯的制备方法。
背景技术
帕瑞昔布钠化学名为N-[[4-(5-甲基-3苯基-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，是一种选择性环氧化酶-2抑制剂，主要用于手术后疼痛的短期治疗。由于其具有良好的水溶性，常用作注射剂。
在帕瑞昔布钠合成过程中，会产生一个工艺杂质4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯，此杂质为基因毒性杂质，在终产品帕瑞昔布钠中需严格控制。经检索，尚未有关于该杂质合成文献的报道。因此，本发明提供一种本杂质的合成方法，对于制备杂质标准品具有现实意义。本发明所述杂质的结构式如下：
发明内容
本发明旨在提供一种帕瑞昔布钠合成工艺杂质4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯的制备方法，该制备方法操作简单，路线短，收率高，纯度高。
本发明目的是通过以下技术方案实现的，
一种结构式如下式(III)所示的帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法，
该方法的合成路线如下：
上述结构式如式(III)所示的帕瑞昔布钠合成工艺杂质的化学名称为4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯；如式(I)所示的化合物化学名称为5-甲基-3,4-二苯基异恶唑；式(II)所示的化合物(即中间体I)化学名称为5-甲基-3-苯基-4-[4-(磺酰氯)苯基]异恶唑。
上述帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法，包括以下步骤：
1)磺化反应：将5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸在二氯甲烷存在条件下，反应完全；萃取分离后，收集有机相，浓缩至干，得到中间体Ⅰ；
2)酯化反应：将所得中间体Ⅰ和乙醇进行酯化反应，制得4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯。
具体地，上述帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法，包括以下步骤：
1)磺化反应：向反应容器中加入5-甲基-3,4-二苯基异恶唑和二氯甲烷，在温度＜10℃下滴加氯磺酸，滴加完毕，升温至35±2℃，至反应完全；然后加冰水或碎冰破坏氯磺酸，萃取分离后，收集有机相，浓缩至干(即蒸干二氯甲烷)，得到中间体Ⅰ；
2)酯化反应：将步骤1)所得中间体Ⅰ在乙醇中回流反应，加催化剂吡啶为缚酸剂，至反应完全，结晶，烘干，即得4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯。
上述帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法，其中：
步骤1)中
优选地，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸的重量比为1:4～5；
优选地，所述反应时间为8～15h，进一步优选10h；
优选地，用TLC法(即薄层色谱法)监控反应程度；进一步优选地，所述TLC法的展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6(v:v)；
优选地，所述浓缩温度45℃～50℃，真空度≤-0.08MPa。
步骤2)中
优选地，所述中间体Ⅰ和乙醇的重量比为1:4～5；
优选地，所述回流反应温度为70～75℃；
优选地，所述反应时间为4-10h，进一步优选为6h；
优选地，所述缚酸剂吡啶用量为起始原料5-甲基-3,4-二苯基异恶唑摩尔数的1.5～2倍(即折合为5-甲基-3,4-二苯基异恶唑重量的0.5～0.67倍)；
优选地，用TLC法(即薄层色谱法)监控反应程度；进一步优选地，所述TLC法的展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8(v:v)；
优选地，所述结晶温度为-10～0℃，结晶时间≥6h；
优选地，所述烘干温度45～50℃，烘干时间6～8h。
在所述酯化反应中，乙醇既是与中间体Ⅰ反应的反应物，又作为酯化反应的溶剂。
本发明还包括按上述方法制备得到的帕瑞昔布钠合成工艺杂质4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯在帕瑞昔布钠质量控制中的应用。本发明所述方法制备得到的所述帕瑞昔布钠工艺杂质纯度高，可作为标准品用于帕瑞昔布钠的纯度检测和质量控制。
本发明具有以下优点：本发明以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑为原料，经磺化反应和酯化反应制备帕瑞昔布钠合成工艺杂质4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯。此杂质具有基因毒性，在帕瑞昔布钠中需严格控制。根据本发明制备的杂质可用于帕瑞昔布钠成品检测分析中的杂质标准品，以达到有效控制成品质量。本发明原料易得，操作简单，HPLC纯度≥98.0％，产品收率≥60.0％。
附图说明
图1为实施例1帕瑞昔布钠合成工艺杂质4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实施例1：一种帕瑞昔布钠合成工艺杂质4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯的制备方法
反应瓶中加入5-甲基-3,4-二苯基异恶唑8.0g，二氯甲烷40g，冰浴降温至-5℃，开始滴加氯磺酸32g，控制反应液内温度＜5℃。待氯磺酸滴加完毕，缓慢升温至35℃，保温反应10h。TLC监控反应液至原料5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的斑点消失(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1:6，v:v)，停止反应。向反应瓶中加入碎冰100g，搅拌1h，倾入分液漏斗中静置分层，分去下层水相。上层有机相加入5g无水硫酸钠干燥2h，过滤得澄清液。真空浓缩有机相，浓缩温度45℃，真空度-0.08MPa。浓缩至干得到主成分为中间体Ⅰ的淡黄色固体。
将上述淡黄色固体加入无水乙醇50g，搅拌使溶解澄清，再加入吡啶4.0g，加热至75℃回流反应6h，TLC监控反应至中间体Ⅰ斑点消失(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1:8，v:v)，停止反应。趁热真空浓缩出乙醇约25ml，降温，在-5℃搅拌析晶6h以上。过滤，得粗品潮品13.5g。
将上述粗品潮品13.5g加入到100ml水中，25℃温度下搅拌2h后，过滤。过滤后潮品直接加乙醇30ml，加热至75℃回流至全溶后，降温，在-5℃搅拌析晶6h以上。过滤，得精制品潮品。45℃下鼓风烘干8h；得终产物即4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯7.2g，收率61.7％。该终产物的质谱如图1所示，MS:344。
经HPLC检测，所得终产物含量为99.14％。
HPLC检测方法为：紫外检测波长：240nm；流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液(pH＝7.5)＝50:50；色谱柱：十八烷基键合硅胶；流速：1.0ml/min。
产物检测：经ESI(+)-MS质谱检测，本实施例所得终产物的[M+H]+为344，与4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯的分子量相符；经核磁共振氢谱解析和核磁共振碳谱解析，本实施例所得终产物与4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯的结构相符；采用外购标准品为标准品对照，本发明所得产物的液相色谱出峰时间与标准品一致。以上表征信息证明本实施例所得产物为4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯，采用HPLC面积归一化法检测所得其纯度为99.14％。
实施例2：一种帕瑞昔布钠工艺杂质4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯的合成方法
反应瓶中加入5-甲基-3,4-二苯基异恶唑8.0g，二氯甲烷40g，冰浴降温至-5℃，开始滴加氯磺酸40g，控制反应液内温＜5℃。待氯磺酸滴加完毕，缓慢升温至35℃，保温反应10h。TLC监控反应液至原料5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的斑点消失(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1:6，v:v)，停止反应。向反应瓶中加入碎冰100g，搅拌1h，倾入分液漏斗中静置分层，分去下层水相。上层有机相加入5g无水硫酸钠干燥2h，过滤得澄清液。真空浓缩有机相，浓缩温度45℃，真空度-0.08MPa。浓缩至干得到主成分为中间体Ⅰ的淡黄色固体。
将上述淡黄色固体加入无水乙醇50g，搅拌使溶解澄清，再加入吡啶5.4g，加热至75℃回流反应约6h，TLC监控反应至中间体Ⅰ斑点消失(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1:8，v:v)，停止反应。趁热真空浓缩出乙醇约25ml，降温，在-5℃搅拌析晶6h以上。过滤，得粗品潮品14.0g。
将上述粗品潮品14.0g加入到100ml水中，25℃温度下搅拌2h后，过滤。过滤后潮品直接加乙醇30ml，加热至75℃回流至全溶后，降温，在-5℃搅拌析晶6h以上。过滤，得精制品潮品。50℃下鼓风烘干6h。得终产物即4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯7.8g，收率66.8％。
按与实施例1相同的方法，经HPLC检测，所得终产物含量为99.20％。
产物检测：经ESI(+)-MS质谱检测，本实施例所得终产物的[M+H]+为344，与4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯的分子量相符；经核磁共振氢谱解析和核磁共振碳谱解析，本实施例所得终产物与4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯的结构相符；采用外购标准品为标准品对照，本发明所得产物的液相色谱出峰时间与标准品一致。以上表征信息证明本实施例所得产物为4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯，采用HPLC面积归一化法检测所得其纯度为99.20％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种结构式如下式(III)所示的帕瑞昔布钠合成工艺杂质的制备方法，
该方法的合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)磺化反应：将5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸在二氯甲烷存在条件下，反应完全；萃取分离后，收集有机相，浓缩至干，得到中间体Ⅰ；
2)酯化反应：将所得中间体Ⅰ和乙醇进行酯化反应，制得4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)磺化反应：向反应容器中加入5-甲基-3,4-二苯基异恶唑和二氯甲烷，在温度＜10℃下滴加氯磺酸，滴加完毕，升温至35±2℃，至反应完全；然后加冰水或碎冰破坏氯磺酸，萃取分离后，收集有机相，浓缩至干，得到中间体Ⅰ；
2)酯化反应：将步骤1)所得中间体Ⅰ在乙醇中回流反应，加催化剂吡啶为缚酸剂，至反应完全，结晶，烘干，即得4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸的重量比为1:4～5；
优选地，所述反应时间为8～15h，优选为10h；
优选地，所述浓缩温度45℃～50℃，真空度≤-0.08MPa。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中
所述中间体Ⅰ和乙醇的重量比为1:4～5；
优选地，所述缚酸剂吡啶用量为起始原料5-甲基-3,4-二苯基异恶唑摩尔数的1.5～2倍；
优选地，所述回流反应温度为70～75℃。
6.根据权利要求3-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1)和/或步骤2)中用TLC法监控反应程度；
优选地，步骤1)所述TLC法的展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6，v:v；
优选地，步骤2)所述TLC法的展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8，v:v。
7.根据权利要求3-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述结晶温度为-10～0℃，结晶时间≥6h；
优选地，所述烘干温度45～50℃，烘干时间6～8h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)磺化反应：向反应容器中加入5-甲基-3,4-二苯基异恶唑和二氯甲烷，在温度＜10℃下滴加氯磺酸，滴加完毕，升温至35±2℃，至反应完全；然后加冰水或碎冰破坏氯磺酸，萃取分离后，收集有机相，浓缩至干，得到中间体Ⅰ；其中：
5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸的重量比为1:4～5；
所述反应时间为10h；
用TLC法监控反应程度，所述TLC法的展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6(v:v)；
所述浓缩温度45℃～50℃，真空度≤-0.08Mpa；
2)酯化反应：将步骤1)所得中间体Ⅰ在乙醇中回流反应，加催化剂吡啶为缚酸剂，至反应完全，结晶，烘干，即得4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯；其中：
所述中间体Ⅰ和乙醇的重量比为1:4～5；
所述回流反应温度为70～75℃；
所述反应时间为6h；
所述缚酸剂吡啶用量为起始原料5-甲基-3,4-二苯基异恶唑摩尔数的1.5～2倍；
用TLC法监控反应程度，所述TLC法的展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8(v:v)；
所述结晶温度为-10～0℃，结晶时间≥6h；
所述烘干温度45～50℃，烘干时间6～8h。
9.权利要求1-8任一项所述方法制备得到的帕瑞昔布钠合成工艺杂质4-(5-甲基-3-苯基-异恶唑基)苯磺酸乙酯在帕瑞昔布钠质量控制中的应用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110938043A (zh) * 2019-11-27 2020-03-31 上海秀新臣邦医药科技有限公司 帕瑞昔布钠遗传毒性杂质及其制备方法
CN111153865A (zh) * 2020-01-19 2020-05-15 上海臣邦医药科技股份有限公司 帕瑞昔布钠取代杂质及其制备方法
CN111848538A (zh) * 2019-04-25 2020-10-30 山东墨海生物科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1550658A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Method for preparing 3,4-diphenyl-substituted isoxazole compounds
CN104592142A (zh) * 2015-01-04 2015-05-06 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
CN104749288A (zh) * 2015-04-16 2015-07-01 上海秀新臣邦医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠有关物质的液相色谱分析方法
CN105651927A (zh) * 2014-11-14 2016-06-08 泰州复旦张江药业有限公司 一种伐地昔布/帕瑞昔布有关物质的rt-hplc检测方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1550658A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Method for preparing 3,4-diphenyl-substituted isoxazole compounds
CN105651927A (zh) * 2014-11-14 2016-06-08 泰州复旦张江药业有限公司 一种伐地昔布/帕瑞昔布有关物质的rt-hplc检测方法
CN104592142A (zh) * 2015-01-04 2015-05-06 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
CN104749288A (zh) * 2015-04-16 2015-07-01 上海秀新臣邦医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠有关物质的液相色谱分析方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
许瑞 等: "帕瑞昔布钠主要降解杂质-伐地昔布的HPLC 测定方法研究", 《中国卫生检验杂志》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111848538A (zh) * 2019-04-25 2020-10-30 山东墨海生物科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
CN110938043A (zh) * 2019-11-27 2020-03-31 上海秀新臣邦医药科技有限公司 帕瑞昔布钠遗传毒性杂质及其制备方法
CN111153865A (zh) * 2020-01-19 2020-05-15 上海臣邦医药科技股份有限公司 帕瑞昔布钠取代杂质及其制备方法

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